地舒单抗用多久可停药？能和双膦酸盐联用吗？这篇都讲清了

在骨质疏松症以及骨相关疾病的治疗中，地舒单抗是一种常用的抗骨吸收药物。那么地舒单抗需要治疗多长时间才能停药？它是否可以与双膦酸盐类药物联用呢？我们一起来看看吧。

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作用机制

地舒单抗和双膦酸盐均为抗骨吸收治疗的一线选择。

双膦酸盐类药物主要通过螯合钙离子沉积于骨基质，间接抑制破骨细胞活性。而地舒单抗作为靶向核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）的人源化单克隆抗体，通过阻断 RANKL 与破骨细胞表面 RANK 受体的结合，抑制破骨细胞分化、激活及骨吸收功能，从而显著提升骨密度（BMD）并降低骨折风险^[1]。

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地舒单抗治疗多久后停药？

地舒单抗治疗绝经后骨质疏松症每 6 个月皮下注射 60 mg，目前最长循证支持疗程达 10 年^[2]。

多数患者应考虑终身治疗，因为骨质疏松症是一种慢性疾病，需要长期管理以维持骨密度和降低骨折风险。

然而，对于骨密度水平达到上限且预期剩余寿命较长的患者，及时停药是合理且有益的^[3]。这是因为地舒单抗提高骨密度和降低骨折风险的效果具有一定限度，过度治疗可能不会带来额外的益处，反而可能增加不良反应的风险。

此外还有部分患者因不良反应不得不中断疗程。

患者使用地舒单抗治疗 5～10 年后应重新评估骨折风险：

• 对于仍然处于骨折高风险的患者，可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物。

• 对于骨折低风险的患者，可考虑转换成双膦酸盐继续治疗^[1]。

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地舒单抗停药后有哪些风险？

地舒单抗治疗骨质疏松症的效果具有可逆性，患者停药后会出现以下风险。

（1）骨代谢剧烈反弹

停药后 3～6 个月内，骨吸收标志物 CTX（Ⅰ 型胶原交联羧基末端肽）和骨形成标志物 P1NP（Ⅰ 型前胶原氨基末端肽）迅速回升至治疗前 1.5～2 倍，破骨细胞活性激增，导致骨转换率升高 20%～30%，松质骨丢失尤为明显^[4]。

（2）骨密度快速回落

临床数据显示，停药 1 年内腰椎骨密度平均下降 6.6%，髋关节下降 5.3%^[5]，且治疗时间越长（尤其 ＞ 5 年）或基线骨密度越低的患者，骨丢失速度越快^[6]。

（3）骨折风险显著升高

停药 4 周后骨折风险开始上升，16 周时达 42.4/1000 人年，椎体骨折风险较治疗期增加 3 倍，既往有骨折史或停药前未序贯其他药物的患者风险更高^[7]。  

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哪些情况下需要停用地舒单抗？

1. 因不良反应被迫停药

• 严重过敏反应（如荨麻疹、呼吸困难等）需停药。

• 用药期间若发生难以纠正的低钙血症（尤其肾功能不全或未补充钙剂 / 维生素 D 的患者），需暂停用药并纠正电解质紊乱。

• 用药期间出现颌骨疼痛、溃疡、感染等疑似颌骨坏死症状，应停药并由口腔科评估。

• 如出现感染，需权衡感染风险与继续用药的获益，必要时停药。

2. 治疗无效或疾病进展

• 肿瘤骨转移控制不佳（如新发骨痛、病理性骨折），需重新评估治疗方案，可能需更换药物。

• 骨质疏松患者若治疗期间骨密度未改善或骨折风险未降低，可能需要调整用药方案。

3. 基于疗效与风险评估主动停药

经过地舒单抗治疗后，患者的骨折风险显著降低，继续使用可能不会再带来额外获益，可在医师指导下选择性停药。

4. 手术相关停药

• 常规口腔或骨科手术建议术前至少停药 3 个月。

• 颌骨坏死（MRONJ）相关手术，建议术前停药 1 个月以上^[8]。

禁忌停药：对于高骨折风险患者（如多发性脆性骨折史）、治疗期间新发骨折或骨转换标志物（CTX、P1NP）仍处于异常水平的情况，应避免停药。

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停药后需要做什么？

鉴于停药后患者出现的骨丢失问题，地舒单抗停药患者有必要设立更高的骨密度目标值。FREEDOM 试验的分析研究显示，髋关节骨密度 T 评分较高的患者，椎体和非椎体骨折的风险均显著下降。因此根据其临床研究结果，建议将 T 值 ≥ -1.5 作为临床中的监测目标^[3]。

监测建议：

①骨密度检测：建议在末次注射后的 6 个月进行骨密度检测，之后每年定期监测。

②骨转换标志物监测：对于绝经后女性患者，建议在更换药物治疗后的 3 个月和 6 个月及时检测 CTX，确保其水平低于绝经前参考范围的平均值。

治疗建议^[3]：

所有停药患者需在末次注射后 6 个月内启动序贯治疗。

①短期应用地舒单抗的患者（＜ 5 年）：推荐过渡为唑来膦酸或阿仑膦酸钠治疗。多数短期应用患者服用阿仑膦酸钠或注射 1 次唑来膦酸足够应对停药后骨转换的短暂过冲。如果停药 3～6 个月后对唑来膦酸的反应不够充分，则应再次给药。

②长期应用地舒单抗的患者（≥ 5 年）：推荐直接过渡为唑来膦酸，间隔 6 个月 2 次给药。在 1 次或多次输注后，地舒单抗的停药效应逐渐消失。

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地舒单抗与双膦酸盐能联用吗？可以序贯使用吗？

• 禁止联用：双膦酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，两者联用无协同增效证据，且会增加低钙血症、颌骨坏死等风险。国内外指南均明确禁止联用。

• 双膦酸盐→地舒单抗： 以下情况适用：①肾功能不全：eGFR ＜ 35 mL/min 者，避免双膦酸盐肾毒性，地舒单抗经非肾脏清除，安全性更高；②口服不耐受，如无法耐受双膦酸盐胃肠道反应（如食管炎、胃溃疡）或依从性差；③双膦酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折，转换成地舒单抗治疗后，各部位 BMD 可进一步升高^[1]。

• 地舒单抗→双膦酸盐：序贯治疗，地舒单抗停药后破骨细胞活性反弹，需依赖双膦酸盐的骨基质吸附特性，持续抑制骨吸收。

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双膦酸盐药物假期时能否序贯地舒单抗治疗?

对于已进入双膦酸盐药物假期的患者，应每年评估患者病情，包括年龄、跌倒史、是否有新的骨折、可能危险因素、BMD 和 BTM。

双膦酸盐药物假期期间，如果发生新的骨折、骨折风险增加、腰椎或髋部 BMD 下降 ≥ 4% 或腰椎和髋部 BMD 同时下降，应重启抗骨质疏松治疗，地舒单抗是重启治疗的药物选择之一^[1]。

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地舒单抗和双膦酸盐的用药注意事项

（1）共同注意事项^[9]

①警惕低钙血症。二者抑制骨吸收可导致血钙下降，需常规补充钙（1000～1500 mg/天）和维生素 D（800～1000 IU/天）。用药期间每 3～6 个月监测血钙、磷、镁水平，尤其地舒单抗可能导致严重低钙血症（包括致死病例）。

②颌骨坏死预防。两者均可能引发颌骨坏死，尤其是长期用药或有口腔疾病史的患者。建议用药前进行全面口腔检查，治疗期间保持口腔卫生，避免侵入性牙科手术（如拔牙、种牙）。

③非典型骨折风险。长期使用（> 3 年）可能增加非典型股骨骨折风险，需关注大腿或腹股沟疼痛症状，及时进行影像学评估。

 （2）地舒单抗特有注意事项

①停药后的多发性椎体骨折。停药后破骨细胞活性反弹，骨折风险升高。建议停药后序贯使用双膦酸盐或其他抗骨吸收药物，并密切监测骨代谢指标。

②过敏反应与感染风险。可能出现皮疹、荨麻疹甚至过敏性休克；免疫抑制可能增加严重感染风险，需警惕发热、伤口不愈等症状。

（3）双膦酸盐特有注意事项

①肾功能限制。静脉双膦酸盐（如唑来膦酸）禁用于 eGFR < 35 mL/min/1.73 ㎡ 或急性肾损伤患者；口服制剂需空腹直立服用并大量饮水，以减少食管炎风险。

②急性期反应。首次静脉用药后可能出现发热、肌肉疼痛等流感样症状，持续 1～3 天，可对症处理。

③药物假期管理。口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）通常使用 5 年后评估骨折风险，低风险者可暂停用药（药物假期）；静脉制剂（如唑来膦酸）建议 3 年评估。

本文仅供医疗从业人士参考

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参考文献  

[1]夏维波.  地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议 [J].  中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2020,13(06): 499-508.

[2]Cummings SR, San Martin J, MeClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausa[J].N Engl J Med, 2009,women with osteoporosis361:756-765.

[3]张博涵，马婧. 地舒单抗在骨质疏松症治疗中停药风险与应对策略的研究进展［J］. 解放军医学院学报，2024，45（3）：326-330

[4]Tay WL， Tay D. Discontinuing denosumab：can it be done safely? A review of the literature［ J］ . Endocrinol Metab， 2022，37（ 2） ： 183-194

[5]Reid IR， Billington EO. Drug therapy for osteoporosis in older

adults［ J］ . Lancet， 2022， 399（ 10329） ： 1080-1092

[6]Ha J， Kim J， Jeong C， et al. Effect of follow-up raloxifene

therapy after denosumab discontinuation in postmenopausal

women［ J］ . Osteoporos Int， 2022， 33（ 7） ： 1591-1599

[7]Lyu HC， Yoshida K， Zhao SS， et al. Delayed denosumab

injections and fracture risk among patients with osteoporosis： a population-based cohort study［ J］ . Ann Intern Med， 2020，173（7） ：516-526.

[8]姜志深,曹钰彬,曹志炜,等.地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展[J].中华口腔医学杂志, 2024, 000(8):6.DOI:10.3760/cma.j.cn112144-20240427-00168.

[9]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(07)：637-645.