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今年11月份FDA也公布了其在2022财年（2021年10月-2022年9月）对警告信GMP缺陷的总结。2022财年FDA共向制药企业发送了42封警告信，其中清洁与清洁验证的缺陷排名第六，211.67标题虽然为Equipment cleaning and maintenance（设备清洁和维护），但其绝大部分缺陷都与清洁验证有关。鉴于清洁验证缺陷的高频次发生，笔者本次节选了3则最新的相关警告信与大家学习分享。 
一、2022年9月27日，FDA发给Lupin Limited的警告信- 未能建立并遵守关于设备清洁及允许其用于生产中间体和原料药的合适的书面规程。
该公司进行多次风险评估，目的是验证现有的清洁程序和操作是否消除或减少了因生产■药物产生的基因毒性杂质，包括■和■杂质。但是FDA发现风险评估缺乏数据来支持现有的设备清洁程序能够有效地将■以及残留的API从每台相应设备中去除到可接受的水平。例如，该公司假设的检验方案是评估用来生产■API和中间体的设备在清洁后与非专用设备产生交叉污染的可能性，该方案存在以下缺陷：1）API接近ppm限值，但未进行调查。方案确定了生产■API之后在非专用设备上生产■批次API。然而在四个■批次中发现了接近但未超过■ppm限值的■（■ppm的可量化水平，并没有对这些发现进行进一步调查）。2）API转换生产后，缺乏文件证明设备相关性。而且该公司缺乏文件来识别■API转换生产后在非专用设备上生产的■、■或■API，无法确认用于生产这些产品的设备，缺乏文件证明转换后的批次与前面的■API是否在相同的设备上生产。3）可能存在遗传毒性杂质偏移，但未进行调查。该方案没有解决间接来源的交叉污染，包括用于回收溶剂的非专用设备。鉴定接近其既定限度的遗传毒性杂质表明偏移是可能的，该公司也没有进行调查。在用于生产■药物的非专用设备上生产的所有中间体和原料药都应经过验证的取样和分析测试，以确保它们没有被不可接受的基因毒性杂质污染。在从■原料药生产转换后，该公司提供了关于■API中基因毒性杂质的检测和定量的数据。例如，该公司在调查从■原料药生产转换后基因毒性残留物的潜在累积残留物的研究期间，报告了所有■批次■杂质■、■和■的可量化水平。但是，该公司的质量风险评估表明，在同一产品和批次中未检测到相同的■杂质。该公司在没有适当科学依据的情况下无视不利的分析结果，得出结论：这些基因毒性杂质没有携带到使用非专用设备生产的其他中间体和API的风险。在答复中，该公司承诺将■和■API的生产限制在专用设备上，并使用专用溶剂回收装置。但是，该公司承诺仅在特定产品的生产活动期间专用溶剂回收罐。由于该公司的溶剂回收罐并非专门用于特定产品，因此交叉污染风险仍然存在，必须适当评估风险并验证程序，以确保非专用溶剂回收设备不会发生交叉污染。- FDA要求Lupin Limited在回复警告信时提供：
· 对您的清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物的鉴别、可能清洁不当的其他生产设备，以及评估交叉污染的产品是否可能被放行。评估应确定清洁程序和操作的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上产品的每件生产设备，包括原料药和成品。· 基于对您的清洁计划的回顾性评估，制定纠正措施和预防措施计划。其中包括对您的清洁过程和实践的适当补救措施，以及完成的时间表。提供设备清洁生命周期管理过程中漏洞的详细摘要。描述清洁计划的改进，包括清洁效果的增强、改进对所有产品和设备正确清洁执行的持续验证、以及所有其他需要的补救措施。· 适当改进您的清洁验证计划，特别强调在您的药物生产操作中纳入被确定为最坏情况的条件。这应包括但不限于识别和评估所有最坏情况：o 此外，请描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。o 更新标准操作程序，确保制定适当的计划来验证和确认产品、工艺和设备的清洁程序。印度LUPIN公司其实已经是FDA警告信的常客了。三家在印度的工厂于2017年、2019年收到警告信；2021年，美国的NOVEL LABORATORIES也收到了警告信；而在今年，印度原料药工厂（LUPIN LIMITED）再次收到警告信。其中，设备清洁验证缺陷在各工厂的检查中反复出现。二、2022年9月9日,FDA发给System Kosmetik Produktionsgesellschaft fur kosmetische Gmbh的警告信该公司的非处方药产品，使用与生产非药品相同的设备生产。例如软膏、■和■可能含有某物质的产品。该公司确定该物质是用于清洁验证最坏情况的物质。该物质的安全数据表明其如果被吞咽是有害的。值得注意的是该种药品供■使用，存在意外摄入的风险。该公司所提供的有关药品清洁验证计划的信息不足。CGMP继续使用与生产非药品相同的设备生产药品是不可接受的。· 验证程序的详细摘要，以确保整个产品生命周期中的控制状态以及相关程序。描述您的过程性能鉴定计划，以及对批次内和批次间变化的持续监控，以确保持续的控制状态。· 为您的每种上市药品执行适当的工艺性能鉴定 （PPQ） 的时间表。包括您的过程性能协议以及设备和设施鉴定的书面程序。提供详细的程序，用于设计、验证、维护、控制和监控您的每个生产过程，包括谨慎地监控批次内和批次间的变化，以确保持续的控制状态。此外，请包括您的设备和设施资格认证计划。· 您之前在与非药品共享的设备上生产的所有药物的风险评估。对于每种产品，评估由于共享设备而导致的潜在污染风险，并提供您的计划，以解决仍在分销的任何产品的质量和患者安全风险，包括潜在的召回或市场撤回。· 您关于在您的工厂生产药品和非药品的计划。如果您打算继续在您的工厂生产药品和非药品，请提供您的计划，以区分您为制药和工业产品生产业务维护专用生产设备的区域。· 描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。适当改进您的清洁验证计划，特别强调在您的药物生产操作中纳入被确定为最坏情况的条件。这应包括但不限于识别和评估所有最坏情况：o 毒性较高的药物;
o 具有较高药效的药物;
o 在其清洁溶剂中溶解度较低的药物;
o 具有难以清洁的特性的药物;
o 在最难清洁的区域擦拭位置;以及清洁前的最长保持时间。· 此外，请描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。o更新SOP，确保有适当的程序来验证和确认产品，过程和设备的清洁程序。o基于对清洁计划的回顾性评估的CAPA计划，其中包括对清洁过程和实践的补救措施，以及完成时间表。提供设备清洁生命周期管理过程中漏洞的详细摘要。描述清洁计划的改进，包括清洁效果的增强；改进对所有产品和设备正确清洁所执行的持续验证;以及所有其他需要的补救措施。这是一家德国的公司，产品包含非处方药和其他产品，本次出现了药品和其他产品的生产设备或区域未严格区分，采取的控制措施不充足的问题。三、2022年8月23日，FDA发给BIOLAB SCIENCES, INC.的警告信- 未制定并遵守药品生产、加工、包装或贮存过程中所用设备的清洁和维护书面程序[21 CFR 211.67(B)]。例如：
2）未充分建立并遵守指导清洁生产产品的■BSC的书面程序。例如，在清洁期间使用■清洁BSC时，书面清洁程序不包括■。- 未建立用于清洁卫生的方法和材料的书面程序并遵循[21 CFR 211.56(B)]。例如：
2）未充分建立并遵守清洁用于生产产品的洁净室的书面程序。例如：I、根据洁净室清洁程序，洁净室中的所有■加工操作中的接触面需要进行■清洁。然而，对■清洁记录的审查表明，未完全执行所要求的清洁，也没提供理由。II、没有按照洁净室清洁程序的要求，在消毒程序中充分使用■（一种杀孢子剂）。例如，企业自查时在洁净室地板上发现了芽孢杆菌，注意到没有用■对该区域进行消毒，因为地板材料不适用于洁净室。III、■清洁期间使用■，但洁净室清洁书面程序不包括■。清洁记录不包括稀释或接触时间。在检查期间，没有提供所用清洁剂或其轮换的数据或理由。BIOLAB SCIENCES, INC.是一家生物制品公司，生产细胞和组织产品，其中无菌注射产品来源于人羊水。生物制品本身生产工艺复杂，设备清洁难度较大，该公司本次就在清洁剂的选择和清洁操作的执行上出现了问题。GMP 的宗旨是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措，而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。从警告信中不难发现，未能制定并遵守设备的清洁程序以及设计合适的清洁方案，是企业常见的清洁验证缺陷。为了弥补缺陷，FDA往往希望看到对最坏情况的评估。包括:毒性较高的药品、活性成分含量较高的药品、在清洁剂中溶解度低的药品、具有难以清洗特性的药品、在最难清洁的地方用棉签取样、清洗前静置时间、多产品共用设备各部件均需进行清洁验证、概述最新的标准操作规程，以确保对产品、工艺和设备有充分的清洗工艺验证和确认程序。
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