 PEComa （血管周上皮样细胞瘤）是一类罕见的间叶来源肿瘤，起源于血管周上皮样细胞（PEC）。 PEComa包括各种亚型，例如血管平滑肌脂肪瘤 (AML)、透明细胞糖瘤 (CCST)、淋巴管平滑肌瘤病 (LAM)、透明细胞肌黑色素瘤(CCMMT)、原发性皮肤 PEComa，以及非特殊类型PEComa（PEComa-NOS）。 非特殊类型PEComa（PEComa NOS）包括良性 PECOma NOS和恶性 PECOMa NOS。
<PEComa的好发人群> PEComa患者的常见年龄为 38.9~56 岁，但儿童 PEComa 病例也有报道。 PEComa在女性中更为常见，占所有病例的 54~86.9%。
<PEComa的好发部位> PEComa最常见的发病部位包括：子宫、皮肤、肝脏和结肠。也有报道发生于腹膜外间隙的大型恶性PEComa。 其他发病部位包括：胰腺、消化道、大网膜、胆囊、胆总管、乳房、大腿骨、肋骨、 颅底、心脏、心包、前列腺、卵巢、鼻腔、喉咙、眼窝、膀胱、肺部、腹股沟等。 <PEComa的诊断与临床症状> PEComa 通常在影像学检查中偶然诊断出来。 最常见的症状为肿瘤区域的疼痛、不适以及体重减轻。子宫发病的PEComa 则表现为血性分泌物。 诊断需要进行活检。 转移最常见于肺部，以及肝脏和骨骼。也有报告腹膜外间隙、中枢神经系统、卵巢、肾上腺、腹膜、肠壁、皮肤、胃和淋巴结的转移。 因此，恶性PEComa 需要进行完整的分期评估。 另外，转移通常发生在多年甚至10年后，尤其是肿瘤大于8 cm的患者，需要在手术后观察多年。  <PEComa的病理形态学和免疫组化> PEComas 由上皮样细胞和梭形细胞组成，同时表达肌细胞和黑色素细胞的分化标志物。 胞质透明，呈嗜酸性，颗粒分散。细胞核小,呈圆柱形，核仁少见。肿瘤细胞通常在血管周围形成巢状或带状。 肿瘤可能表现出肌样表型，特征是具有细长细胞核的梭形细胞。也可能呈现出上皮样表型，特征是具有明显嗜酸性细胞质的细胞。这两种类型的细胞可以在肿瘤中并存。 在免疫组化染色中，通常观察到黑素细胞标记物的共表达： HMB45 为92~100%；Melan-A/Mart 1 为 23~88%；转录因子 MITF，核表达率为 50–92%； S100，细胞核和细胞质表达罕见，占8~33%； 平滑肌： 结蛋白 36~100%；平滑肌肌动蛋白 (SMA) 59~93%；钙结合蛋白75~92% 除此之外，PEComa标记物还包括：蛋白酶 K、TFE3 和 PNL2。 PNL2在区分 PEComa 和 AML （肾血管平滑肌脂肪瘤）与其他肾源性肿瘤方面具有很高的敏感性和特异性。 PEComas 的波形蛋白、CD-31 和 CD-34 染色呈阳性，CgA、Syn、CK、CD117、CD10、AFP和EMA染色呈阴性。 也有报道黄体酮受体染色呈阳性。CD10 也在皮肤 PEComas 中检测到。在4例恶性 PEComa NOS 病例中，还观察到细胞周期蛋白 D1 的强烈核表达。 从宏观上看，PEComa肿瘤的切面呈粉红色、黄棕色或白色。在大约 20% 的病例中，可观察到肿瘤出血或坏死。 PEComa不存在肿瘤包膜，但局限于周围组织。 PEComa 肿瘤的特征是血管丰富，常可见玻璃样变性。 恶性PEComa的特点是，组织学恶性程度高、细胞明显丰富、有丝分裂指数高(>1/50 HPF)、可见坏死、周围组织、血管和淋巴管浸润。 <PEComa的鉴别诊断> 由于PEComa形态的多样性和发病部位的不同，需要考虑多个鉴别诊断，例如： 胃肠道间质瘤、黑色素瘤、透明细胞肉瘤、某些平滑肌瘤和肾上腺皮质癌、横纹肌肉瘤、肌上皮肿瘤、成熟脂肪组织肿瘤、肺泡软组织肉瘤、恶性颗粒细胞瘤等。 多形性横纹肌肉瘤局部表达骨骼肌特异性标志物，即肌红蛋白、MyoD1 或肌细胞生成素，并且缺乏黑素细胞标记物的阳性表达。 平滑肌肉瘤表现为平滑肌标志物阳性，但缺乏黑素细胞标记物阳性。 上皮样肉瘤通常为INI-1表达缺失，恶性颗粒细胞瘤则表达 S100。 通过肌源性和黑素细胞标记物的共表达，可以排除所有鉴别诊断。
<PEComa的遗传学特征> 在80% 的 PEComa 病例中，可观察到 TSC2基因的缺失，导致tuberin（马铃薯球蛋白）的活性丧失。 少数情况下，在TSC1基因中也可观察到杂合性缺失，该基因编码hamartin（错构瘤蛋白）。 这两种蛋白均参与mTOR信号通路的抑制。mTOR 通路的激活，会导致细胞增殖，并且向肌细胞分化。 这些蛋白质的功能丧失会导致 mTOR 活性过高。因此，mTOR 抑制剂有望成为进展性PEComa 的疗法。 另外，这些异常也经常伴随着TP53 基因的突变，在63%的病例报告中都描述了这种突变。 尽管 TSC2基因突变很常见，但与PEComa的其他亚型（ LAM 或AML）相比，PEComa NOS及恶性 PEComa，与结节性硬化症的关联不大。 据报道，只有 0~6.25% 的 PEComa 患者有结节性硬化症。 近年来，通过分子研究，人们发现了第二种形式的 PEComa，以 TFE3 基因重排为特征。此前，在肾细胞癌和肺泡软组织肉瘤中发现了 TFE3 重排。 对于PEComa，也有报道SFPQ/PSF-TFE3 和DVL2-TFE3 基因融合。 在PEComa 中，TSC2 突变和 TFE3 基因重排是相互排斥的。TFE3 基因重排的 PEComa在形态上有所不同，主要是具有囊泡结构的上皮样细胞，缺乏梭形细胞，没有特征性的血管化，还观察到平滑肌肌动蛋白（SMA）和结蛋白表达缺失。 然而，这些发现仅基于有限的案例研究。也有报道TFE3 基因融合的 PEComa 病例，但具有经典的形态特征。 其他罕见基因重排包括： 2例子宫 PEComa 的RAD51B基因与RRAGB/OPHN1基因融合的病例，以及2例 HTR4-ST3GAL1 和 RASSF1-PDZRN3基因融合的病例。 还有1例恶性 PEComa，下一代测序表明， ATRX 基因中存在无义突变。
<PEComa的临床治疗>
01 治疗概述 由于该肿瘤对化疗与放疗不敏感，根治性切除为 PEComa 的主要治疗手段。 在一些病例报告中，切除转移灶（肺、肾、肝）对疾病的长期控制有利。 辅助或新辅助化疗的作用尚未得到证实。 在无法切除的肝脏PEComa 病例中，也观察到了对术前立体定向放射治疗（每次 7.5 Gy /8次放疗）的反应。肿瘤缩小使得能够进行根治性切除，并且该患者在 21 个月后没有疾病证据。
02 化疗 化疗（异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素 D ）可减少 PEComa 中的血管化，尽管无法使肿瘤缩小，但可降低手术中的失血量。 三药方案化疗（表柔比星+顺铂+异环磷酰胺）作为新辅助药物，可减少肿瘤质量，并提高盆腔肿瘤的可切除性。 对于进展性或局部晚期PEComa，尽管有报道使用了阿霉素单药、高剂量异环磷酰胺、吉西他滨+多西他赛和达卡巴嗪，但化疗几乎没有产生客观反应。 在一项对53名局部晚期或转移性 PEComa 患者的回顾性分析中，仅一小部分患者获得了基于吉西他滨或蒽环类药物化疗的客观缓解率 (ORR)，分别为20% 和13%，无进展生存期 (PFS) 分别为3.4个月和3.2个月。 在单个病例中，观察到对阿霉素和异环磷酰胺治疗的反应。 例如，一位患有结肠 PEComa 伴有肝转移的患者，获得了 9 个月的疾病稳定。另一例上肢 PEComa在6周期化疗后，肿瘤质量降低了 80%（部分缓解）。 另外，还有报道达卡巴嗪治疗的部分缓解（PR）、长春新碱的完全缓解（CR），以及伊马替尼治疗后的疾病进展。
03 靶向治疗 该肿瘤观察到对 mTOR 抑制剂治疗的长期反应。 一项使用mTOR抑制剂西罗莫司，治疗10 例PEComa患者的回顾性分析显示，50% 的病例部分缓解，10% 的病例病情稳定，10% 的病例病情进展，其余 3 例患者病情迅速进展。 在另一项包括 5名消化道 PEComa 转移患者的分析中，这些患者接受了西罗莫司或依维莫司治疗，其中 4 名患者获得了临床反应，1 名患者在诊断后 23 个月出现病情进展并去世。 最近报道了一例晚期下肢PEComa并伴有肺转移和骨转移的患者，该患者在接受帕唑帕尼联合纳武单抗治疗后，病情持续稳定1年。 也有报告指出，晚期 PEComa 患者使用血管生成抑制剂的潜在获益，但仅实现了极小比例的客观缓解，主要为疾病稳定。
<PEComa的预后> PEComa NOS 肿瘤的范围从良性到快速进展的疾病。 有研究者提议将PEComas 分为三类：良性肿瘤、恶性潜力不确定的肿瘤，以及恶性肿瘤，并列举出5个高风险特征： 肿瘤大于 5 cm；组织学恶性程度高且细胞密度高；有丝分裂指数高 (> 1/50 HPF)；存在坏死；血管浸润 良性肿瘤的标准为：高风险特征少于2 个，且肿瘤尺寸低于5 cm 恶性程度不确定的标准为：肿瘤大于 5 cm 但无其他高风险特征，或核多形性/多核巨细胞 恶性肿瘤的标准为：2 个或以上高风险特征 原发部位在皮肤的PEComa切除后，局部复发风险较低。位于肝脏的PEComa病例复发率为 11.1%，位于腹膜外间隙的病例复发率为 33.3%。 在一项针对女性生殖系统 PEComas 的分析中，66% 的病例仅接受手术治疗，在切除后的平均总生存期（OS）为 24.8 个月。患者的年龄是总生存期的不利因素。无论选择何种治疗方式，一开始就存在转移的患者，总生存期会比较短。 文献来源：Phillips, Catherine H., et al. "Update on the imaging of malignant perivascular epithelioid cell tumors (PEComas)." Abdominal Radiology 41 (2016): 368-376. Sobiborowicz, Aleksandra, et al. "Diagnosis and treatment of malignant PEComa tumours." Oncology in Clinical Practice 16.1 (2020): 22-33. Thway, Khin, and Cyril Fisher. "PEComa: morphology and genetics of a complex tumor family." Annals of diagnostic pathology 19.5 (2015): 359-368. Utpatel, K., et al. "Complexity of PEComas: Diagnostic approach, molecular background, clinical management." Der Pathologe 41.Suppl 1 (2020): 9. |
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