慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome,CFS）以严重且使人衰弱的疲劳为特征，无明确病理生理解释，患者还会出现多种其他症状，如肌肉骨骼疼痛、睡眠障碍、短期记忆和注意力受损、喉咙痛、头痛等，且症状会因各种活动而加重，严重程度可能每日或每周波动。一般人群中 CFS 患病率为 0.2% - 2.6%。这种疾病似乎不存在地理区域和种族 群体差异，但主要影响青年人，发病高峰年龄在 20～40 岁之间，女性与男性的比例为6:1。 CFS 异质性与免疫功能障碍CFS 在多种感染和疾病中可见，以往研究常将其视为单一疾病，但因诊断困难（主要靠排除法），缺乏一致的异常表现。细胞因子失调尽管 CFS 存在异质性，但越来越多证据表明免疫功能障碍起重要作用。过去二十年关于不同细胞因子水平的报告众多且结果常冲突，这可能与患者相关变量（如选择标准、评估时的疾病阶段、压力、身体活动、睡眠和采血时间）和方法差异（如不同检测方法）有关。早期研究发现部分促炎症细胞因子（如 TNFα）在 CFS 患者中升高，但同时患者的 TGFβ 水平也较高。女性患者在月经前期外周血单核细胞释放的 IL-1β 和 IL-1Ra 异常。不同研究中，IL-1b、IL-6 和 TNFα 的检测结果存在差异。近期研究通过网络分析发现，CFS 患者存在 Th1 和 Th17 功能减弱、Th2 型免疫增加，以及 NK 细胞激活相关网络减弱的情况。细胞功能障碍多数研究表明，CFS 患者存在 NK 细胞数量或功能的一致性异常，包括 NK 细胞数量减少、表达特定标志物改变、细胞毒性降低、增殖和激活受损等。NK 细胞在免疫中起重要作用，其功能受损可能导致慢性病毒感染持续存在。此外，CFS 患者还可能存在 T 细胞激活受损，表现为 CD69 表达降低，这可能与调节 NK 细胞功能的细胞因子分泌减少有关，而这又可能由相关基因启动子区域的多态性引起，同时 NK 细胞活性也受抑郁和睡眠影响。免疫缺陷原发性抗体缺陷患者中符合 CFS 症状的频率显著增加，部分 CFS 患者存在特异性抗体产生受损，提示免疫功能障碍易导致 CFS 症状，至少部分患者存在免疫记忆缺陷，早期研究证实了 CFS 患者 B 和 T 细胞记忆缺陷。B细胞记忆维持正常情况下，B 细胞记忆通过长寿命记忆细胞和淋巴结内抗原刺激维持。在免疫缺陷疾病中，不同类型的记忆 B 细胞数量有变化，CFS 患者中观察到 CD19/IgM B 细胞数量减少，但其意义不明，不过去除 B 细胞的治疗可改善部分 CFS 患者症状，提示 B 细胞在 CFS 发病机制中有作用。患者体内存在自身抗体，如抗核抗体、抗肾上腺素能受体抗体、抗毒蕈碱受体抗体等，可能干扰血管调节、神经传递等生理过程，导致免疫失调和组织损伤。自身抗体可能通过多种机制产生，如分子模拟、感染诱导等，与疾病的发病机制密切相关。T 细胞记忆T 细胞记忆较复杂，基于 T 细胞受体 - 抗原 MHC 相互作用强度，急性病毒感染可刺激初始T 细胞扩增，慢性感染可能导致免疫耗竭。CD8+ 和 CD4+T 细胞记忆维持需要不同因子，其中 IL-15 在 CD8+T 细胞记忆中起重要作用，其与受体形成的复合物可维持记忆功能。CFS 患者存在 CD8 T 细胞和 NK 细胞毒性降低、活化的 CD8⁺CD27⁺CD28⁺细胞毒性 T 记忆细胞减少以及 IL - 15Ra 表达降低趋势。EBV 可导致 T 细胞记忆功能改变，如 IL - 7Rα 和 IL - 15α 表达异常，这种情况可能在部分急性发作和病毒感染后的 CFS 患者中存在，且 EBV 感染还与多种自身抗体产生有关。CFS 与病毒感染
病毒感染证据部分研究发现 CFS 患者单核细胞中 2，5，寡腺苷酸合成酶（OAS）活性增加，提示可能存在慢性病毒感染，但不同研究对常见疱疹病毒、肠道病毒和博尔纳病毒等的检测结果不一。一些研究未发现病毒感染证据，而另一些则发现某些病毒（如 EBV、肠道病毒等）在 CFS 患者中的感染证据或异常免疫反应，如抗体特异性改变、病毒 DNA 检测异常等。此外，XMRV 病毒与 CFS 的关联曾引起关注，但后续研究结果不一，目前其与 CFS 的关系仍不确定，现有证据更倾向于疱疹病毒和 / 或肠道病毒与 CFS 有关。疲劳是多种病毒感染的已知后果，如EBV 感染疲劳可持续较长时间，压力可重新激活 EBV，这可能与 CFS 患者的复发有关。EBV 的 dUTPase 蛋白可影响免疫细胞功能，诱导多种细胞因子产生，影响 NK 细胞裂解靶细胞能力，并通过特定途径影响炎症因子分泌。此外，糖皮质激素可诱导潜伏 EBV 的裂解复制，这可能是 CFS 患者免疫记忆紊乱和症状持续的原因之一。毒素和药物暴露某些毒素暴露可能触发CFS，如有机磷化合物和重金属（如镉）。有机磷化合物可致中枢神经系统改变，影响免疫细胞功能；镉可诱导神经元死亡、减少脑血流量、影响神经影像学，还可能加剧炎症、扰乱下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴。此外，部分患者在免疫接种后发病，如 COVID - 19 疫苗接种后，但 HPV 疫苗接种后未发现风险增加，流感疫苗接种后患者免疫反应与健康人相似且未加重症状。一些药物如氟喹诺酮类抗生素也可能引发类似CFS 症状，其机制可能涉及氧化应激和线粒体毒性。氧化还原失衡与氧化应激炎症与氧化还原失衡相互关联，患者存在氧化应激和硝化应激，表现为氧化应激标志物升高，如过氧化物、超氧化物、丙二醛等增加，抗氧化剂水平降低，如维生素 C、维生素 E 等减少。氧化应激可导致细胞损伤、炎症反应加剧，影响线粒体功能，形成恶性循环，与疾病的慢性炎症和症状持续有关。患者存在免疫调节异常，多种免疫细胞数量和功能改变，可能与感染导致的慢性症状有关，部分基因表达与自身免疫相关，如 HLA 等位基因改变。患者体内存在自身抗体，如抗核抗体、抗肾上腺素能受体抗体、抗毒蕈碱受体抗体等，可能干扰血管调节、神经传递等生理过程，导致免疫失调和组织损伤。自身抗体可能通过多种机制产生，如分子模拟、感染诱导等，与疾病的发病机制密切相关。免疫调节和抗病毒治疗
现有治疗的局限性目前治疗 CFS 的策略有限，常规抗炎药、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和干扰素等治疗效果不佳或存在问题，如抗炎药对阻止病毒增殖和恢复免疫记忆功能作用小，糖皮质激素常削弱抗病毒免疫，静脉注射免疫球蛋白不能解决免疫功能障碍且降低 NK 细胞活性，干扰素治疗虽能刺激细胞免疫功能，但对部分患者无效且可能引发自身免疫问题。潜在治疗方法基于 CFS 患者免疫记忆功能受损，尤其是 CD8+ T 细胞记忆功能受损，以下四种治疗方法可能有益：- 使用 IL - 15Ra 和 IL - 15 复合物恢复 CD8 T 细胞记忆功能，但尚无在 CFS 中的研究。
- 使用抗 EBV 药物，如伐昔洛韦在部分研究中显示出对 CFS 患者心脏功能和症状的改善作用，但持续的 EBV / 病毒抑制可能需要整体 T 细胞记忆至少部分恢复才有效。
- 雷帕霉素可能通过抑制 mTOR 促进记忆 CD8 T 细胞反应，对 CFS 患者可能有益。
- 采用体外扩增的 EBV 刺激的 CD8 T 细胞过继转移疗法，该疗法在 EBV 相关恶性肿瘤和移植后淋巴增殖性疾病中有帮助，同时还应研究 CFS 中 Treg 细胞和 Th17 细胞功能改变及 Th2 细胞增加和 Th1 细胞受损的意义。
总结分析 CFS 的免疫功能面临诸多挑战，如 CFS 的异质性、症状严重程度的多变性、免疫细胞数量和功能受多种因素影响、细胞因子检测的复杂性等，导致文献中对 CFS 免疫功能障碍的共识较少。但总体而言，CFS 患者存在轻度循环促炎细胞因子升高和细胞免疫受损倾向。未来需要更多考虑患者压力和睡眠干扰因素的研究，进行免疫功能与症状严重程度相关性的纵向研究。2024 Graves et al. Chronic Fatigue Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Future DirectionCureus 16(10): e70616. DOI 10.7759/cureus.70616Mensah FKF, et al. Chronic fatigue syndrome and the immune system: Where are we now? Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology (2017), http://dx./10.1016/j.neucli.2017.02.002Arron HE, Marsh BD, Kell DB, Khan MA, Jaeger BR and Pretorius E (2024) Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: the biology of a neglected disease. Front. Immunol. 15:1386607. doi: 10.3389/fimmu.2024.1386607
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