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关键词：工艺优化、区域选择性、杂质控制、氢化反应、结晶纯化、绿色合成、PMI降低、路线重构 本文聚焦辉瑞公司GLP-1受体激动剂关键中间体PF-06878031的合成工艺开发，系统阐述了从原有8步、总收率仅10%的“启用路线（Enabling Route）”优化为7步、总收率14%的“选择性烷基化路线”的全过程。该研究以解决原有路线的安全性、效率及可持续性瓶颈为核心目标，通过理性设计、高通量筛选与过程优化，实现了>1.5吨高质量产品的规模化生产。
已有路线瓶颈剖析
原路线以手性环氧物1为起始原料，经8步线性反应合成目标产物，存在以下关键问题： ·收率低：环扩张步骤收率仅52%，且需硅胶纯化以避免硫残留抑制氢化； ·安全与操作隐患：使用NaN₃（叠氮化钠）及DMF溶剂，且路线中含3次氢化反应，存在安全与产能瓶颈； ·副反应与杂质：硝基官能团（化合物7）需经多步传递并还原，且缺乏可结晶中间体，导致纯化困难； ·过程质量强度（PMI）高：大量溶剂与过量试剂使用导致PMI达219 kg/kg产品。
工艺优化解析 1.路线重构与逆合成分析
通过逆合成分析提出三条候选路线（A、B、C），最终选择Route C（保护基策略）作为开发方向。其核心挑战在于苯并咪唑N-烷基化的区域选择性控制（N1 vs N2烷基化）。 2. 选择性烷基化反应优化
·初筛条件：Rb₂CO₃/t-AmOH体系可实现2.1:1选择性，但转化率仅55%； ·理论与实验结合：通过三维空间构象分析发现保护基可空间屏蔽N2位点，进而通过引入溴阻断基（X=Br） 与苄基保护基（Pg=Bn） 将选择性提升至4.9:1；
·溶剂与碱优化：最终确定K₃PO₄/EtOAc-MeCN体系，实现99%转化率、4.7:1选择性，并经IPA结晶纯化将异构体比例提至53:1。
2.酰胺化-环化一步法 telescoping
·将原分步反应（T3P酰胺化 + AcOH环化）优化为热促进的一锅法反应，以甲苯为溶剂直接合成12k，收率99%； ·通过甲磺酸盐结晶替代HCl盐，解决过滤困难与母液残留问题，获得98%纯度产品。 3.全局脱保护氢化优化
·碱筛选：Mg(OH)₂可加速脱溴并抑制oxetane开环杂质18的形成； ·溶剂系统：采用iPrOAc/IPA/H₂O混合溶剂，避免MgBr₂残留导致降解； ·洗涤策略：MgSO₄溶液洗涤维持IPA在有机相，最终收率86%，纯度99.6%。
4.氯化反应优化
·活化试剂对比：MsCl优于TsCl，转化率高且无oxetane开环副反应； ·碱与溶剂：DIPEA/2-MeTHF-甲苯体系替代DCM，实现99%转化； ·结晶控制：通过亚稳区宽度计算确定晶种温度与降温速率，最终收率78%，纯度99.5%。
工艺创新点与科学原理 1.空间位阻调控区域选择性：通过保护基与阻断基的协同作用，结合构象分析理性设计高选择性烷基化反应； 2.氢化反应多功能化：单次氢化同时实现脱溴、脱苄基及杂质控制，依托Mg(OH)₂/Lewis酸协同机制； 3.溶剂工程与结晶纯化：采用混合溶剂系统与结晶动力学控制，实现高效分离与杂质剔除； 4.连续流反应设计：多步反应telescoping减少分离步骤，降低PMI至203 kg/kg。
总结意义 本研究通过系统性工艺优化与理性设计，成功开发出一条适用于商业化生产的高效、安全、可持续的PF-06878031合成路线，为复杂手性杂环化合物的合成提供了可推广的策略范式。
DOI：10.1021/acs.oprd.4c00053 原创声明：本文由「原料药开发」团队深度解析，转载需授权并注明出处。关注我们，获取更多工艺开发干货！ |
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