使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）设计考量及实施要点

      2025年3月17日，国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录（征求意见稿）,公开征求意见至5月30日。在第187条中征求意见稿提出，除菌过滤器组件应在使用前灭菌后进行完整性测试（PUPSIT）。此前在欧盟，WHO，日本，韩国，印度对于PUPSIT为强制要求，近期颁布的征求意见稿说明了我国管理要求正在对标国际迭代升级。

为什么要做除菌过滤器/工艺的使用前、灭菌后的完整性检测（PUPSIT）

      PUPSIT之所以被EMA高度重视，是出于防范因灭菌而引入损坏风险的原因，即“Flawed Filter Masking”，这个概念大致是指经灭菌处理后的除菌过滤器可能存在微小的缺陷的膜孔（大到可以穿透细菌、小到过滤过程可将其堵塞），料液可以堵塞有缺陷的膜孔导致虽然其可以顺利通过完整性测试、但却有微生物穿透的风险。而PUPSIT则要求提前检测过滤器是否损坏或泄漏，以避免存在这种可能性，确保产品的最终无菌性。

终端制剂除菌过滤工艺设计考量点

将PUPSIT纳入一个工艺流程中，必须经过仔细评估，并设计得不能对灭菌过滤器下游侧的无菌性构成风险；这并非一项简单的任务。其考量点有以下几个方面：

• 系统设计是否有冗余过滤的方式
• 系统管路连接设计，最小化无菌侧的额外连接，以减少泄漏/渗入点的风险；

• 可在线执行完整性测试的实现方式，以减少操作错误的风险以及对质量与生产力产生影响的循环时间。
• 过滤器的润湿方式如何，最小化润湿液的影响，以减少产品浪费；最大化润湿过程的效率和可重复性，以防止重新润湿和测试；
• 有效管理过滤器无菌侧的废液和废气，以保护工艺流体；

• 执行操作的难易程度

过滤工艺设计对比

     冗余过滤系统执行PUPSIT时，两个过滤器必须都进行完整性测试；否则冗余过滤器使用后无法作为主过滤器的备选滤器。冗余灭菌过滤用于降低主过滤器在使用后完整性测试失败的风险，但进行PUPSIT将证明主过滤器是完整的。如果在经过验证的工艺参数内运行，主过滤器在使用后失败的风险预计是最小的。如果应用的关键性和剩余风险仍被认为不可接受，则应考虑冗余灭菌过滤。在冗余灭菌过滤系统中，冗余过滤器会承载工艺流体中的任何污染，作为主要过滤器的预过滤器，而主过滤器只会经历最低限度的污染。因此，很难论证冗余过滤器的PUPSIT不是必需的。如果主过滤器在使用后完整性测试失败，则只能根据冗余过滤器的使用前和使用后的完整性来决定批次是否可以放行。冗余过滤器的另一个被提及的考虑因素是，它应该来自与主过滤器不同的过滤器生产批次，从而降低因过滤器制造过程中的缺陷导致两个过滤器同时失败的风险。

过滤器润湿液的选择和比较

为了对过滤器进行测试润湿，需要评估润湿液体选项的优势、劣势和成本。通常，润湿液体会是水、预处理缓冲液或产品本身，每种都有其自身的优点和缺点。

下一篇将介绍比较不同工艺选择下PUPSIT的设计思路，敬请期待。。。

参考文献及材料

1.Application of Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)，Parker