酰胺还原案例分析：PF-06878031合成工艺解析

关键词：工艺优化、手性控制、区域选择性、杂质分析、酶催化、化学选择性还原、连续生产、绿色化学

一、背景与目的

本文基于Brown等人2024年发表的PF-06878031（一种糖尿病治疗药物中间体）合成工艺开发研究，重点介绍了“酰胺还原路线”的开发与优化。该研究旨在解决原有路线中存在的安全性差（使用NaN₃）、步骤冗长、产率低、手性控制难及色谱纯化依赖性强等问题，通过酶法拆分与化学选择性还原等创新策略，实现了多公斤级规模的高效、绿色生产。

二、工艺优化深度解析

1. 原有路线瓶颈

·选择性烷基化路线存在以下问题： 

o使用高危试剂NaN₃；

o需色谱纯化去除硫残留；

o区域选择性低（C–N键形成步骤选择性仅5:1）；

o氧化烷片段合成效率低，且需两次氢化反应，导致生产瓶颈。

2. 新路线核心创新：酰胺还原策略

新路线通过选择性酰胺化（aniline 12与oxetane acid 15反应）与后续化学选择性还原，避免了高危试剂的使用，并显著提升了区域选择性（9:1 → 12:1）。关键突破包括：

（1）Oxetane Acid 15的合成优化

·环收缩反应：以3-bromodihydrofuran-2(3H)-one 18为起始原料，通过KOH/醇溶剂体系（EtOH或IPA）实现高效环收缩（25°C，1 h完成）。

·提取工艺优化：采用2-MeTHF作为提取溶剂，虽因产物水溶性和酸不稳定性导致收率仅50%，但为下游评估提供了关键中间体。

（2）区域选择性酰胺化

·条件优化：使用T3P/NMM/EtOAc体系，在10°C下反应，区域选择性提升至9:1，转化率达90%。

·杂质控制：主要杂质包括未反应的12、副产物19、双酰化杂质21及苯并咪唑环化产物。通过结晶纯化（iPrOAc/TBME）获得99%纯度的产物，收率46%。

（3）手性控制策略

研究团队评估了三种手性控制方案：

·Option B：手性胺拆分oxetane acid 15 rac，因安全性与原子经济性差被否决；

·Option A：酶法拆分bromolactone 18，因底物易消旋未采用；

·Option C（最终方案）：酶法拆分oxetane ethyl ester 22 rac，采用CES P-1酶，在pH 7.0、30°C、DMSO助溶条件下，获得99% ee的手性酯，收率34%。

（3）化学选择性酰胺还原

·试剂筛选：采用LiBH₄/B(OEt)₃体系，在DCM中20°C反应，实现酰胺键的选择性还原（甲基酯与oxetane环不受影响），收率83%。

·杂质剔除：通过磷酸与柠檬酸洗涤有效去除bisaniline 12（<0.6%）、还原酯杂质24/25，最终产物纯度达94%。

（4）终步环化优化

·以柠檬酸替代TsOH，在IPA中50°C反应，避免oxetane开环，并通过水/IPA结晶获得99.9% ee的终产品PF-06878031，两步收率65%。

三、创新点与科学原理

1.酶催化手性拆分：          
利用CES P-1酶的高立体选择性，在温和条件下实现动力学拆分，符合绿色化学原则。

2.化学选择性还原：          
LiBH₄/B(OEt)₃体系通过形成硼-氮配位中间体，优先还原酰胺键，而避免还原酯基与敏感环体系。

3.连续工艺设计：          
多步反应采用“一锅法”或直接溶剂交换，减少分离步骤，提高生产效率与收率。

4.杂质控制策略：          
通过pH调控、溶剂筛选与萃取优化，系统性降低关键杂质（如双酰化产物、消旋副产物）至ppm级别。

四、总结与意义

本研究通过酶法拆分与化学选择性还原技术的创新融合，成功解决了PF-06878031合成中的手性控制、安全性及产能瓶颈问题，为复杂手性药物的工业化生产提供了可推广的高效绿色工艺范式。

参考文献
https:///10.1021/acs.oprd.4c00054

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