GMP用时钟如何管理

留在家里 2025-03-06

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自2015年来，行业内数据完整性指南层出不穷，从ALCOA+到数据流程分析，管理手段和思路越来越清晰。作为GMP数据管理环节的关键元数据（时间戳）也在各个指南有所规定。本人从数据完整性角度引入时钟管理的思路和策略。

1. 时钟管理的重要性

a.所有的数据完整性指南（无论国内还是国外）均有关于数据时间戳的管理要求，其受控管理已达到行业共识。

b.从数据完整角度考虑，数据应包含其元数据，没有元数据的数据是没有意义的。时间就是一种元数据，所以也应等同于数据完整性管理。

c.GMP活动是一个连续的活动，从保证GMP活动的重现性角度看，越正确的时间，其反应越真实。虚假或不准确的时间，GMP重现性极难保证。

2. 哪些时钟需要进行管控
2.1 时间作为元数据，其属于数据的附属，根据APIC数据完整性指南，可以将数据进行以下分类：

类别	描述
第1类	非电子系统。没有存贮GxP数据。典型的例子是袋子封签，pH试纸、比重计、CAPA台账。
第2类	电子系统，生成GxP数据但不存贮，而是手动转移至纸上的电子系统。典型的例子可包括pH计、天平、可手动调节波长的折光计、有显示的压力表。
第3类	电子系统，可手动调整输入数据并生成GxP数据，不能存贮但可以打印出来。典型例子是未连接至电脑的滴定仪、接有打印机的天平。
第4类	电子系统，可手动有限调整输入数据并生成GxP数据，不能存贮但经过接口传输至另一个系统，典型例子是温度探头。
第5类	电子系统，可永久存贮GxP数据，且这些GxP数据不能由用户修改生成结果（静态GxP数据）。例子包括鉴别用UV和IR 光谱仪，在线粒径和TOC仪。
第6类	电子系统，其GxP数据可永久保存，用户可对这些GxP数据进行处理生成结果。例子有MES系统、ERP系统、色谱数据系统、电子偏差管理系统。

2.2 时钟在各类数据中的应用
l 1类：通过人工观测第三方时间源读取时间，填写记录。
l 2类：通过人工观察第三方时间源或系统本身时间源读取时间，填写记录。
l 3类：自动采集系统的时间戳进行时间自动打印。
l 4类：系统时间戳转移至5类或者6类系统；直接应用5类或者6类系统时间戳。
l 5类：自动采集系统时间戳形成记录。
l 6类：自动采集系统时间戳形成记录。
2.3 基于应用的时钟合规
l 1类数据：第三方时间源，如挂钟，相应设备仪器/系统客户端等。
l 2类数据：第三方时间源或系统本身，如挂钟，相应设备仪器/系统客户端等。
l 3类数据：系统本身。
l 4类数据：系统本身，如果传递数据不包含时间戳元数据，可以不用管理。
l 5类数据：系统本身。
l 6类数据：系统本身。

综上所述，基于以上结论，在设备/仪器不产生电子记录或不传递时间元数据给第三方系统时，且其时间不用于操作员读取记录在纸质记录的情形下，可以不用进行时钟管理。其他均需要管理，包含但不限于：用于批记录或辅助记录填写时参考的钟表类或设备仪器、用于电子记录产生的时间戳、用于即时打印GMP数据的时间元数据。

3. 怎么做时钟管理
3.1 GMP用时钟调整的权限应受控，一般仅授予非利益相关部门（如IT）。
3.2 尽可能实现时间源统一，并自动同步。
3.3 对于服务器/客户端架构的系统，电子数据的时间戳应来源服务器，而非客户端。
3.4 对于可信的时间源进行标识，便于GMP参与人员能有效识别。
3.5 对于无法实现自动同步的情况，应基于漂移程度进行定期回顾和手工同步（注意，其同步权限的受控）。
3.6 对于设备仪器本身缺陷，时间源漂移巨大的情况。如果时间源用于1类和2类数据记录，建议取消其信任时间源的标识，改用其他第三方时间源（如与服务器自动同步的MES客户端、电波钟等）；如果时间源用于3/4/5/6类数据，其存在极大风险，从风险角度考虑，不建议继续使用，而是进行维修维护保证其达到规定的时间精度。
3.7 对于手工同步时间偏离多少需要调整的问题：目前无相应的指南进行明确规定，APIC指南建议通过风险评估判断。个人建议从工艺运行时间角度来分析，如一个工艺运行时间就5分钟，时间漂移就超过5分钟显然不合适；如果没有特别严谨工艺分析的话，可以参考大约（10%）的概念，如5分钟的大约的10%为30秒，也就是如果一个工艺的时间长度是5分钟，记录这个工艺相关的记录时间精度为30秒。（此项仅供各位参考，如果大家有更好的评估方式欢迎留言一起讨论）。
3.8 需要考虑相应的系统维修/维护时，如果改变的时间信息，需要进行还原。

总结，对于GMP数据用的元数据时间戳，其可以反应GMP活动的重现性，需要进行严格的管理。管理范围基于数据的分级确立不同的管理方式，管理需要权限受控、尽量自动化、信任时间源标识及维修维护时还原时间；同时，基于无法实现自动时间同步的情况，需要考虑手工同步，手工同步基于不同的场景有不同的要求。作为一个GMP时钟管理人员，如何体系性的进行时间源管理，不因现场设备的时间频繁调整而疲于奔命，这更加考验管理体系的柔性，以达到合规成本和运行效率的平衡。欢迎有问题一起交流！