发热2年无诊断，淋巴瘤与感染性疾病的鉴别

医学abeycd 2025-09-29 发布于湖北

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病历摘要

患者，男性，48岁，因持续发热两年而无明确诊断，于2022年1月13日前往北京协和医院接受治疗。患者自述在2020年1月开始出现午后低热，体温峰值达38℃，并伴有盗汗和乏力症状，但并无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿痛、皮疹或关节肿痛等伴随症状。经过两个月后，患者的体温自行恢复正常。
2021年1月、2021年6月和2021年8月，患者相继出现发热症状，其特点与之前相似，每次持续1至2个月后体温便自行恢复正常。在2021年6月发热期间，患者前往北京协和医院及当地医院进行了血常规、肝肾功能等检查，结果显示各项指标均正常。然而，炎症指标却显示红细胞沉降率（ESR）为51 mm/1 h，超敏C反应蛋白（hsCRP）为39.69 mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）为808 U/L。此外，还进行了多项感染相关检查，包括抗核抗体（ANA）、结核菌素试验（PPD）等，但结果均为阴性。骨髓涂片检查发现可见噬血细胞，但流式细胞仪检测未发现免疫表型异常。患者的自然杀伤细胞（NK细胞）活性正常，而可溶性CD25水平略有升高。尽管先后给予莫西沙星、左氧氟沙星等抗生素治疗，但效果不佳。

到了2021年12月，患者再次出现发热，体温高达39.0℃，并伴有盗汗、畏寒寒战、胸闷气促等症状。活动耐力明显下降，口服洛索洛芬30 mg后，体温可暂时控制正常。

2022年1月，患者前往北京协和医院接受进一步检查。血常规结果显示白细胞计数、中性粒细胞百分比等指标略有异常。炎症指标方面，hsCRP和LDH水平持续升高，而铁蛋白水平也明显升高。此外，细小病毒B19-IgM和IgG均为阳性。结核感染T细胞斑点试验（T.SPOT-TB）则呈阴性。值得注意的是，患者自起病以来体重下降了4 kg。

在入院体检中，患者血压、心率等生命体征平稳，神志清晰，语言流畅。双下肢可见陈旧性暗红色皮疹，但无脱屑、瘙痒等症状。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及啰音。心律整齐，各瓣膜区无杂音。腹部柔软，无压痛感，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿迹象。

入院后的进一步检查仍在进行中。
血常规结果显示，患者白细胞计数为3.05×109/L，血红蛋白水平为102 g/L，血小板数量为104×109/L。其他血液检查，包括肝肾功、尿便常规，均显示正常。而炎症指标方面，hsCRP和ESR分别达到90.83 mg/L和71 mm/h，表明炎症反应仍然存在。此外，血IL-10和IL-6的水平也有所升高。在血清学检查中，铁蛋白水平为1 397 μg/L，甘油三酯为1.84 mmol/L，纤维蛋白原为3.39 g/L。

经过一系列复查，包括外周血病原体二代基因测序（NGS）、血培养、骨髓培养以及针对巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、结核菌素试验、T.SPOT-TB和布氏杆菌凝集试验等的检测，均未发现异常。同时，ANA、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、血清蛋白电泳和肿瘤指标等检测结果均为阴性。患者外周血NK细胞活性为15.26%，处于正常范围，而可溶性CD25水平为31 212 ng/L，略有升高。

骨髓涂片检查未发现噬血现象，骨髓活检病理和淋巴瘤免疫分型也未见异常。超声心动图和颈动脉超声结果正常。胸腹增强CT显示脾脏增大至约11个肋单元，并伴有不均匀强化和肝大。而正电子发射计算机断层显像（PET-CT）则显示脾大，但代谢未见异常，未发现明确代谢异常增高病灶。

第一次临床讨论

患者，一位中年男性，因不明原因发热（FUO）而就诊。他经历了长达2年的间断性发热，期间伴有盗汗和乏力，体重明显下降。尽管查体未发现浅表淋巴结肿大和肝脾大，但炎症指标却显著升高，特别是铁蛋白和IL-10的水平明显增高，同时，LDH也在808-1397 U/L的范围内波动。患者的NK细胞活性保持正常，而可溶性CD25水平有所升高。在免疫和感染指标方面，并未发现明显的异常。北京协和医院的骨髓涂片和活检结果也显示正常。胸腹增强CT扫描揭示脾脏增大至约11个肋单元，并伴有不均匀强化和肝大。然而，PET-CT扫描显示脾大但代谢未见异常，未发现明确的代谢异常增高病灶。

基于以上结果，我们进行了如下综合考量：

（1）淋巴瘤可能性：患者为中年男性，长期间断发热，伴有LDH和IL-10的明显升高，以及肝脾大的临床表现。尽管外院骨穿结果曾显示噬血细胞，但北京协和医院的骨髓穿刺、活检及流式细胞免疫分型结果均未见异常。胸腹盆增强CT及PET-CT虽然显示肝脾大，但未见代谢异常增高病灶。因此，目前支持淋巴瘤的诊断证据尚不足够。我们已多次留取便潜血样本，以警惕肠道淋巴瘤的可能，必要时可考虑完善小肠CT重建检查。

（2）感染性疾病可能性：患者反复发热已达1~2个月，病程具有自限性特点，需警惕反复病毒感染的可能性。然而，巨细胞病毒DNA和EB病毒DNA的检测结果均为阴性，因此暂时不考虑EB病毒及巨细胞病毒感染。虽然患者微小病毒B19 IgM呈阳性，但无传染性红斑、关节痛或再生障碍性贫血等典型症状，因此也不考虑微小病毒B19感染。此外，患者目前无典型的感染病灶表现，多次血培养均为阴性，超声心动图及胸腹盆CT、PET-CT也未见感染病灶，因此化脓性细菌感染的可能性较小。患者病程中伴有的盗汗和体重下降症状，需警惕结核感染的可能，但PPD和T.SPOT-TB的检测结果均为阴性，胸部CT也未见异常，因此结核感染的可能性也较小。

（3）结缔组织病可能性：患者为男性，未出现皮疹、关节痛、脱发、口腔溃疡、口干眼干等典型症状。ANA及ANCA的检测结果均为阴性，因此目前考虑结缔组织病的可能性较小。
入院后，患者接受乐松对症治疗，但体温仍呈间断性高热，淋巴瘤的临床诊断因此陷入困境。鉴于患者的高炎症状态，医生于2022年1月25日决定加用甲泼尼龙，每日两次，每次24毫克，治疗后患者体温逐渐恢复正常，炎症指标也有所下降。然而，2月4日患者血小板计数开始下降，最低时降至33×109/L。为了进一步明确诊断，我们重复进行了骨髓涂片、活检病理以及淋巴瘤免疫分型等检查，结果均显示无异常。同时，腹壁皮肤盲检病理也未发现淋巴瘤的证据。但到了2月13日，患者出现活动耐量下降，伴有活动后的心悸、胸闷和憋气症状。新发的前胸和腹壁弥漫性斑疹以及复查时乳酸升高至4.0mmol/L，提示可能存在其他潜在疾病。胸腹盆CT扫描新发现双下肺纤维条索影，但未发现明确的感染病灶。尽管患者未出现神志异常、少尿、低血压等循环灌注不足的表现，我们仍需考虑B型乳酸升高的情况。患者的病情持续恶化，出现血小板降低、活动后胸闷憋气以及乳酸显著增高，尽管高度怀疑淋巴瘤，但目前仍无法明确诊断，我们只能密切监测患者的病情变化。

第二次临床讨论

2月20日凌晨，患者突然出现腹部阵发性绞痛，主要集中在脐周区域，同时伴有排气排便的减少。我们立即进行了查体，发现患者的心率从110次/分钟增快至130次/分钟，呼吸频率为25次/分钟，血压为130/105毫米汞柱，血氧饱和度为98%。患者神志保持清醒，但腹部明显膨隆，左上腹区域出现压痛，无反跳痛和肌紧张的迹象，肠鸣音有所减弱，每分钟仅能听到2次。

随后进行的血常规检查结果显示，患者的白细胞计数为2.97乘以10的9次方每升，血红蛋白为122克每升，而血小板计数仅为26乘以10的9次方每升。这一系列的检查结果进一步支持了我们对淋巴瘤的诊断的怀疑。因此，我们决定再次召开临床讨论，深入探讨患者的诊断和治疗方案。

第二次临床讨论后续

在9:00 AM进行的进一步血液检查结果显示，患者的白细胞计数为9/L，乳酸水平为4.5 mmol/L。凝血功能方面，凝血酶原时间（PT）为20.2秒，国际标准化比值（INR）为1.84，活化部分凝血活酶时间（APTT）为44.7秒。便常规潜血检查呈阴性。随后，我们紧急进行了胸腹盆CT扫描，结果显示膈下无游离气体，肠道未见明显肠梗阻征象，但腹腔内可见少量积液，主要集中在肝周和脾周，且密度较高，需警惕出血可能。此外，脾脏密度不均匀，可能存在异常。

在患者外出进行CT检查并返回病房后，其病情出现了恶化。腹痛症状较前更为弥漫，伴有四肢皮肤湿冷等休克表现。心电监护显示血压从130/100 mmHg降至110/80 mmHg，心率则从130次/分钟增快至150次/分钟。患者精神萎靡，四肢末梢出现花斑，左上腹压痛明显且伴有肌紧张，但无反跳痛。

在诊断性腹腔穿刺中发现了不凝血，结合患者的临床表现，我们考虑诊断为腹腔出血、失血性休克。因此，立即给予患者佳乐施全速补液、去甲肾上腺素泵入及输血治疗。由于患者腹痛集中在左上腹脾区，且既往有脾大病史，原发病高度怀疑为淋巴瘤。因此，我们需特别警惕脾自发破裂出血的风险，患者具备外科手术指征。经过多科会诊后，基本外科急诊团队在全麻条件下为患者进行了腹腔镜探查、粘连松解以及中转开腹脾脏切除术，术中出血量约为3600 ml。

第三次临床讨论

在手术后，我们对脾脏进行了病理学检查，结果显示患者患有高侵袭性B细胞淋巴瘤，其形态特征符合弥漫性大B细胞淋巴瘤的描述。进一步进行免疫组化分析，我们观察到肿瘤细胞中Bcl-2蛋白表达阳性率高达90%，而Bcl-6、CD3、CD5等蛋白则呈阴性表达。此外，CD20、CD30（Ki-1）、C-MYC以及Ki-67等指标也显示了肿瘤的活跃增殖状态。值得注意的是，原位杂交结果显示EBER ISH为阴性，表明患者并未感染EB病毒。

非创伤性脾破裂是一种临床罕见但可能危及生命的病症，其病因多样，包括感染性疾病、手术操作、血液系统疾病等。在此次病例中，患者的不明原因发热与脾破裂同时出现，更增添了诊断的复杂性。非创伤性脾破裂的机制尚未完全阐明，但已知的是，肿瘤细胞的迁移和体积增大是导致脾破裂的重要原因之一。对于这类患者，及时准确的诊断和有效的治疗显得尤为重要。
复习相关中文文献，我们发现有8例淋巴瘤患者曾发生脾破裂，共计报道于6篇文献中。这些患者以男性为主，年龄范围从18到78岁，且病理类型多样，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（2例）、脾脏T细胞淋巴瘤（4例）、膜细胞淋巴瘤（1例）以及边缘区B细胞淋巴瘤（1例）。值得注意的是，其中1例患者因脾破裂而死亡。此外，弥漫性大B细胞淋巴瘤的首发临床表现有时也可表现为脾破裂。

此例患者最初体检时脾肋下未触及异常，仅影像学检查显示脾脏肿大。PET-CT扫描未发现脾脏代谢异常增高，因此临床医师未考虑到脾淋巴瘤的可能性。随后，患者发生自发性脾破裂，从而明确诊断并得到及时治疗。这一病例提醒临床医师，对于PET-CT检查阴性的淋巴瘤患者需保持警惕。虽然PET-CT在淋巴瘤诊断中的准确性高达90%，但不同类型淋巴瘤的PET-CT敏感性有所差异。例如，霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤通常表现为PET-CT高摄取，而非霍奇金淋巴瘤如黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤则可能表现为低摄取。本例患者虽为弥漫性大B细胞淋巴瘤，但PET-CT结果为阴性，这在一定程度上干扰了临床判断。