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合成路线  化合物3的合成  在反应瓶中加入4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯19.6g(0.1mol) DMF 200ml和K2CO328g(0.2mol)，搅拌成悬浮液，往该悬浮液中加入1-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲基苯基磺酰氧甲基)哌啶40g(0.11mol)，搅拌加热至95℃，保温搅拌反应2.5h。将混合物冷却至环境温度，加水和乙酸乙酯/乙醚进行两相分配，充分搅拌后静置分层。分相，分取有机层，用水洗涤，再用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，剩余油状物加入石油醚析晶，形成的悬浮液在5℃放置过夜。析出固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，抽干，真空干燥，得35g，收率89% mp 81~83℃。 化合物4的合成  在反应瓶中加入上步制备的化合物35g(89mmol)和甲酸35ml，搅拌溶解，再往该溶液中加入甲醛水溶液(12mol/L，37%的水溶液)35ml(420mmol)，混合物在95℃搅拌反应3h。将反应液中的易挥发成分蒸除，剩余物用二氯甲烷溶解，加入3mol/LHCl的乙醚溶液40ml(120mmol)，加乙醚稀释后，将混合物研磨至固体形成，过滤收集固体，用乙醚洗涤滤饼，在50℃真空干燥过夜。得30.6g(其收率是定量的)。 化合物5的合成  在反应瓶中加入上步制备的化合物30.6g(89mmol)和二氯甲烷75ml，搅拌溶解后冷却至0~5℃，然后加入三氟乙酸(TFA)37.5ml，再在15min内往反应混合物中滴加发烟硝酸(24mol/L)7.42ml(178mmol)溶于二氯甲烷15ml的溶液，滴加毕，混合物自然升温至环境温度(搅拌下)，搅拌反应2h。真空下除去易挥发分，剩余物用50ml二氯甲烷溶解。将该溶液冷却至0~5℃，加入乙醚，过滤收集形成的固体沉淀，在50℃下真空干燥，将固体用500ml二氯甲烷溶解，加入3mol/L的HCl乙醚溶液30ml，再加入乙醚500ml，析出大量固体，过滤收集固体，并在50℃下真空干燥，得28.4g收率82%。 化合物6的合成  在氢化釜中加入上步制备的化合物3.89g(10mmol)和甲醇80ml，搅拌下加入10%Pd/C催化剂(50%湿品)389mg，密闭釜，用N2置换釜中空气3次后，再用H2置换N2三次，充氢(氢压:1.8atm)氢化反应至不吸氢(反应结束)，将反应混合物过滤，滤液蒸除溶剂。剩余物加水30ml溶解，用饱和NaHCO3水溶液调至pH10，混合物中加入乙酸乙酯/乙醚(1:1)的混合溶剂稀释，充分搅拌后静置分层:分相，取有机层，水层进一步用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂提取。合并有机层，用水洗涤，再用盐水洗涤，用无水 MgSO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，得到的固体中加入乙醚/石油醚打浆，过滤，用石油醚洗涤，于60℃下真空干燥，得2.58g，收率80%，mp111~112℃。 化合物7的合成  在反应瓶中加入上步制备的化合物16.1g(50mmol)、乙二醇单甲醚160ml和乙酸甲脒5.2g(50mmol)，搅拌加热至115℃保温反应2h。分批加入乙酸甲脒10.4g(100mmol)，每30min加1次，4h加完，在最后一次加完后，延续加热30min。冷却后，真空下除去易挥发分，得到的固体溶于100ml乙醇和50ml二氯甲烷，过滤掉不溶物沉淀，滤液浓缩至体积100ml，形成的悬浮液冷却至5℃，析晶，固体过滤收集，依次用冷乙醇、乙醚洗涤，于60℃下真空干燥过夜，得12.7g，收率70%。 化合物8的合成  在反应瓶中加入上步制备的化合物2.8g(9.24mmol)、氯化亚砜28ml(含DMF280ul)，将混合物搅拌溶解，并加热至85℃回流反应1h。冷却后，蒸去易挥发分，剩余沉淀用乙醚打浆，过滤，用乙醚洗涤，在真空下干燥，所得之固体用二氯甲烷溶解，加入饱和的NaHCO3溶液，充分搅拌后静置分层，分取有机层，依次用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，得2.9g，收率98% 化合物9的合成  在反应瓶中加入上步制备的化合物200mg(0.62mmol)、4-溴-2-氟苯胺142mg(0.74mmol)和异丙醇3ml[含6mol/L盐酸110μl(0.68mmol)]，混合物搅拌回流反应1.5h。冷却后析出沉淀过滤收集滤饼用异丙醇洗涤，再用乙醚洗涤，真空干燥，得凡德他尼盐酸盐304mg，收率90%。在反应瓶中加入凡德他尼盐酸盐50mg和二氯甲烷 20ml，搅拌悬浮，然后加入饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，得到的二氯甲烷溶液用无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸去挥发分得凡德他尼。 本文摘自《现代药物的制备和合成》，如有侵权，请联系作者删除，谢谢! |
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