近日，约翰斯·霍普金斯大学医学院精神病学系Thomas M. Hyde在Nature communications发表：Large-scale transcriptomic analyses of major depressive disorder reveal convergent dysregulation of synaptic pathways in excitatory neurons，通过对重度抑郁症的大规模转录组学分析揭示了兴奋性神经元中突触通路的一致性失调。
重度抑郁症（MDD）是一种常见且复杂的疾病，是全球致残的主要原因之一，也是自杀的重要风险因素。在这项研究中，作者对MDD进行了迄今为止最大规模的人脑进行分子分析共检测了846个样本（来自458名个体），主要研究区域是前扣带回皮层（sACC）和杏仁核，这两个脑区在情绪调节以及MDD的病理生理机制中起着核心作用。作者发现了广泛的基因表达差异，尤其是在特定转录本水平上，这些差异显著富集于与突触囊泡功能、突触后密度、GTP酶信号传导以及基因剪接相关的基因中。此外，作者在243个全基因组MDD易感位点中有107个发现了相关的转录特征；通过整合分析，发现遗传风险、基因表达和基于网络的分析在谷氨酸能信号传导异常和突触囊泡功能失调上具有高度一致性。总体而言，这些结果为MDD提供了初步的机制性理解，并强调了谷氨酸能系统和突触功能作为潜在药物开发的新靶点。
图一 sACC中的差异表达和通路富集结果 作者对来自458名受试者的846个样本进行了RNA测序分析，这些样本取自sACC和杏仁核两个脑区，涉及242例复发性MDD病例和216名对照个体。样本主要由男性组成，平均死亡年龄为47.7岁。与对照组相比，MDD病例具有更高的MDD多基因风险评分，且没有证据显示不同性别之间的多基因风险存在差异。作者观察到sACC和杏仁核之间细胞比例存在差异，但在MDD病例与对照之间差异极少。在sACC中发现更多差异表达基因，共1192个，相比之下，杏仁核中有936个。在基因水平上，作者在sACC中发现了779个差异表达基因，在杏仁核中发现了50个。sACC中差异表达的基因包括多个电压门控的钙离子、钾离子和钠离子通道亚基以及兴奋性和抑制性神经递质系统的部分亚基。对sACC中差异表达基因的分析突出显示了GTP酶信号通路的富集。相比之下，杏仁核中仅有的50个差异表达基因普遍缺乏突触或神经元相关基因，但有两个例外：FOS和NPAS4，这两个基因参与神经元功能和突触发育在MDD病例中其表达下调。这些结果揭示了MDD患者在关键脑区的基因表达特征及其潜在机制。
图二 sACC与杏仁核中MDD位点相关TWAS/QTL特征的分布 在基因水平分析中，作者在sACC和杏仁核中发现了59个具有显著GWAS/QTL关联的基因，其中36个基因在两个脑区均有关联。这些基因包括已知的多效性基因FURIN、FADS1，以及多个突触后密度（PSD）蛋白，如CTTNBP2、GABBR1、NEGR1、SEMA3F和KPNA2。与基于基因的分析相比，发现局部剪接相关的转录特征存在更多关联，突显了剪接变异在MDD遗传风险中可能起到的重要中介作用。共有89个基因与剪接QTL相关联，其中48个仅通过剪接QTL分析发现。在sACC和杏仁核中都观察到明显的剪接QTL，包括突触基因NRXN1、GABRA1、RNA结合蛋白RBFOX以及钙通道亚基CACNA1C。在基于转录本的整合分析中，识别出111个具有关联转录本的基因，其中有43个未在基因或剪接QTL分析中检出。在sACC和杏仁核中，与GWAS位点显著关联的转录本包括NLGN1（突触黏附相关）、VAMP2（囊泡膜蛋白）、HTT（亨廷顿蛋白）和SLC12A5（一种参与GABA信号传导和皮层发育的神经元特异性钾-氯共转运体）。总体而言，这些分析揭示了不同转录特征之间既有独立也有汇聚的关联。在整合多种方法后，作者在243个MDD位点中检测到107个位点存在相关的转录特征，其中sACC有101个，杏仁核有84个，79个位点在两个脑区均有关联。对这些与GWAS位点相关的转录特征进行通路富集分析，发现sACC和杏仁核中均富集突触及囊泡功能相关通路，且杏仁核中剪接调控的作用更为突出。
图三 突触异常在MDD中的核心作用 鉴于此前的分析显示神经元表达基因和突触通路存在显著富集，本研究进一步利用SynGO突触本体数据库深入探讨突触在差异表达基因、转录本、剪接特征以及基于QTL分析中的作用。基因表达数据在突触前和突触后功能类别作者中均表现出显著富集，并且这种模式在sACC和杏仁核两个脑区中高度一致。尽管在个体转录特征水平上的重叠较少，但在基于QTL的分析中，也发现了在这两个脑区中都富集了与突触前和突触后基因相关的遗传关联。这些结果为“抑郁的突触发生假说”提供了新的支持。该假说最初来源于基于应激的动物模型，如今也在死后人脑组织研究中得到了印证，表明突触功能异常在MDD的病理机制中具有核心地位。这项研究通过对大量样本的基因表达进行分析，发现与重度抑郁症相关的基因表达异常主要集中在兴奋性神经元中的突触相关通路上。这些结果表明，在MDD患者的大脑中，多个不同遗传位点和分子途径最终汇聚于共同的突触功能失调过程，提示突触功能紊乱可能是该疾病的核心机制之一。 总之，本研究对参与情绪加工和MDD病理生理的关键脑区sACC和杏仁核进行了全面的转录组分析，通过多种独立分析方法提供了突触功能失调的一致性证据，并突出展示了兴奋性神经元中由遗传因素介导的突触和囊泡相关基因的异常调控，这为进一步的机制研究提供了依据，并可能成为未来治疗的新靶点。  https://www./articles/s41467-025-59115-4 |
|
|
