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肺动脉高压（PH）是一种以肺血管重塑和右心功能衰竭为特征的多因素疾病，其精准诊疗依赖于临床分型和病理机制解析。近年来，靶向药物研发与介入技术创新为PH治疗带来突破，患者生存质量与预后显著改善。 本文将对PH进行简要介绍，重点探讨新型靶向药物在抑制肺血管重构中的循证进展，并分析经皮肺动脉去神经术（PADN）降低肺血管阻力、改善长期预后的潜在临床价值，为临床实践提供参考。 01 PH疾病概述 肺动脉高压（PH）是一种由多种病因导致肺动脉压力（PAP）升高、肺血管结构异常及功能紊乱的病理生理综合征[1]，其病理机制涉及内皮功能障碍、血管收缩-舒张失衡及不可逆性肺血管重塑，致死及致残率均较高，晚期可进展为右心衰竭甚至死亡。 根据世界卫生组织（WHO）分类标准，PH依据病因与病理生理机制分为五大临床分型[1]： 第一类，动脉型肺动脉高压（PAH），涉及肺小动脉重构，包括特发性、可遗传性、结缔组织病等相关亚型； 第二类，左心疾病所致PH，继发于左心室收缩/舒张功能障碍或瓣膜病； 第三类，肺部疾病和/或低氧相关PH，常见于慢性阻塞性肺病、间质性肺病及睡眠呼吸障碍； 第四类，慢性血栓栓塞性PH（CTEPH），由机化血栓引起肺动脉阻塞； 第五类，机制未明和（或）多因素所致肺动脉高压，如血液系统疾病（慢性溶血性贫血）或代谢性疾病（戈谢病）所致。 右心导管检查（RHC）是PH诊断的金标准，血流动力学定义为海平面、静息状态下，经RHC测定的平均肺动脉压（mPAP）＞20 mmHg[1]。对于确诊为PH的患者，还应进一步综合临床表现、影像学检查、血气分析、肺功能评估等结果，以明确PH病因及危险分层，从而指导后续治疗方案制定。针对PAH患者，其治疗手段主要涵盖基础治疗（如氧疗、运动康复等）、药物治疗、介入治疗与外科干预。 02 PAH相关特异性药物治疗 特发性PAH（IPAH）、可遗传性PAH（HPAH）、药物和毒物相关PAH患者须先进行急性血管反应性试验。阳性结果者建议启动最大耐受剂量的钙通道拮抗剂（地尔硫䓬、硝苯地平、氨氯地平）治疗。治疗期间，应每3-6个月评估一次治疗安全性和有效性。 对于急性血管反应性试验结果阴性的患者，可使用靶向药物进行治疗。现有靶向药物针对PAH的三大致病途径，即内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径，主要分为4大类[1]： 第一类，选择性或非选择性内皮素受体拮抗剂，如安立生坦（选择性）、波生坦（非选择性）； 第二类，磷酸二酯酶-5抑制剂，如西地那非、他达拉非； 第三类，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，如利奥西呱； 第四类，前列环素类似物和前列环素受体激动剂，如伊洛前列素（类似物）、司来帕格（受体激动剂）。 需特别指出的是，上述靶向药物主要通过扩张肺部血管来改善PAH患者的临床症状，但不能根本上逆转肺血管重构，在改善长期预后与阻止疾病进展方面效果有限。为实现更佳治疗效果，临床针对其他PAH新靶点研发了众多新型药物。 索他西普（sotatercept）是一种激活素信号抑制剂，主要通过改善促增殖和抗增殖，逆转肺部小动脉血管的过度增殖和重构，从而降低肺动脉压力[2]。 STELLAR研究[3]是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入WHO功能Ⅱ-Ⅲ级患者，旨在评估稳定背景治疗基础上加用索他西普（0.3→0.7 mg/kg，每3周皮下注射）的有效性与安全性。 结果显示，相较于基线水平，索他西普组第24周时6MWD中位改善34.4 m，显著优于安慰剂组（1.0 m）。同时，索他西普组在NT-proBNP、WHO分级、肺血管阻力（PVR）等次要终点方面均取得显著改善。与安慰剂组相比，索他西普组虽更易发生鼻出血、头晕及毛细血管扩张，但在严重不良事件方面，索他西普组显著低于安慰剂组（14.1% vs 22.5%）。
图1. STELLAR研究中，24周时6MWD变化情况；图片来源：参考文献[3] 该研究证实，在现有背景治疗基础上，索他西普可显著提升PAH患者的运动耐量、血流动力学参数和临床结局，且整体安全性可控。作为首个靶向肺血管重构的新型药物，索他西普为PAH治疗提供了新的方向。目前，该款药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。 03 PAH相关介入治疗 ——经皮肺动脉去神经术 经皮肺动脉去神经术（Pulmonary Artery Denervation, PADN）是由我国南京市第一医院陈绍良教授团队基于PH病理机制所研发的创新性介入疗法。 该术式的理论基础源于前期试验证实，交感神经过度激活在PH肺血管重构及右心功能恶化中具有关键性调控作用，而通过局部消融肺动脉主干及左肺动脉口，可降低肺血管交感神经张力，改善血管内皮功能，抑制病理性血管重塑进程，显著改善PAH患者预后[4]。 PADN-5研究[5]是一项随机、双盲、假手术对照研究，旨在评估PADN治疗左心衰竭相关混合性毛细血管后性肺动脉高压（Cpc-PH）患者的临床疗效。Cpc-PH定义为mPAP≥25 mmHg、肺毛细血管楔压（PCWP）＞15 mmHg且PVR＞3.0 Wood单位（WU）。研究共纳入98例Cpc-PH患者，随机分配至PADN联合标准心衰治疗组或西地那非联合假手术组。 结果显示，6个月随访时，PADN组6MWD平均值增加83 m（增幅21.4%），显著优于西地那非组（15 m）。在血流动力学改善方面，PADN组PVR从基线6.38 WU降至4.18 WU（相对降幅29.8%），而西地那非组无显著变化（6.25 WU降至6.09 WU）；同时，PADN组mPAP从基线38.8 mmHg降至28.6 mmHg，肺动脉顺应性及心输出量均有所提升。此外，PADN组临床恶化发生率较西地那非组显著降低（16.7% vs 40.0%），主要归因于心衰恶化事件减少（14.6% vs 36.0%）。在安全性终点方面，两组肺栓塞发生率均为2.1%（各1例），全因死亡率无统计学差异（PADN组2例 vs 西地那非组5例）。  图2. PADN-5研究中，6个月随访时6MWD变化情况；图片来源：参考文献[5] PADN-CFDA研究[6]是一项多中心、假手术对照、单盲、随机试验，旨在评估PADN联合磷酸二酯酶-5抑制剂对PAH患者运动耐量、血流动力学及临床结局的影响。研究共纳入128例未接受PAH特异性药物治疗≥30天的WHO 1类PAH患者，随机分为PADN+磷酸二酯酶-5抑制剂组或假手术+磷酸二酯酶-5抑制剂组。 经6个月随访，PADN组6MWD较基线平均增加58.8 m，显著优于假手术组的改善幅度（24.9 m）。血流动力学方面，PADN组PVR较基线降低3.0 WU，较假手术组的下降幅度更大，同时mPAP与右房压（RAP）的下降幅度亦显著更优。生物标志物分析显示，PADN组NT-proBNP水平下降58.5%，显著高于假手术组的25.2%，且心脏超声证实其右心室收缩功能及三尖瓣反流程度改善更优。在临床结局方面，PADN组患者临床恶化发生率仅为1.6%，显著低于假手术组的13.8%，同时达到满意临床反应的患者比例更高。  图3. PADN-CFDA研究中，6个月随访时6MWD变化情况；图片来源：参考文献[6] 基于现有循证证据，PADN在改善PH患者运动耐量、血流动力学及临床结局方面均展现出较好表现，为该类患者提供了新的介入治疗手段。目前，PADN的适应证范围主要包括第一、二、四类PH[4]。有研究表明，PADN应用于第三、五类PH患者的临床效果较好，但由于样本量较小，仍需更大规模、多中心的临床研究进一步验证。值得一提的是，鉴于PADN的作用机制，理论上，其或可应用于心衰患者，相关研究正在开展中[7]。 04 PAH相关外科干预 经充分内科治疗后仍处于中高危或高危分层的PAH患者，以及存在以下临床指征者，建议尽早启动移植评估：
根据患者心肺功能受损程度及合并症情况，移植方案可选择双肺移植或心肺联合移植。对于绝大部分PAH患者，优先推荐双肺移植[1]；对于存在严重右心功能衰竭或复杂先天性心脏病者，可考虑心肺联合移植。PAH肺移植术后5年生存率为45%-50%，生活治疗较前显著提高[8]。  参考文献： [1] 罗勤.中国肺动脉高压诊治临床路径[J].中国循环杂志,2023,38(07):691-703. [2] 陈鑫,王帅飞,孟欢欢,等.肺动脉高压治疗药物——索特西普[J].中国合理用药探索,2025,22(01):17-21. [3] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Preston IR, Souza R, Waxman AB, Grünig E, Kopeć G, Meyer G, Olsson KM, Rosenkranz S, Xu Y, Miller B, Fowler M, Butler J, Koglin J, de Oliveira Pena J, Humbert M; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490. doi: 10.1056/NEJMoa2213558. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36877098. [4] 中华医学会心血管病学分会. 经皮肺动脉去神经术治疗肺动脉高压的中国专家建议. 中华心血管病杂志，2024，52(06):647-658. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20231230-00545 [5] Zhang H, Zhang J, Chen M, Xie DJ, Kan J, Yu W, Li XB, Xu T, Gu Y, Dong J, Gu H, Han Y, Chen SL. Pulmonary Artery Denervation Significantly Increases 6-Min Walk Distance for Patients With Combined Pre- and Post-Capillary Pulmonary Hypertension Associated With Left Heart Failure: The PADN-5 Study. JACC Cardiovasc Interv. 2019 Feb 11;12(3):274-284. doi: 10.1016/j.jcin.2018.09.021. Epub 2018 Oct 23. PMID: 30732732. [6] Zhang H, Wei Y, Zhang C, Yang Z, Kan J, Gu H, Fan F, Gu H, Wang Q, Xie D, Zhang G, Guo X, Yin Y, Jin B, Zhou H, Yang Z, Wang Z, Xin Y, Zhang C, Meng L, Wang X, Sun J, Zhao C, Zhang J, Yan X, Chen F, Yao C, Stone GW, Chen SL. Pulmonary Artery Denervation for Pulmonary Arterial Hypertension: A Sham-Controlled Randomized PADN-CFDA Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2022 Dec 12;15(23):2412-2423. doi: 10.1016/j.jcin.2022.09.013. Epub 2022 Sep 18. PMID: 36121246. [7] 赵季,郭佳隽,陈玉成.肺动脉高压经皮肺动脉去神经术治疗的临床应用及展望[J].华西医学,2025,40(01):87-91. [8] 李晓晨,黄玉臣,刘先胜.肺动脉高压的治疗进展[J].内科急危重症杂志,2024,30(05):385-390. |
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