徐积兄教授：当甲状腺眼病遇上糖皮质激素抵抗 | 2025华东内分泌代谢病学术年会

编者按

甲状腺眼病（TED）是Graves病最常见的甲状腺外表现，属自身免疫性疾病。大多数患者症状轻微，20%~30%的患者可到中度至重度，3%~5%的患者会威胁视力。中重度活动性TED的一线治疗为糖皮质激素（GC）及联合方案，但仍有患者出现GC抵抗。3月14~16日，在华东内分泌代谢病学术年会上，南昌大学第一附属医院内分泌代谢科徐积兄教授就TED与糖皮质激素抵抗这一话题，从疾病流行病学、指南推荐、抵抗机制到后线治疗策略等方面进行了分享，旨在助力TED患者的生活质量改善，优化TED的全程治疗策略，并降低公共卫生系统的负担！

一、概述：何为TED？

甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），又称为Graves眼病（GO），或甲状腺相关眼病（TAO），是Graves病最常见的甲状腺外表现。女性估算发病率为2.67~3.3/10万人年（图1），男性为0.54~0.9/10万人年，虽然大多数患者症状轻微，但20%~30%的患者可达中度至重度，3%~5%的患者可威胁视力^[1-3]。

图1. TED流行病学

二、指南推荐：TED的一线治疗方案

TED应积极管理其风险因素。2021版EUGOGO指南^[4]建议根据严重程度（如轻度、中重度和威胁视力等）合理选择甲亢治疗方案。其中，中重度TED的一线治疗推荐糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GC）联合霉酚酸钠（图2）。二者联用的疗效及安全性在MINGO研究^[5]中得到了证明：164例活动性和中重度TED患者，随机接受单独甲泼尼龙治疗（GC组）或相同的甲泼尼龙方案联合霉酚酸钠（M+GC组），24周应答率结果显示M+GC联合方案优于单用GC。

图2. 中重度TED的一线治疗路径

虽然GC对TED患者炎症有一定的疗效，但是对于眼球突出、复视及斜视等效果不佳，且很多患者在治疗疗程结束后复发，仍存在临床挑战并亟待解决。

中重度TED一线治疗的一般推荐：

①转诊至专科诊所；

②戒烟；

③使用抗甲状腺药物治疗甲状腺功能障碍；

④治疗GD/TED时避免发生医源性甲状腺功能减退症。

三、卷土重来：TED糖皮质激素抵抗

GC虽然是TED的首选药物，但仍存在不反应、反应不佳、或停药后复发。

临床无反应的判断标准

1.疾病活动性评分未显著下降：经过至少12周标准GC治疗，临床活动评分（CAS）未显著下降，提示治疗无效。这一标准为判断GC抵抗提供了明确依据，有助于及时调整治疗方案。

2.症状和体征无改善：患者眼部疼痛、红肿、视力下降等症状和体征持续存在，无明显缓解。临床观察和检查结果均显示病情未得到有效控制，需考虑GC抵抗。

3.影像学检查无变化：眼眶MRI或CT等影像学检查显示眼眶软组织肿胀、眼肌肥大等无改善。影像学检查与临床相结合，有助于更全面地评估治疗效果。

临床部分反应的判断标准

1.CAS下降但未达到缓解标准；

2.症状部分缓解；

3.眼眶结构部分改善。

复发的定义

停药后症状如眼部红肿、疼痛等迅速复发，或者疾病活动性评分再次升高以及影像学检查异常复发（图3）。

图3. 复发的定义

四、探源溯流：TED糖皮质激素抵抗的可能机制

TED糖皮质激素抵抗的可能机制包括下面四个方面：

糖皮质激素受体（GR）异常

1.GR表达下调：下调使激素难发挥抗炎作用，是GC抵抗的重要机制；

2.GR功能异常：表现为磷酸化、乙酰化等翻译后修饰异常，导致激素信号传导受阻；

3.GRβ亚型表达增加：表达增加可拮抗GRα的活性，抑制激素作用，加重GC抵抗。

炎症因子网络失衡

1.IL-1β等促炎因子过度表达：抵消激素的抗炎作用，加剧GC抵抗；

2.IL-10等抗炎因子表达不足：使炎症持续存在，降低激素治疗效果；

3.炎症因子相互作用：恶性循环，加重炎症。

信号通路异常

1.NF-κB信号通路活化：可抵消激素的抗炎作用，导致GC抵抗；

2.MAPK信号通路活化：参与眼眶成纤维细胞的增殖和分化，加重组织重塑，降低激素治疗效果；

3.其他信号通路异常：如PI3K-AKT等多条信号通路异常共同导致GC抵抗。

其他可能因素

另外还可能涉及氧化应激、遗传因素和免疫细胞异常等原因（图4）。

图4. TED糖皮质激素抵抗的可能因素

五、因应对策：TED糖皮质激素抵抗的治疗策略

中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）推荐眼眶放射治疗、生物制剂、免疫抑制剂及再次糖皮质激素冲击治疗用于GC难治的中重度活动性TED的二线治疗（图5）^[6]。

图5. TAO的治疗流程

生物制剂是治疗中重度活动性突眼的较新兴的二线治疗方法。下面介绍其中3种：

利妥昔单抗

利妥昔单抗是针对B细胞亚群的抗CD20单克隆抗体，虽然对中重度活动性突眼有积极疗效^[7,8]，但对于眼球突出、复视、斜视，生活质量等方面的影响结果尚不一致^[9]。

托珠单抗

一项多中心、随机、双盲研究显示，托珠单抗可显著降低中重度活动性突眼患者的CAS评分，改善EUGOGO综合眼科评分；持久性方面，对于眼球突出及复视反应未见显著改善；生活质量评分方面并未进行研究^[10]。其他研究显示托珠单抗对中重度或难治性活动性突眼可改善突眼度、复视及生活质量评分，但多为病例报告或回顾性研究^[11-13]。安全性方面，托珠单抗感染率相对较高。

替妥木单抗

II期OPT研究和III期OPTIC研究显示，替妥木单抗可降低短病程活动性TED患者眼球突出度及临床活动评分，改善患者生活质量，在改善复视方面也有较好的效果^[14,15]；OPTIC-X扩展研究显示，对初始治疗无反应或复发患者仍可受益于二次替妥木单抗治疗^[16]。

六、结语

以替妥木单抗为代表的生物制剂已经精彩掀开了二线治疗新的帷幕，期待多学科（内分泌科、眼科和影像科等）进一步整合力量和科学联动，随着新型药物的不断开发，进一步优化治疗策略，利用AI技术，最终实现个体化治疗！

参考文献

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【4】.Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marinò M, Vaidya B, Wiersinga WM; EUGOGO ?. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）