“闲忙”读书笔记——《完美治愈——激发自...

“闲忙”读书笔记——

《完美治愈——激发自身免疫力》

丹尼尔-戴维斯

    　　   人体的免疫系统是我们抵抗外界病菌的强大武器。但是，很长一段时间内，人们对于自身免疫系统的认

识都十分有限。

　　直到20世纪六七十年代起，科学家们才开始探索免疫系统的工作原理，逐渐发现，免疫系统要比我

们想象中的精巧复杂许多。尤其在治疗疾病方面，免疫系统的作用比我们设计的任何药物都要强大，完

美治愈。

这本书重点讲述了免疫学历史上的开创性发现，以及这些发现背后科学家们坎坷的奋斗故事；同时又为

我们科普了最基本的免疫学知识。

本书的作者是英国曼彻斯特大学免疫学专家丹尼尔-戴维斯，他的研究方向是自身免疫疾病和肿瘤免疫治

疗，曾在《自然科学》和《科学美国人》等多种权威期刊上发表了一百三十多篇学术论文，被引用过上

万次。

　　分三个部分简述

　　第一，免疫反应是如何开始的？

　　第二，免疫反应过程中发生了什么？

　　第三，免疫系统是如何踩刹车的？

第一部分：免疫反应是如何开始的？

这里的免疫反应包括两个方面：

一个是先天免疫：就是在被感染后身体及时的免疫反应。这里起主要作用的是天然杀伤细胞，

巨噬细胞等免疫细胞。

　　第二个是特异性免疫：如果先天免疫无法完全清除感染，身体就会启动特异性免疫，此

时T细胞和B细胞等免疫细胞就会发挥作用。

　　先说说先天免疫是怎么开始的？这就要说到免疫学领域的第一个重大发现，模式识别受

体。

　　模式识别受体是位于免疫细胞上的一些具有固定形状的蛋白质分子，专门与病原体或者

受感染的细胞相连接，从而达到精准打击病原体的目的。这是人体的先天免疫机制能够精准

识别病原体的关键。

　　但是，在20世纪六七十年代以前，人们并不知道有模式识别受体的存在。

　　科学界普遍认可一个朴素的观点，免疫系统的工作是对所有从未在人体内出现过的东西做出反应——说白了就是见到陌生人就扑。但是，人们同时又无法解释，你从没有吃过的食物以及新鲜的空气，为什么不会引起免疫系统的攻击呢？

　　1989年，美国耶鲁大学免疫学家查尔斯-詹伟在查阅文献时发现，20世纪20年代初，有两位科学家进行了一项实验，他们将灭活的白喉毒素疫苗分子注射到动物体内时，它激发的免疫作用很短暂。

　　但是当他们使用氢氧化铝活化白喉毒素之后，它就变成了一种有效的疫苗。　　之后，有人发现了叶状石蜡等其他物质也能够提高疫苗效果，这些物质统一被称为佐剂。人们还发现，细菌外层有一种叫做脂多糖的化学物质，是一种特别有效的佐剂。但是，没有人知道这些佐剂是如何起作用的。

　　这引发的詹伟强烈的好奇心，在思考和推演这些佐剂如何起作用的过程中，詹伟提出了这样一个假设：身体里出现异物可能不是激发免疫反应的唯一信号。　　它还需要第二个信号才能启动，而佐剂恰好能够提供第二种信号。

　　这第二个信号是什么呢？

　　詹伟进一步推演：第二信号应该就是表示有真正的危险存在，也就是说，在免疫反应发生之前，免疫系统必须能够判断真正会对身体构成威胁的物质。

　　怎么判断呢？

　　免疫细胞上一定有这样一种结构存在，它具有固定的形状，能专门与病原体或受感染的细胞连接。，从而精准地检测到危险的来临，随即启动免疫反应。

　　这种分子结构后来被称为模式识别受体。

　　詹伟的理论几乎颠覆了先前关于免疫系统工作原理的认知：免疫系统才不是见到陌生的东西就攻击，它是知道区分好坏的，只精准打击对人体构成威胁的病原体。

　　而像安全的食物，无害的肠道细菌或是空气中的灰尘等物质，虽然这些也不是人体的一部分，但是他们不会对人体构成威胁，因此也不会引发免疫反应。

　　不过这些都是詹伟的推断，科学是要讲究证据的，詹伟的思想面临的最大问题在于缺乏实验证据。

　　1994年，莫斯科大学的梅德日托夫加入了詹伟的研究当中，他们想要联手探索人体免疫细胞是否具有猜想中的模式识别受体。

　　与此同时，其他的科研团队也在悄悄蓄力。1996年，法国科学家朱尔斯-霍夫曼在做昆虫实验时发现果蝇体内有一种叫做TOLL的基因可以帮它清除真菌感染。

　　作为同在免疫学领域研究多年的科学家，詹伟和梅德日托夫激动万分。很快，梅德日托夫在人类身上也发现了类似于TOLL的基因，他将其命名为TLR四。

　　虽然当时学界都认可TOLL基因和TLR四基因对免疫力有某种程度上的重要性，但是没有人知道它们是如何起作用的。

　　直到1998年9月5日，美国免疫学家布鲁斯-比特勒通过实验才揭晓了谜底。自1993年开始到1998年这五年间，比特勒一直在做同一个实验，就是将小鼠暴露于细菌外层的脂多糖中。

　　细菌脂多糖是一种特别有效的佐剂。

　　布鲁斯试图通过这个实验找到哪种基因对于小鼠的免疫力有重要影响。

　　功夫不负有心人，比特勒最终找到了一种关键基因，这种基因与霍夫曼发现的昆虫TOLR基因以及梅德日托夫发现的TLR四人类基因非常相似。

　　它能够编码一种特殊的蛋白质分子，这种蛋白质位于免疫细胞的表面，能够与细菌脂多糖结合，从而检测到细菌的存在。

　　毫无疑问，这种蛋白质分子就是詹伟预测的模式识别受体。

　　1998年12月，比特勒将这一发现公布于世。

　　随后的大量研究揭示，TLR四受体只是人体内众多模式识别受体中的一种，还有许多其他类型的受体，比如C型凝集素受体和视黄素诱导基因-1样受体等。

每种模式识别受体能够检测到不同类型的病菌，这就是我们先天免疫系统能够精准启动的关键。

第二部分：免疫反应过程中发生了什么？

　　2011年，比特勒和霍夫曼因为发现并认定模式识别受体在先天免疫中的作用，被授予了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　当年，还有一位科学家也被授予了该奖项，他就是加拿大免疫学家拉尔夫斯坦曼，他将是我们下一个故事的主角。

　　斯坦曼的贡献是发现了一种新的免疫细胞树突状细胞，以及它在沟通先天免疫和特异性免疫中的关键作用。

　　斯塔曼的研究成果回答了免疫系统的另一个重要组成部分，特异性免疫是如何开启的？

　　在20世纪六七十年代，科学家们知道了免疫T细胞和B细胞是针对病原体强大而特异的武器。但是，他们不能直接针对病原体发生反应。

　　这中间必须有另外一种东西来帮助他们启动免疫反应。但是没有人知道这种东西是什么。

　　1972年，斯坦曼在分析小鼠脾脏细胞的时候，发现了一种以前没注意到的细胞，这些细胞从主体发出无数细小的凸起；就像树枝从树干上伸出来一样。

　　他把这类细胞命名为树突状细胞。

　　斯塔曼兴奋极了，他认为这些奇怪的形状必然伴随与之相配的功能。为了详细研究树突状细胞在体内的作用，斯坦曼接下来的工作是将它们分离出来。

　　但这个任务没有看上去那么简单。在发现树突状细胞之后，至少有五年的时间，斯坦曼和团队都毫无头绪。也正因为如此，科学家们起初对斯坦曼的新发现持怀疑态度。

　　斯坦曼的一个学生回忆道，当他的老师在一次国际会议上谈起树突状细胞，看到与会者的表情，他感觉真的可以用受辱这个字眼来形容。

　　20世纪80年代初，斯坦曼团队终于找到了一种方法分离得到的树突状细胞。

他们发现，树突状细胞激活免疫反应的能力比巨噬细胞等免疫细胞至少要强100倍。此时，斯坦曼的实验室也让大多数的科学家相信他们发现了一种新的细胞。

　　到了20世纪80年代末，90年代初，在树突状细胞研究领域形成了一个相当大的国际研究团队，斯坦曼成为其中的领导者。

　　在全世界免疫学家的齐心协力之下，关于树突状细胞在体内如何作用的图景逐渐清晰起来。科学家们发现，树突状细胞不只存在一种状态，而是存在着成熟和不成熟两种状态。

　　未成熟的树突状细胞几乎巡逻了我们所有的器官和组织，尤其是那些暴露于外部环境的，例如我们的皮肤，肺和胃。这些树突状细胞使用它们携带的大量模式识别受体，专门用于检测病菌。

　　当未成熟的树突状细胞遇到病菌时，会启动吞噬和破坏反应。完成后，这些未成熟的树突状细胞就会切换到成熟状态。

　　成熟后的树突状细胞直奔附近的淋巴结或脾脏，这两个地方是集结包括T细胞和B细胞在内的其他免疫细胞的兵营。

　　特异性免疫也将从这里开启，树突状细胞到达淋巴结，就会向那里的T细胞呈现它们所吞噬的病菌的分子。样本方式是通过细胞表面的凸起与T细胞末端的蛋白质受体链接和锁定。

　　当T细胞识别出了吞噬病菌的树突状细胞时，就会开始增值。淋巴结中的T细胞增殖能力很强，可以增加数千倍。

　　比如，当你受到感染，有时做吞咽动作时，会感觉到颈部淋巴结的肿大，这就是你体内的T细胞数量在疯狂增加的直观表现。

　　随后，这些T细胞开始各司其职，疯狂地开启免疫反应。比如杀手T细胞就会从淋巴结中出来，跑到人体有问题的部位，杀死已经被感染的细胞。

　　另一种辅助T细胞则会刺激其他免疫细胞发挥作用。

　　简而言之，树突状细胞检测到人体出现的麻烦，就会启动一连串精准而复杂的免疫反应去应对威胁。

　　实际上，为了引导免疫系统精准的打击病菌和其他真正的威胁，树突状细胞还有另一个重量级的设置——那就是共刺激蛋白。

　　共同的共共刺激蛋白位于树突状细胞内，它的作用是收集树突状细胞表面的蛋白质分子样本。

　　如果检测到有病菌的蛋白质分子共刺激蛋白会穿梭到树突状细胞的表面，就像一个标记，表明这些树突状细胞已经与病菌接触过。

　　也就是说，T细胞只有在其锁定的树突状细胞表面出现了一种共刺激蛋白的时候，才会启动免疫反应。

　　如果一个T细胞锁定了树突状细胞所呈现的物质，却没有在树突状细胞表面看到共刺激蛋白，T细胞就会明白，这些东西不是来自于病菌，而是其他原因导致的新物质：也许是人体吃下去的食物碎片，也许是人体怀孕或青春期产生的新蛋白质。

　　在这种情况下，T细胞不仅会终止免疫反应，它还会切换到另一种状态，成为一个耐受性的T细胞，放过这些义务，不做处理。

　　这样看来，在免疫系统中，树突状细胞是有着特殊贡献的杰出人物。

　　他们既能启动我们对病菌的攻击，又能阻止免疫系统攻击健康的细胞和组织。

　　科学家们对于树突状细胞的研究最终回答了一个关键性的问题，那就是人体是如何谨慎适度的启动免疫反应的？

　　一直以来，支撑和吉利-斯坦曼努力下去的信念，是相信他的研究成果可以用来设计出更好的疾病治疗方案。

　　1990年，斯塔曼团队进行了一项实验，结果表明一种基于树突状细胞的疫苗可以对癌细胞发挥作用。但是这只是针对动物实验的结果。从动物到人体的实验很复杂，而且耗时长，甚至需要几十年才能逐步得到验证。

　　但斯坦曼没有这么多时间了。

　　2007年3月，噩耗突然传来，斯坦曼的胰腺上发现了一种晚期癌症。斯坦曼希望他献出一生的工作成果能够拯救他的性命。

　　在他的学生和其他科学家的帮助下，他着手使用树突状细胞疫苗治疗自己的癌症。斯塔曼始终乐观地认为他会痊愈，直到最后一次入院抢救前一天，他还在全身心的参与这项研究。

　　遗憾的是，2011年9月25日开始治疗，四年半以后，斯坦曼还是去世了。

　　单个的例子没有统计学的意义。没有人知道这些实验是否延长了斯坦曼的寿命，但是斯坦曼一直坚持着。最初医生对他所做的判断是他最多只能活几个星期到几个月，而他最终活了四年半，享年68岁。

　　斯坦曼去世后的第三天，他的手机中收到一条短信，通知他获得了诺贝尔奖，奖项宣布的时候，几乎没有人知道斯坦曼已经去世。

　　按照惯例，诺贝尔奖不会颁给一个已故科学家。为此，诺奖委员会紧急开会商议是否授予斯坦曼这个奖项，最终决定奖项和奖金仍然留给斯坦曼。

　　因此，斯坦曼也是诺贝尔奖历史上唯一一个过世后还拿到奖项的科学家。　　而且大多数科学家认为他的得奖实至名归。

　　现在，以树突状细胞为基础的疫苗已经通过了美国食品药品监督管理局的批准使用，使前列腺癌患者的存活时间延长了大约四个月。对于其他癌症的临床效果还在进一步的研究中。

　　免疫反应启动之后，免疫细胞就会分泌很多细胞因子，这些细胞因子是一群可溶性蛋白质。它们在细胞和组织间穿梭，起着协调免疫反应的作用。

　　而在所有的细胞因子中，最先被发现的就是干扰素。

　　发现干扰素的故事里，首先出场的是英国科学家让-林登曼和埃里克-艾萨克斯。

　　1956年，他们在做一个用流感病毒感染肌胚膜细胞的实验中，发现了一种能够干扰病毒复制的物质——他们称它为干扰素。

　　但是干扰素的研究结论公开之后，麻烦却接踵而来。

　　有几位业界权威科学家质疑了他们的新发现，认为是有病毒污染的实验样本，才让艾萨克斯和林登曼误以为是发现了一种新分子。

　　科学家们最害怕的就是被同行怀疑实验的真伪，进而被人质疑个人品行有问题。林登曼迫于压力放弃了在免疫学领域的研究工作，而独自支撑的艾萨克斯则患上了抑郁症，两次企图自杀。

　　为了证明干扰素是真的，并对其产生和作用原理进一步研究，需要首先对干扰素进行净化。但是净化干扰素的工作十分复杂，以至于整整十年以后还远远没有完成。艾萨克斯却因为脑部肿瘤造成的突发脑出血而去世，年仅45岁。

　　艾萨克斯和林登曼的故事令人唏嘘。对于干扰素进一步的研究工作，只能由后来者完成了。

　　1963年，也就是埃萨克斯和林登曼公布发现干扰素后的第十五年，芬兰科学家科瑞坎特尔找到了一种净化干扰素的方法，由此证明了干扰素是真实存在的。

　　坎特尔还发现：人体所有的免疫细胞都可以产生干扰素这种物质；但是白细胞产生干扰素的能力最强。

　　他在小鼠实验的基础上，将净化后的干扰素用在了少数癌症患者治疗上，均有不同程度的疗效。这一消息在临床医生和科学家中传播开来，令人振奋。

　　但是干扰素的产量还是太少了，很难作为一种药物被推广。

　　20世纪70年代末，基因工程革命带来了新的转机，一家叫做博健生物的制药公司找到坎特尔，提出了一个利用基因工程技术来分离干扰素基因，并利用它大量产生干扰素的构想。坎特尔兴高采烈的加入了这个计划。

　　1980年1月，博建生物公司宣布，他们已经从转基因细菌中生产出了干扰素。

　　工业化大批量生产的干扰素开始进入临床癌症治疗的领域，人们发现它在治疗黑色素瘤和某些类型的白血病方面很有用。但是对其他大部分癌症来说，它的效果并不持久。

　　同时，干扰素的副作用也出现了，在巴黎，用干扰素治疗的四例癌症患者均死于心脏病发作。

到了1984年，大家达成了共识，干扰素并不能以简单粗暴的方式治愈癌症。　　

尽管如此，干扰素的发现打开了一扇窗，让我们看到的由人体中一大群可溶性蛋白质组成的世界，我们统称它们为细胞因子，它们在细胞和组织之间沟通和联络，起着协调免疫系统的作用。

　　在细胞因子的研究逐渐成熟之后，波兰科学家马克-菲尔德曼开始关注细胞因子跟自身免疫疾病的关系。他想要知道某些细胞因子的分泌是否会导致免疫细胞之间过度激活，最终反噬自己的身体。

　　如果这个假设成立，那么通过阻断细胞因子就可以阻止免疫细胞相互驱动和激活，从而预防自身免疫性疾病。

　　这就要说到跟免疫反应过程相关的第二个开创性发现——抗肿瘤坏死因子。

　　费尔德曼选择了类风湿性关节炎作为研究对象，这是一种长期的关节炎症，它会导致肢体疼痛，僵硬甚至残疾，在人群中的发病率达到了1%。症状的产生是因为免疫细胞在关节中逐渐积累，最终导致软骨和骨骼被破坏。

　　当时的专家们认为，这是一种非常复杂的疾病，涉及诸多因素，所以也没有简单的治疗方法可以解决。

　　菲尔德曼的搭档拉文-德梅恩是一位临床医生，医生的身份便利让他可以很容易的从类风湿性关节炎患者关节中采集样本。

　　他们开始研究患者炎症关节中积累的免疫细胞，第一个目标是找出这些免疫细胞产生的是哪一种细胞因子。

　　他们发现了许多细胞因子的存在，其中一个叫做肿瘤坏死因子的细胞因子数量特别丰富。肿瘤坏死因子通常缩写为TF，这不是一种新事物，早在1975年，细胞因子TF就被发现可以使肿瘤变黑或死亡。人们起先希望这个肿瘤杀手可以用于治疗癌症患者，但是这个希望破灭了，因为这种细胞因子本身对人类的毒性很大。即使剂量很小，根本无法影响癌症的情况下，对人体就有毒性。

　　不过，这些都不是费尔德曼和梅恩感兴趣的地方，相反，他们想要测试的是，如果他们阻止患者炎症关节中肿瘤坏死因子的活性会发生什么。

　　为了做到这一点，他们需要一种抗细胞因子，也就是一种以抗体形式存在的物质。抗体是一种由免疫B细胞分泌的可溶性蛋白质分子，具有识别粘附和各种病菌和其他潜在危险分子的能力。

　　任何动物都可以对其他动物体内的蛋白质产生抗体，因此，对细胞因子TF免疫的小鼠可以产生一种锁定人体细胞因子TF、并使其停止工作的抗体——　　也就是抗细胞因子TF抗体。

　　纽约大学医学院的科学家简-维格尔克首先制造出了这种抗体。

　　菲尔德曼的团队发现：当使用抗细胞因子TF抗体阻断细胞因子TF时，细胞就停止制造其他导致炎症的细胞因子。

　　他们对患有类风湿性关节炎的小鼠注射高剂量的抗细胞因子TF抗体，炎症减轻了，关节软骨也不再损伤。这表明，注射抗细胞因子T F抗体可以减轻老鼠关节炎的症状。

　　菲尔德曼和梅恩随即进行了一项二十个人的小型人体实验。他们招募了一些其他药物治疗无效的患者。令人振奋的是，他们治疗的所有患者的病情都有了显著的改善。

　　详细分析患者血液显示，阻断细胞因子TF的确可以减少其他导致炎症的细胞因子的产生。活组织病理检查显示，进入病变关节的免疫细胞变少了。

　　1998年11月，抗细胞因此子TF抗体成为美国第一种被批准治疗类风湿性关节炎的药物。市场上被称为易赛普，每年的销售额达到10亿美元。这种药物帮助无数类风湿性关节炎患者从轮椅上站了起来。

在免疫反应过程中，许多细胞因子都在起着调节免疫活动的作用，而免疫反应不可能一直持续，总要停下来。

       

       第三部分：免疫系统是如何踩刹车的？

　　第一个重量级的发现就是调节性T细胞。

　　1971年，耶鲁大学的理查-德格森和他的助手近藤河野通过实验发现：T细胞中存在着一群与正常的T细胞相反的细胞，这些T细胞可以阻止而不是帮助免疫反应。

　　德格森称这些T细胞为抑制性T细胞，但是他们无法将抑制性T细胞与正常的T细胞分离。

　　如果没有办法分离和鉴定抑制性T细胞，就很难证明它们的存在。最终，抑制性T细胞这个概念被质疑到了淘汰的边缘。

　　1992年，某位科学家还曾写道，在免疫学领域里，没有谁比抑制性T细胞的可信度更低了。

　　格森没有等到抑制性T细胞大放光彩的一天，他在50岁时死于肺癌，英年早逝。而对于像日本免疫学家近藤河野等少数还在坚持不懈的研究人员而言，接下来取得的成就更显难能可贵。

　　1993年，近藤河也发现抑制性T细胞表面有一种特别高水平的细胞因子受体蛋白，这就为精准识别他们提供了可能。

　　他从一只老鼠的身上提取T细胞，并杀死那些带有特定受体蛋白的T细胞，然后将剩下的T细胞注射到第二只小鼠体内。

　　于是第二只小鼠患上了自身免疫性疾病。这意味着，从小鼠免疫系统中去除抑制性T细胞就足以引起自身免疫性疾病。

　　之后，其他研究团队的重复实验都证实了近藤河野的这个发现。

　　2001年，在抑制性T细胞的概念被首次提出30年之后，科学家们在人类身上发现了抑制性T细胞。——它也随之获得了一个更中性的名字，调节性T细胞。

　　2003年，近藤河野的研究团队发现了一个叫做FOXP三的基因与调节性T细胞有关，它可以通过打开或者关闭，从而将正常的T细胞转化为调节性T细胞。

基因是可靠的细胞标记物，这使得调节性T细胞能够被追踪，分离和系统研究。

随后的研究显示，调节性T细胞可以用多种方式防止不必要的免疫反应。它们既可以分泌细胞因子来抑制局部的免疫反应，还可以通过触碰而关闭另一个免疫细胞的活动。

　　研究显示，人体内有个地方的调节性T细胞特别丰富，那就是肠道。在肠道中，调节性T细胞的任务是防止免疫系统对有益的肠道微生物产生不良反应。

　　众所周知，我们的肠道细菌从事着一项很重要的工作，就是帮助消化水果、蔬菜或谷物中的可溶性纤维。肠道细菌分解可溶性纤维时会产生许多分子，这些分子会刺激调节性T细胞的产生。

　　在小鼠试验中，高纤维饮食会增加调节性T细胞的数量，这有助于预防自身免疫性疾病。

　　因此，本书作者建议我们补充有助于肠道细菌繁殖的植物纤维或补充剂，也就是所谓的益生源或食用含有活性益生菌的酸奶等食物，帮助免疫系统处于对人体有利的状态。

　　免疫系统的刹车机制有时还可以被反向利用，从而持续驱动免疫反应。

　　癌症治疗领域的开创性突破。免疫检查点疗法就是这种逆向思维的完美应用。

　　1995年前后，美国免疫学家詹姆斯-艾利森和他的团队做了一系列研究，目的就是为了找到一种方法，可以让免疫系统停止休息，持续不断地攻击癌细胞。

　　当T细胞刚刚检测到一个癌变的细胞，它们就会疯狂的繁殖，经过几天的时间，几百个T细胞就可以变成数百万个。

　　但是在威胁被清除之后，T细胞等免疫细胞就会被关闭，免疫系统就会逐渐恢复到静止状态。

　　埃里森想到，如果停止这种关闭信号，不准免疫系统休息，免疫细胞就可以持续被启动，这样免疫反应持续的时间会更长，也可以更有效地攻击癌细胞。

　　这种方法最大的优点是精确，只有那些已经启动攻击肿瘤的免疫细胞才会被干预，而不是身体中的每一个免疫细胞都会被影响。

　　通过研究T细胞表面各种受体蛋白的作用，艾丽森偶然发现了T细胞的制动系统有一种特殊的受体蛋白，只存在于启动并参与免疫反应的T细胞表面，而在静止的T细胞上则不存在。

　　这一受体有一个特别长的名字，细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4（英文缩写是CTLA-4）。

　　1989年，加州大学伯克利分校的马修-克鲁梅尔生产出了用以阻断CTLA-4的抗体。

　　艾利森团队将抗体注入患有肠癌的小鼠体内，希望通过阻断CTLA-4，让免疫系统更有效的攻击肿瘤。

　　实验结果出人意料的好！实验开始两周后，所有的小鼠肿瘤像变魔术一样完全消失，对单个分子的阻断可能导致肿瘤完全消除。这一事实是非常惊人的。

　　在接下来的十五年里，艾利森和其他科学家们发现，阻断CTLA-4还可以帮助治疗其他许多不同类型的癌症。

　　在动物实验的基础上，艾迪森开始跟一家生物公司合作，研究阻止人类CTLA-4的抗体。最后，一种名为MDX-10的抗体横空出世。艾迪森和其他科学家很快将它用于临床试验。

　　2010年6月，新英格兰医学杂志上发表了一篇文章，使用MDX杠10抗体治疗癌症患者的平均存活时间大约从六个月上升到十个月。

　　尤其在增加晚期黑色素瘤患者平均寿命上，居然有超过20%的人又多活了两年甚至更长的时间。

　　2011年3月，美国食品药品监督管理局批准了这种新药，它被叫做伊匹单单抗仿制药（Ipilimumab），主要用来治疗黑色素瘤。

　　在此领域，艾迪森走出了第一步。

　　实际上，在我们的免疫系统中存在许多制动器。

1992年，日本京都大学免疫学教授本树佑在T细胞上发现了另一种不同的蛋白受体，它被叫做PD-1.

本书作者提醒说明：在没有PD杠一的情况下，小鼠的免疫系统反应更加强烈。有些小鼠会发展出自身免疫性疾病。

　　PD-1是免疫系统的另一个具有重大意义的制动器。

　　我们现在知道，PD-1可能在降低局部免疫反应方面特别重要，而CTLA-4可能在抑制整个免疫系统以预防全身性自身免疫性疾病方面更为重要。

　　PD-1抑制剂跟CTLA-4抑制剂一起，被称为癌症免疫检查点抑制剂疗法，现在与手术、放疗和化疗一起作为治疗某些癌症的主流选择。

　　艾迪森和本树佑也因为在癌症治疗领域做出的突出贡献，获得了2018年的诺贝尔医学或生理学奖。

　　但是，检查点抑制剂并非对所有人有效，尤其对于突变相对较小，免疫系统不易察觉的癌症，它的效果并不好。如果能够找到一种方法，可以精确地定位癌细胞，将大大提高癌症治疗的效率。

　　2011年，宾夕法尼亚大学的卡尔琼就使用了一种精准的定位方法治愈了一名白血病患者。

　　他从患者身上提取了T细胞，进行基因修饰后再注入患者体内。

　　它在T细胞中加入了一种靶向该患者癌症细胞的受体，通过这种方式将T细胞这个普通战士改造成超级战士。

　　这个经过基因修饰的T细胞被命名为CAR杠T细胞。

　　它的前端像定位装置一样可以锁定癌细胞，后端，可以触发T细胞对于癌细胞的杀戮。

　　2017年8月30日，美国食品药品监督管理局批准了使用CAR杠T细胞疗法用于治疗慢性淋巴细胞白血病。几周后又批准可以用于治疗另外几种癌症，这让癌症治疗再次迎来了革命性的转折。

目前，艾利森等科学家正在寻求一种组合疗法：将CR杠T细胞疗法和检查点抑制剂疗法结合起来——也就是设计一款T细胞，它的受体不但具有识别癌症的能力，还可以松开刹车装置，这有望大大提高癌症治疗的效果。

　　

       附言：         以上就是这本书的内容了，本书试图通过几个有代表性的案例来描绘免疫学发展的整个脉络图。但正如作者自己所言，在免疫学的浩瀚海洋中，任何的叙述都只能是管中窥豹。他自称在重点提到一些人的同时，不可避免地忽视了另一些可能更为重要的科学家以及他们的贡献。

　　也许会有那么一天，我们可能会发现一个关于免疫系统的统一理论，或者绘制出一张逻辑清晰的图表，那时候，免疫力就能真正成为我们最厉害的治病武器，达到如书名标题所说的—— 完美治愈！

                                                                                 陈农   2025年10月8日-11日整理