【原】【综述】伽玛刀与直线加速器对比的丘脑毁损术治疗原发性震颤和帕金森病：系统综述和荟萃分析

《Journal ofClinicalNeuroscience》2025年3月在线发表英国University of Cambridge,的Renuka Chintapalli  , Stephano Chang , Tania Kaprealian ,等撰写的《伽玛刀与直线加速器对比的丘脑毁损术治疗原发性震颤和帕金森病：系统综述和荟萃分析。Gamma knife versus linear accelerator thalamotomy for essential tremor and Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.jocn.2025.111050.）。

背景：

震颤，无论是原发性震颤（ET）患者还是帕金森病（PD）患者，都是最常见的运动障碍。使用伽玛刀（GK）和直线加速器（LINAC）系统的立体定向放射手术是治疗ET和PD的一种有效的无切口治疗方式。虽然这些技术自20世纪90年代开始在临床上使用，但大多数研究都集中在GK上，GK和LINAC的疗效、安全性和治疗效果时间（潜伏期）尚未进行比较。

因此，我们旨在通过网络荟萃分析进行系统评价，检查GK和LINAC治疗ET和PD震颤的疗效、副作用（AE）和潜伏期。

震颤的特征是一个或多个身体部位的不自主振荡，严重影响许多患者的生活质量和日常活动。作为世界范围内最常见的运动障碍之一，药物难治性震颤的治疗需求非常大，尤其是原发性震颤（ET）和帕金森病（PD）相关震颤患者。目前存在深部脑刺激（DBS）等有效的手术选择，但涉及硬件植入，并存在相关风险，可能对一些患者构成障碍，特别是因为震颤的严重程度和患病率都随着年龄的增长而增加。虽然高强度聚焦超声（HIFU）是治疗震颤的另一种选择，但并非所有患者都符合条件，因此寻求替代疗法。

立体定向放射外科（SRS）允许精确和无切口地向深部颅内靶标（如丘脑腹侧中间核（VIM））提供高剂量辐射，并用于治疗药物难治性震颤。与DBS相比，它的优点是可以作为门诊手术进行，并且可以在没有立体定向框架或麻醉的情况下完成。SRS治疗的主要缺点主要是一种单侧治疗方式，运动并发症发生率和治疗效果延迟性较高。与后者相关的是无法依靠震颤的实时改善或副作用的监测来指导靶向治疗，并避免手术过程中的永久性并发症。临床使用的两种主要SRS治疗方式包括伽玛刀（GK）和直线加速器（LINAC）系统。虽然这些技术已经在临床使用了几十年，但大多数现有的研究都集中在GK或LINAC单独治疗ET或PD中的震颤。

现有的系统综述和荟萃分析已经证实了SRS在治疗震颤中的临床应用。直接比较GK和LINAC的疗效、安全性和潜伏期的文献较少。本系统综述和荟萃分析的目的是量化和比较两种SRS治疗模式的这些参数。虽然临床医生最终会受到其医疗机构可用的任何一种模式的限制，但这种比较的结果可能有助于指导临床医生在引入SRS丘脑毁损术或多种模式可用时做出决定。

震颤的特征是一个或多个身体部位的不自主振荡，严重影响许多患者的生活质量和日常活动。作为世界范围内最常见的运动障碍之一，药物难治性震颤的治疗需求非常大，尤其是原发性震颤（ET）和帕金森病（PD）相关震颤患者。目前存在脑深部刺激（DBS）等有效的手术选择，但涉及硬件植入，并存在相关风险，可能对一些患者构成障碍，特别是因为震颤的严重程度和患病率都随着年龄的增长而增加。虽然高强度聚焦超声（HIFU）是治疗震颤的另一种选择，但并非所有患者都符合条件，因此寻求替代疗法。

立体定向放射外科（SRS）允许精确和无切口地向深部颅内目标（如丘脑腹侧中间核（VIM））提供高剂量辐射，并用于治疗内科难治性震颤。与DBS相比，它的优点是作为门诊手术进行，可以在没有立体定向框架或麻醉的情况下完成。

SRS的主要缺点是它主要是一种单侧治疗方式，具有较高的运动并发症发生率和治疗效果延迟。与后者相关的是无法依靠震颤的实时改善或副作用的监测来指导靶向治疗，并避免手术过程中的永久性并发症。临床使用的两种主要SRS方式包括伽玛刀（GK）和直线加速器（LINAC）系统。虽然这些技术已经在临床使用了几十年，但大多数现有的研究都集中在GK或LINAC单独治疗ET或PD中的震颤。现有的系统综述和荟萃分析已经证实了SRS在治疗震颤中的临床应用。直接比较GK和LINAC的疗效、安全性和潜伏期的文献较少。

本系统综述和荟萃分析的目的是量化和比较两种SRS治疗模式的这些参数。虽然临床医生最终会受到其医疗机构可用的任何一种模式的限制，但这种比较的结果可能有助于指导临床医生在引入SRS丘脑毁损术或多种模式可用时做出决定。

方法：

根据PRISMA指南，使用Embase和PubMed数据库，采用网络荟萃分析进行系统评价。我们纳入了所有随访至少6个月的ET/PD患者的初始主要性GK/LINAC丘脑切除术研究，报告了治疗前/治疗后和/或AE和/或潜伏期的单侧Fahn-Tolosa-Marin震颤量表（FTM-TRS）或统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分。主要疗效指标为FTM-TRS量表A或UPDRS项目16评分降低。AE表示估计发生率，潜伏期表示首次记录震颤临床改善的平均时间。

这项工作是根据系统评价和荟萃分析方案（PRIMSA-P） 2020声明的首选报告项目的建议进行的。

2.1. 研究问题和检索策略

本研究试图回答以下问题：(1)GK与LINAC丘脑毁损术对ET或PD患者震颤减少的影响是什么？(2)在ET或PD患者中，GK与LINAC丘脑毁损术的短暂性和永久性副反应是什么？(3)对于ET或PD患者，GK与LINAC丘脑切开术治疗效果的时间（潜伏期）是多少？

从1990年到2023年11月，分别于2023年11月24日和2023年11月27日在PubMed和Embase数据库进行检索。对出版物的语言没有限制。使用以下检索词：“（ET或特发性震颤）或帕金森病)和（（SRS或立体定向放射外科）或（GK或伽玛刀）或（直线加速器或直线加速器））”[“(((ET OR essential tremor) OR Parkinson’s disease) AND ((SRS OR stereotactic   radiosurgery) OR (GK OR gamma knife) OR (LINAC OR linear   accelerator)))”.]。

2.2. 研究选择

两位研究者（R.C.和S.C.）根据以下纳入和排除标准独立筛选了所有标题和摘要。纳入标准为：(1)研究人群包括因ET或PD或两种情况引起的震颤患者，(2)接受单侧GK或LINAC丘脑毁损术的患者，以及(3)研究中的震颤严重程度使用经过验证的震颤评定量表进行评分。

排除标准为：(1)没有人类受试者的动物研究，(2)技术分析，(3)社论，(4)文献或系统评价和荟萃分析，(5)病例报告或少于5例患者的系列研究，(6)随访≤6个月。对于非ET或PD（如多发性硬化症）引起的震颤患者的研究，只有当ET和PD患者数据能够可靠地从整个队列中分离出来时，才纳入研究。如果多个研究报告了相同或重叠的患者数据，则包括最新和最全面的患者群体的研究。为了最大限度地提高疗效比较研究之间的同质性，我们进一步选择了使用Fahn-Tolosa-Marin震颤量表A部分（FTM-TRS）或统一帕金森病评定量表（UPDRS）16项量表的研究。两种尺度都记录了震颤子分量的数值信息，但在不同的尺度上。FTM-TRS Part A中单侧震颤最大评分为9分，UPDRS16项目中单侧震颤最大评分为4分。为了纳入疗效比较的网络荟萃分析，需要报告具有标准差的总分。如果一项研究报告了中位数和四分位数，则将数据转换为平均值和标准差。不符合疗效网络荟萃分析纳入标准的研究，如果具有短暂或永久性不良事件（ae）或观察到临床治疗效果的时间特征，仍被考虑进行分析。图1总结了整个研究选择过程的方案和结果。

2.3. 数据提取

两名审稿人（R.C.和S.C.）独立提取了与研究设计、患者队列特征、是否符合纳入和排除标准、病变面积和结局（单侧震颤评分、AE发生率和潜伏期）相关的系统评价数据。随后，审稿人确认了研究纳入或排除的准确性，以及研究指标和结果。

2.4. 偏倚风险评估

使用ROBINS-I工具（干预措施的非随机研究的偏倚风险版本I）评估偏倚风险，该工具由2位评论者（R.C.和S.C.）根据Cochrane综述对非随机研究的建议独立应用。ROBINS-I工具的7个领域中的每一个都被评为低、中、严重或严重的偏倚风险，或无信息。在完成对7个领域的共识后，根据ROBINS-I标准评估每项研究的总体偏倚风险。

3. 数据综合和统计分析

3.1. 荟萃分析

我们首先对GK和LINAC丘脑毁损术减少震颤进行了独立的荟萃分析。主要结局指标是单侧震颤严重程度从基线到随访的变化。如果报告了多个随访时间点，为了减少选择/报告偏倚，分析中纳入了平均最大随访时间点。标准化平均差（Hedge’s g）用于计算治疗效果的效应大小，因为它将原始数据转换为统一的尺度，允许使用不同尺度测量的数据组合，并考虑到主要数据的异质性。来自报告治疗前和治疗后FTM-TRS A或UPDRS16项目评分（平均值±SD）的研究的合并参与者数据被纳入随机效应荟萃分析，使用Meta-Essentials工作手册4工具箱。为了控制随访时间对效应量的影响，将随访时间（以月为单位）作为调节因子，并使用随机效应模型进行单变量加权回归计算。我们使用i2统计量评估异质性。

3.2. 网络分析

为了比较GK或LINAC丘脑切除术后的震颤减少，然后进行网络荟萃分析，计算FTM TRS A或UPDRS16项目震颤减少的合并加权平均分布和95% CI。这也与介入前基线进行了比较，使用了独立荟萃分析中包含的相同研究。我们通过分析以下基线变量来评估传递性：队列年龄、疾病持续时间、性别分布差异和平均随访时间。进行描述性比较，因为所有研究的人口统计数据不一致，无法进行直接定量比较。使用RStudio （version 3.3.0, Boston， MA）中的“netmeta”包进行网络元分析计算和结果的可视化显示。

3.3. 副作用分析

我们收集了所有符合纳入和排除标准的研究中报告的暂时性和永久性不良事件，无论它们是否符合上述疗效比较标准。每个研究人群的不良事件发生率是通过将整个队列中的不良事件计数相加并除以该队列中的患者数量来估计的。在研究中，同一患者出现多个副反应，每个副反应被视为一个单独的事件。采用双样本z检验比较GK和LINAC丘脑切开术中发生AE的患者总比例.

3.4. 延迟分析

然后，我们编制了所有符合纳入和排除标准的研究中震颤临床改善（潜伏期）开始的时间（以月为单位），而不管它们是否符合疗效比较的标准。所有涉及“改善前延迟”、“反应延迟”或“改善时间”（“delay before improvement”, “delay in response”, or “time to improvement” ）的研究均纳入潜伏期分析。计算GK和LINAC丘脑毁损术到治疗效果的合并加权中位时间。

结果：

6项研究311例患者和2项研究60例患者分别符合GK/LINAC疗效比较的纳入标准。网络荟萃分析显示，两种治疗方式之间的震颤减少相似(治疗前后评分的标准化平均差异：GK: -2.18 (95% CI: -2.79, -1.57)；直线加速器：-2.13 （95% ci: -5.13, 0.87）。GK也有较高的AE绝对发生率，而LINAC有较长的潜伏期。GK疗效与AE发生率无相关性。

4.1. 纳入疗效比较研究的患者人口统计资料

纳入这些分析的完整研究选择方案见PRISMA流程图（图1）。6项使用GK的研究（n = 311）和2项使用LINAC的研究（n = 60）符合治疗前与治疗后疗效分析的纳入标准。表1列出了按论文汇总的全部患者人口统计数据。GK和LINAC的剂量范围均为120-160 Gy。

4.2. 偏倚风险评估

8篇报道非随机研究的文章被纳入震颤减少的荟萃分析。没有文章具有低偏倚风险-所有文章均被评估为中度风险（表1）。

4.3. 从基线开始震颤减少的比较

在评估基线与治疗后震颤评分的标准化平均差异的独立荟萃分析中。在最大随访时，通过单侧FTM-TRS Part A或UPDRS16项目评分降低，GK丘脑毁损术显示显著的震颤减少（图2，标准化平均差：- 2.18 [95% CI: 1.38, 2.99]）。虽然LINAC丘脑毁损术与GK丘脑毁损术相比，震颤评分的绝对标准化平均减少与基线相似，但这种减少没有达到统计学意义（图3，标准化平均差异）：−2.13 [95% CI:−17.33,21.60])。网络荟萃分析显示GK有更大的震颤减少趋势（图4）。与LINAC丘脑切开术相比，GK丘脑切开术与基线相比，震颤评分的标准化平均差异高出0.02 (95% CI:−2.57,2.50)，见表2 (GK:−2.11 [95% CI:−3.37,−0.81]；LINAC:−2.09 [95% CI:−4.32,0.11]，结果表明GK治疗震颤减少更有效的概率为75.2%。GK和LINAC的I 2分别为78.4%和96.9%，Q统计量分别为23.17和39.01,p < 0.001和p = 0.16，表明两种治疗方式的研究结果存在显著异质性。我们还观察到GK和LINAC患者的基线人口统计学差异，在LINAC联合队列中，男性比例更大，年龄更大，病程更短，最长随访时间更短，导致网络荟萃分析中比较的传递性降低。

4.4. 副反应

GK的19项研究和LINAC的4项研究符合AE发生率比较的纳入标准（表3）。884例GK和118例LINAC适合AE分析。GK的短暂和永久AE按频率递减顺序依次为运动无力（4.0%）、构音障碍/言语障碍（2.5%）、感觉相关障碍（2.1%）、其他原因（1.9%）和不平衡/步态障碍（0%）。对于LINAC， AE按频率递减顺序为其他原因（4.2%）和运动无力（1.7%）。我们注意到，一些研究报道了同一患者可能出现不同的不良事件（如表3所示），两项研究报道了副反应的发生，但没有具体说明副反应患者的类型。GK组发生AE的患者比例更高（15.3% vs 10.7%），但在比较GK组与LINAC组AE总比例的2样本z检验中，这一差异没有达到统计学意义（p = 0.17）。为了识别导致GK队列中AE发生率较高的可能因素，我们评估了术后MRI毁损灶体积与总体AE发生率之间的相关性。8项研究同时报道了毁损灶体积和AE，显示随着毁损灶体积的增加，AE率有增加的趋势，但这种关系没有达到统计学意义（R2 = 0.17, p = 0.30）。

4.5. 震颤开始改善的时间

GK的8项研究（n = 212）和LINAC的3项研究（n = 96）符合比较震颤改善发生时间的纳入标准，汇总于表4。一项GK研究只报告了平均值，一项LINAC研究只报告了数值范围。这些研究未包括在统计分析中，但仍在汇总表中详细列出。GK组的加权中位时间为4.2个月，LINAC组的为3个月。

讨论：

在这里，我们提出了第一个网络荟萃分析，直接比较GK和LINAC作为治疗ET和PD震颤的SRS模式。我们发现GK和LINAC的对侧震颤与基线的标准化平均差异相似(GK, - 2.11；LINAC,−2.09)，通过FTM-TRS和UPDRS评分测量，GK显示出略高的疗效。在评估了两种模式的AE发生率后，我们发现GK组的AE总发生率为15.3%，而LINAC组为10.7%，主要包括运动无力。最后，与LINAC（3个月）相比，GK还与较长的中位震颤改善时间（4.5个月）相关，但这种差异没有达到统计学意义。

5.1. 减少震颤

两种方式的疗效有一定的差异，GK更有可能更有效地减少震颤。GK与震颤减少的一致性也更大，正如较低的I2值（代表荟萃分析中纳入的研究之间的异质性）和较小的震颤减少CI所表明的那样，尽管我们赞赏较少的LINAC研究符合本分析的纳入标准。考虑到作用机制和所涉及的物理原理的相似性，两种方式在震颤减少方面的相似性是不足为奇的。效应大小的小绝对差异可以部分解释为GK和LINAC在毁损灶位置方面的技术差异。网络荟萃分析中包含的一项GK研究（Tuleasa等，2018）使用了“经典”靶向坐标（即，在连合间线（intercommissural ）（AC-PC）平面的z水平），而所有LINAC研究都使用了“修改”靶向（即，在各自的方法部分中指出，优于AC-PC平面）。

我们假设，尽管所有纳入的研究都以丘脑VIM核为目标，但特别是基于震颤病因，靶向方案的微小制度差异可能导致减低震颤疗效的差异。事实上，研究表明，VIM内精确的靶等中心位置与治疗反应相关。丘脑VIM靶点基于解剖测量，在已发表的病例系列中，解剖学测量值在几毫米的范围内变化，通常由放射肿瘤学家和神经外科医生根据Schaltenbrand地图集坐标确定。

这种精确性可能在震颤病因学的背景下特别相关，因为先前的研究表明，最佳的SRS治疗靶点应该在PD中更前面，而在ET中更后面。网络荟萃分析中包括的两项LINAC研究均有ET和PD患者，而6项GK研究中只有2项有合并。考虑到相同的靶向治疗方案可能适用于所有患者，而不考虑震颤病因，LINAC组患者群体的较大异质性可能意味着对某些患者的靶向治疗没有优化。两种模式之间技术差异的另一个潜在来源是辐射剂量。最大点剂量为130-150Gy是最佳剂量，较低的剂量不太可能有效，而过高的剂量则与较多的AE有关。除了这些技术上的考虑外，观察到的震颤减少差异的另一个潜在来源是临床医生经验水平的差异。由于GK在临床上实施的时间较长，操作人员通常更有经验，因此更容易对管理做出正确的判断，从而提高了治疗成功率。另外，在符合荟萃分析纳入标准的LINAC研究中，手术外科医生的经验水平可能较低（由于缺乏关于研究中谁实施了任何给定手术的信息，这一点无法得到证实）。GK和LINAC治疗递送时间的差异也可能影响疗效。如果一种方式的治疗递送明显较快，这可能对疤痕形成和症状缓解有放射生物学作用。

5.2. AEs

与LINAC相比，GK中AE的总体发生率更高也可能与毁损灶位置和体积有关。事实上，最近的一项荟萃分析表明，在治疗特发性震颤时，使用改良的靶向坐标，而不是经典的靶向坐标，有较高的AE率的趋势。该研究还表明，修改坐标的靶向与较大的步态障碍相关，这是由于较大的毁损灶体积，延伸到AC-PC平面以下或丘脑下外侧。这种靶向策略可能使一些临床医生对毁损灶的大小不那么保守，导致他们无意中造成的毁损灶仍然延伸到AC-PC线以下。虽然由于缺乏足够的术后MRI毁损灶体积信息，无法正式比较经典靶向和改良超声的毁损灶大小，聚焦超声可能无法直接与GK或LINAC进行比较，但上述研究表明，与改良靶点相比，经典靶向毁损灶的AE率较低可能是由于体积较小。我们还观察到GK毁损灶大小与总体AE发生率呈正相关。虽然没有达到统计学意义，但与前人的研究结果一致。这一发现，再加上缺乏毁损灶大小和疗效之间的关系，强调了较小的、靶向良好的毁损灶的重要性。VIM中可能有一个特定的焦点，代表了SRS靶向的躯体“安全点”，在保留重要功能结构的同时优化震颤减少。

5.3. 震颤开始改善的时间

GK和LINAC丘脑毁损术均与震颤发作改善的时间有关，其顺序为数月。由于缺乏个体患者指标的报告，或可用于估计队列分布的标准偏差/范围的报告，无法使用正式的统计分析来比较两种模式。在计算合并加权中位数时，我们还排除了没有报告震颤改善发生时间中位数的GK研究。再一次，考虑到GK和LINAC之间的机制重叠，潜伏期与治疗效果的相似性并不令人惊讶。GK和LINAC都是通过向VIM核提供精确靶向的电离辐射来起作用的，这导致受辐射组织在细胞和分子水平上发生变化。累积的DNA损伤导致细胞死亡延迟，这可以解释为什么这两种方式都表现出延迟的治疗效果。

5.4. 局限性

我们的研究有几个局限性，主要是LINAC荟萃分析中纳入的研究数量相对较少，因为有几项研究不符合严格的纳入和排除标准，无法全面表征疗效和副反应。然而，纳入的研究数量（n = 2）与先前比较聚焦超声和SRS丘脑切开术治疗ET 的疗效和AE率的类似文章相当。进一步的限制是，文献检索中值得注意的研究只报告了子分数、总分或百分比变化，而没有报告FTM-TRS Part A分数或UPDRS Item 16分数的综合得分。另外一小部分没有报告得分的标准差。我们也承认FTM-TRS和UPDRS的其他组成部分（如对日常生活活动的影响[ADL]）是震颤严重程度的重要标志，但我们决定将重点放在FTM-TRS Part A和UPDRS Item 16分数上，因为这些分数具体反映了震颤严重程度，而且这样可以最大限度地增加网络荟萃分析中纳入的研究数量，同时最大限度地减少结果数据的异质性。由于治疗技术在剂量处方、靶向方法等方面存在差异，可能仍存在一定的异质性。

此外，报告响应的后续时间框架的可变性可能影响了延迟分析。缺乏单独报道PD和ET患者震颤评分也意味着我们无法对每种病因进行单独分析。这可能是重要的，因为基线震颤严重程度可能因病因而异，这反过来可能与潜在的改善和程度有关。透明、细粒度和一致的FTM-TRS总分报告，以及个别患者的子成分，按病因分开，因此将提高这一分析和随后的比较分析的能力。此外，关于毁损灶体积与疗效/安全性之间的关系，有一些有趣且相关的比较分析，由于缺乏术后MRI毁损灶体积的报告，这些分析无法正式进行。

结论：

尽管样本量相对较小，但这些结果表明GK和LINAC治疗ET和PD的疗效相似，与LINAC相比，GK的疗效较高，但AE发生率较高，震颤改善起始较慢。

GK和LINAC丘脑毁损术已被用作无切口立体定向消融手术治疗ET和PD的震颤。尽管每种模式的研究之间存在显著的异质性，但我们的网络荟萃分析表明，GK和LINAC在ET和PD的震颤减少方面具有相似的疗效，GK与较大的副反应发生率相关，与毁损灶体积增加相关，并且与较长的震颤改善时间相关。