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《Medicine (Baltimore)》 2025 年1月3日在线发表韩国Chonnam National University Medical School and Hwasun Hospital的Sue-Jee Park , Wan Park , Yeong Jin Kim ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏：病例系列。Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors with contrast media leakage: Case series》（doi: 10.1097/MD.0000000000041189.）。 理由： 脑转移性肿瘤存在“对比剂渗漏”现象，因病灶周围脑水肿的对比剂增强会高估实际肿瘤体积。 患者注意事项和诊断： 分析3例手术切除的脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏的放射影像学和病理学特点。5例转移性肿瘤采用伽玛刀放射外扩（GKRS）治疗，故意回避对比剂渗漏区域。 干预措施： 评估这些肿瘤的特征、给予的放射剂量和无进展生存期。 结果： “脑水肿内对比剂渗漏”区域在T2加权磁共振成像、流体衰减反转恢复和表观弥散系数图上显示不同的肿瘤边界信号。灌注图像显示脑血容量未增加，传递系数低。病理上可见明显的内皮细胞增生和血管周围淋巴细胞浸润，未见肿瘤细胞浸润。免疫组化染色显示Clidin -5弱阳性，抗白细胞共同抗原和分化簇抗体强阳性。GKRS治疗的5个病变为肺腺癌。中位照射体积3.10 cc（范围2.32 - 3.78），中位照射剂量22 Gy（范围20- 22）。1例治疗反应接近完全性，3例部分缓解，1例稳定。术后6.0个月和10.0个月有复发。中位无进展生存期为18.2个月（95%可信区间：9.2-27.1），无治疗相关并发症。 结论： 本研究显示，“脑水肿内对比剂渗漏”区域与炎症细胞相关的血脑屏障破坏更为明显。这在当GKRS靶向不包括对比剂渗漏的区域的实际肿瘤时有效（It was effective when the GKRS targeted the actual tumor, excluding the area with contrast media leakage.）。  1. 引言 中枢神经系统包含一个特殊的动态结构，称为血脑屏障（BBB），它在保护大脑免受血液中有害物质的侵害和维持体内平衡微环境方面起着至关重要的作用。由于存在的血脑屏障，使用对比剂后正常脑组织没有增强。然而，在血脑屏障通透性增加或血脑屏障被破坏的病理情况下，如梗死、炎症、感染、脱髓鞘疾病、血管畸形或肿瘤，可以观察到病理对比剂增强近年来，有研究利用脑磁共振成像（MRI）定量分析通过对比剂渗漏检测细微血脑屏障功能障碍，作为辅助临床决策的工具。 其中，本研究关注的是脑转移性肿瘤的“对比剂渗漏”现象，即对比剂渗漏到肿瘤周围的脑水肿区，而并不存在实际肿瘤，可能导致对肿瘤实际大小的高估。过高估计的肿瘤体积对伽玛刀放射外科（GKRS）的治疗计划提出了重大挑战。肿瘤体积的增加需要降低照射剂量，这可能会影响肿瘤的有效控制。此外，较大的肿瘤体积与较高的并发症发生率相关，包括放射性坏死。 本研究旨在通过详细的放射影像学分析来区分肿瘤和对比剂渗漏，并检查脑转移性肿瘤周围发生渗漏的区域的病理表现。基于这些发现，我们的目标是评估其对GKRS的影响，可能导致更准确的治疗计划和改善患者预后。 2. 材料与方法 2.1. “对比剂渗漏”的放射影像学和病理学分析 本研究是在获得我们医院伦理审查委员会的批准后进行的，并获得了所有患者的书面知情同意。 对3例脑转移瘤伴对比剂渗漏的患者行手术切除，并分析其影像学及病理特征。术前，患者使用西门子MAGNETOM Vida 3.0 T扫描仪（MAGNETOM Vida, Siemens, Erlangen, Germany）进行脑MRI，包括对比增强T1、T2加权、流体衰减反转恢复（FLAIR）、表观弥散系数（ADC）图、动态敏感性对比（DSC）和动态对比增强（DCE）序列。静脉给予标准单剂量（0.2 mL/kg）多它灵（Dotarem, 0.5 mmol/mL, Guerbet, 95943 Roissy CdG Cedex，法国）。这些技术有助于识别脑水肿内的对比剂渗漏，从而区分肿瘤核心和邻近脑组织。为了进一步表征这些区域，进行DCE和DSC成像以获得定量分析，包括脑血容量（CBV）和体积传递系数（K trans）。 所有患者均在全麻下行神经导航辅助手术开颅和肿瘤切除术。神经导航由对比增强的T1加权图像引导，这些图像与T2加权、FLAIR或ADC序列共同配准，以准确定位。从肿瘤本身、脑水肿内对比剂漏出区域和脑水肿内非对比剂渗漏区域3个部位进行活检（如图1A所示）。  图1。病例1：脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏的影像学表现。(A)脑磁共振增强成像（MRI）显示右侧额叶4厘米不均质增强肿块伴对比剂渗漏（肿瘤：箭头，脑水肿内对比剂渗漏：红色箭头，脑水肿内无对比剂渗漏：白色箭头）。在(B) T2加权MRI和(C)液体衰减反转恢复（FLAIR）上，肿瘤具有等信号至高信号，对比剂渗漏具有与脑水肿相似的高强度信号。(D)表观弥散系数（ADC）图上对比剂渗漏值较高，与肿瘤边缘明显不同。(E)动态敏感性对比（DSC）和(F)动态对比增强（DCE）显示肿瘤脑血容量（CBV）增加，高K转值和造影剂渗漏，低CBV和低K转值[肿瘤：感兴趣区域（ROI） 1，脑水肿内对比剂渗漏：ROI 2, 3，脑水肿内非对比剂渗漏：ROI 4]。 对3例脑转移患者的“肿瘤本身”3例、“脑水肿内对比剂渗漏区”5例、“脑水肿内非对比剂渗漏区”13例进行组织学检查。选择的组织切片用苏木精-伊红染色，并用抗细胞角蛋白、抗CLDN -5 （CLDN 5）、抗白细胞共同抗原和抗分化簇68抗体进行免疫染色。由专业神经病理学家进行组织学解释。 2.2. 伽玛刀放射外科治疗脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏5例 我们采用Leksell GammaPlan®放射外科计划软件对5例脑转移性肿瘤进行GKRS治疗，刻意避免远处对比剂渗漏。我们描述了各种临床因素，包括年龄、性别、每个肿瘤的病理类型、GKRS治疗时的肿瘤体积、肿瘤位置、放射剂量、等剂量线的百分比以及随后的任何全身治疗。通过分析治疗反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）来评估GKRS治疗脑转移性肿瘤的疗效。PFS从GKRS发生之日起至复发或最后一次随访。总生存时间从GKRS日期计算至死亡日期或最后一次随访日期。此外，并发症，包括放射毒性，也进行了评估。 3. 结果 3.1. 对比剂渗漏的放射影像学和病理学特征 3.1.1. 病例1 一位46岁女性患者，既往有乳腺癌病史，现出现脑转移。脑部MRI显示右侧额叶有一个4厘米的非均匀增强肿块，增强T1加权图像显示肿瘤周围有对比剂渗漏（图1A）。肿瘤在T2加权和FLAIR图像上表现为等信号至高信号（图1B和C），“脑水肿内对比剂渗漏”区域表现为高信号，与周围脑水肿相似。在ADC序列中，与肿瘤不同，“脑水肿内对比剂渗漏”区域的值较高（图1D）。此外，肿瘤在DSC成像上显示高CBV，在DCE成像上显示高K反式值。相反，“脑水肿内对比剂渗漏”区域显示CBV和K反式值较低的成分（图1E和F）。 组织学上，H/E染色显示肿瘤上皮细胞多样，胞质空泡（图2A），细胞角蛋白表达强烈，证实其乳腺起源转移瘤（图2B）。在“脑水肿内对比剂渗漏”区域，内皮细胞增殖和淋巴细胞浸润异常（图2C），Claudin降解表明紧密连接受损（图2D）和明显的免疫细胞存在（图2E）。相反，“脑水肿内非对比剂渗漏”区域维持了正常的内皮细胞，紧密连接完好（图2F和G），免疫细胞浸润稀疏（图2H）。脑水肿内对比剂渗漏区和非对比剂渗漏区均未见肿瘤细胞。  图2。病例1：脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏的病理表现。A和B（肿瘤）：肿瘤由密集分布的上皮成分组成，散布在基质中(A)苏木精和伊红（H/E）染色（放大×100）， (B)抗细胞角蛋白（放大×200）强烈阳性，这是转移性癌的诊断标志物。C - E（脑水肿内对比剂渗漏区）：(C) H/E染色（放大×100）显示内皮细胞增生和血管周围淋巴细胞浸润异常。与保存良好的CLDN5免疫反应性的血管（箭头）(D)相比，该区域显示一些血管抗CLDN5免疫阳性降低（箭头）。该区域免疫组织化学显示抗LCA（E1）和抗CD68 （E2）强阳性（放大×200）。F - H（脑水肿内非对比剂渗漏区）：(F) H/E染色显示正常内皮细胞，未见血管周围淋巴细胞浸润（放大×100）。该区域对(G)抗Cldn5抗体呈强烈免疫阳性（箭头），对（H1）抗LCA 和（H2）抗CD68抗体呈稀疏免疫阳性（放大×200）。CD68 =分化簇68，CLDN5 = Clidin -5, H/E =苏木精和伊红，LCA =白细胞共同抗原。 3.1.2. 病例2和病例3 肺癌和胃癌患者分别在左颞叶和右顶枕叶发生脑转移。MRI结果与病例1相似，显示非均匀增强的肿块伴对比剂渗漏（图S1A和E，补充数字内容，https://links./MD/O260）。在T2加权MRI、FLAIR和ADC图上，“脑水肿内对比剂渗漏”区域显示出与肿瘤不同的信号模式，类似于肿瘤周围水肿的信号模式（图S1B-D和F-H，补充数字内容，https://links./MD/O260）。病理上，这些病例与病例1的发现相似，“脑水肿内对比剂渗漏”区域显示内皮细胞增生异常，紧密连接被破坏，表现为弱clidin -5免疫阳性，明显的免疫细胞浸润，特别是白细胞共同抗原和分化簇68（图S2A-C和G-I，补充数字内容，https://links./MD/O260）。“脑水肿内非对比剂渗漏”区域出现了相对正常的内皮细胞和完整的紧密连接（图S2D-F和J-L，补充数字内容，https://links./MD/O260）。 3.2. 伽玛刀放射外科治疗脑转移性肿瘤伴对比剂渗漏 表1总结了5例肿瘤的特点。男女比例为4:1，年龄中位数为64岁（57-70岁）。肿瘤位置分布如下：额叶2例，枕叶1例，颞叶1例，顶叶1例。肿瘤病理类型均为肺腺癌。中位靶体积为3.1 cc（范围为2.32-3.78 cc）。边缘处方剂量为2例20 Gy， 3例22 Gy。4例处方等剂量线为50%，1例的为75%。GKRS治疗后接受细胞毒性全身化疗的肺癌患者为2例；2例接受免疫治疗，1例接受靶向分子治疗。5例患者GKR治疗后平均PFS为18.2个月（95%可信区间：9.2 - 27.1，范围：6.0 -26.9），平均OS为25.1个月（95%可信区间：10.9 - 39.2，范围：6.1 - 54.4）。无放射性坏死等并发症。 表1 - 5例GKRS患者的特征和临床结果。  病例2中，1例患者GKRS治疗后PFS为6.0个月。患者部分缓解后病情稳定。然而，由于肿块的重新生长，他们接受了反复的GKRS。病例5 PFS为10.0个月。该患者因肿瘤出血并复发需要手术切除。 3.3. 脑转移瘤伴造影剂渗漏的典型GKRS治疗病例1 一名70岁男性患者在T1加权增强MRI上发现一个3.4 cm的非均匀增强肿块，左侧颞叶有对比剂渗漏（图3A）。这是一例无症状异时性肺腺癌转移性肿瘤。GKRS治疗3.1 cc的肿瘤体积，边缘处方剂量为22 Gy，故意避免对比剂渗漏的远处区域（图3B）。处方等剂量线为50%。GKR后，对肺癌进行免疫治疗2年。GKRS治疗后，对肺癌进行免疫治疗2年。GKRS治疗后7个月，增强肿块减少，达到完全缓解，无任何并发症，如脑MRI所见（图3C）。26.9个月无复发。  图3。1例脑转移瘤伴对比剂渗漏的典型GKRS治疗病例1。(A)脑MRI增强显示左侧颞叶3.4 cm不均质增强肿块伴对比剂渗漏（肿瘤：箭头，脑水肿内对比剂渗漏：红箭头）。(B) GKRS治疗在50%处方等剂量线下，以22 Gy的边缘处方剂量对肿瘤进行，故意避免远处对比剂渗漏。(C)脑部MRI显示增强肿块完全缓解。GKRS =伽玛刀放射外科，MRI =磁共振成像。 4. 讨论 肿瘤产生血管内皮生长因子（VEGF），帮助血液供应维持其生长和生存。随着VEGF的分泌，肿瘤在没有血脑屏障的情况下变得新生血管化，肿瘤自身分泌细胞因子或蛋白质破坏紧密连接或基底膜，最终导致血脑屏障的破坏。因此，当进行对比增强MRI检查时，随着对比剂穿透血脑屏障被破坏的毛细血管，肿瘤被增强。此外，当血脑屏障破裂导致通透性增加时，白蛋白和免疫球蛋白G等血清蛋白也会向间质外渗。当血清蛋白进入间质时，间质胶质渗透压升高，导致盐和蛋白液在周围组织中积聚，引起肿瘤周围血管源性水肿[When serum proteins enter the interstitium, the interstitial oncotic pressure rises, leading to the accumulation of salt and proteinous fluid in the surrounding tissues, which causes vasogenic edema around the tumor.]。 然而，尽管肿瘤周围脑水肿的血脑屏障通透性增加，但对比剂渗漏并未发生在所有肿瘤周围水肿中，偶尔在一些脑转移性肿瘤周围脑水肿中可见。因此，“脑水肿内对比剂渗漏区”是否真的因肿瘤细胞浸润而增强，是一个至关重要的临床问题。在使用立体定向放射外科或外科手术计划治疗边界时，这个问题至关重要。这就是为什么当对比剂渗漏区域与一个有意义的区域相邻时，是否将其包括在切除范围内，或者在GKRS期间是否将渗漏区域指定为靶区，根据肿瘤体积计划辐射剂量。此外，过高估计的肿瘤体积可能与放射性坏死的风险有关根据我们的研究结果，在脑转移性肿瘤周围的“脑水肿内对剂渗漏”区域未检测到肿瘤细胞浸润。 由于“脑水肿内对比剂渗漏”区域实际上并未被肿瘤浸润，因此可以与肿瘤组织特征（如细胞结构、水或脂肪组成、坏死）区分开来。每个成像序列，包括T2加权MRI、FLAIR、ADC、DSC和DCE，进行相应的分析。正如我们的病例所示，放射影像学结果显示对比剂渗漏所显示的信号与MRI上的肿瘤信号明显不同。特别是“脑水肿内对比剂渗漏”区域在T1加权MRI上显示肿瘤样强化，但在T2加权MRI、FLAIR和ADC图上显示脑水肿样信号而非肿瘤信号。与利用DSC和DCE技术区分肿瘤复发和放射性坏死相类似，这些成像方式也可以帮助区分肿瘤中的对比剂渗漏DSC图像显示转移性肿瘤的CBV升高，而在“脑水肿内对比剂渗漏”区域未观察到CBV升高。此外，DCE图像显示肿瘤内高K反值，而“脑水肿内造影剂渗漏”区域的低K反值。 此外，我们的研究发现病理证据显示在“脑水肿内对比剂渗漏”区域内皮细胞增生异常。此外，观察到构成紧密连接的闭合（Claudin）蛋白的降解，淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞的浸润。相反，与“脑水肿内对比剂渗漏”区域相比，“脑水肿内非对比剂渗漏”区域含有相对正常的内皮细胞，保持紧密的连接完整性，并且表现出较低水平的免疫细胞浸润。这些发现证实，与“脑水肿内非对比剂渗漏”区域相比，“脑水肿内对比剂渗漏”区域表明血脑屏障的破坏更为严重。 与肿瘤本身不同，肿瘤周围的“脑水肿内对比剂渗漏”区域由于没有真正的肿瘤浸润，其K反式和CBV值较低。然而，病理上，与其他脑水肿区相比，该区域显示出更严重的血脑屏障破坏，其特征是内皮细胞增殖和紧密连接受损。因此，在该区域观察到一些造影剂渗漏，与病理和放射影像学结果一致。虽然位于相同的肿瘤周围脑水肿，但由于明显的血脑屏障破坏而导致的对比剂渗漏仅发生在特定区域。 当肿瘤周围发生血管源性水肿时，它与间质肿瘤压的发展有关，导致小血管闭塞和局部灌注不足低灌注又触发血管生成相关因子如VEGF、基质金属蛋白酶-9、血管生成素-2的上调，导致内皮细胞增殖异常。此外，随着肿瘤周围脑水肿引起的低灌注恶化并发展为缺血，它会导致紧密连接蛋白（如occludin和claudin）的降解，从而加剧潜在的细胞毒性水肿的形成。这种细胞毒性水肿可诱导内皮细胞死亡，从而增加血脑屏障的通透性。此外，缺血可引起局灶性缺血性细胞损伤，从而引发炎症反应，导致免疫细胞浸润到患处这些浸润的免疫细胞释放细胞因子和趋化因子，促进免疫细胞的聚集。这种聚集建立了一个自我延续的循环，以持续的细胞因子和趋化因子分泌为特征，随后增加血脑屏障的通透性。基于这些发现，我们假设局部灌注不足会发生在肿瘤周围的水肿内，导致缺血和随后的缺血性损伤性炎症。这些过程将导致血脑屏障更明显地瓦解。随着血脑屏障通透性的增加，对比剂有可能从血液中渗漏到肿瘤周围脑水肿的脑实质。 在我们的研究中，在排除对比剂渗漏区域的情况下进行GKRS， PFS为18.2个月，可以认为具有临床意义和有效性。因此，如果靶标肿瘤体积较大，包括对比剂渗漏区域较大，则应排除对比剂渗漏区域，以尽量减少不必要的辐射暴露，从而减少辐射坏死等并发症，同时通过给予足够的辐射剂量，确保肿瘤得到有效控制。当肿瘤体积较小时，包括对比剂渗漏面积可能不那么显著；然而，这种方法特别适用于治疗较大的肿瘤。 本研究受限于小样本和异质样本量，使其过早推广研究结果。然而，需要分析和探讨更多的造影剂渗漏病例，以帮助为表现对比剂渗漏的脑转移性肿瘤患者建立循证建议。 5. 结论 根据我们的研究，对比剂渗漏显示脑转移性肿瘤周围脑水肿内对比剂增强，表明明显的血脑屏障破坏。此外，在转移性肿瘤周围的“脑水肿内对比剂渗漏”区域没有实际的肿瘤细胞浸润。基于这些发现，证实在排除对比剂渗漏区域的情况下进行GKRS治疗可以有效地控制肿瘤。因此，计划一个最佳的临床治疗边界对于最大限度地减少对正常脑实质的损伤和确保适当的治疗管理至关重要。 |
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