概述艰难梭菌感染（CDI）是最常见的医疗相关感染之一，本文系统介绍其临床表现和诊断方法。 🔬 引言艰难梭菌(Clostridioides difficile)是一种能形成芽孢、产生毒素的革兰阳性厌氧菌，可导致抗生素相关性结肠炎，通常在正常肠道菌群遭到破坏后(常与抗生素治疗有关)定植于人体肠道。艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection, CDI)是最常见的医疗相关感染之一，也是患者出现并发症和死亡的重要原因，尤其在老年住院患者中。 🩺 临床表现CDI临床表现各异，有的呈无症状携带，有的表现为暴发性CDI伴中毒性巨结肠。临床表现差异大的原因尚不完全清楚，但可能与宿主、菌群和病原体因素有关。 症状发作时间 — CDI症状通常见于使用抗生素的患者，但也不一定。CDI症状可能在抗生素治疗期间或之后开始，多在抗生素治疗2周内发生。偶尔延迟到抗生素停用后10周才出现症状。但未使用抗生素不能排除CDI。一项研究显示，大约30%的社区获得性CDI患者并未使用抗生素。CDI的危险因素还包括年龄>65岁、近期住院和使用质子泵抑制剂。 无症状携带 — 粪便中有艰难梭菌排出，但没有腹泻和其他临床症状。艰难梭菌无症状携带见于多达20%的住院成人和50%的长期护理机构居住者。他们是环境污染的一个来源。宿主对艰难梭菌毒素的充分体液免疫应答可能一定程度促成了无症状携带。 无症状者不需要筛查艰难梭菌携带状态，无症状携带者不需要治疗和采取接触防护措施。 腹泻伴结肠炎 — 水样泻(24小时内≥3次稀便)是CDI的主要症状。其他表现包括下腹痛和绞痛、低热、恶心和厌食。腹泻可能伴有黏液或隐血，但一般无黑便或便血。大约15%的CDI病例伴有发热，无论CDI是否为重度，都可能出现体温>38.5℃。 体格检查可能发现下腹部压痛。下消化道内镜检查(可屈性直肠镜、乙状结肠镜或结肠镜)可能结果正常，也可能有一系列异常，从斑片状轻度红斑和脆性增加到重度假膜性结肠炎(肠道内壁重度炎症)均可出现。 重度或暴发性感染的其他特征 — 急性CDI患者可能出现全身中毒征象伴或不伴大量腹泻，进而需要收入院/ICU或考虑急诊手术。重度感染时不仅有腹泻和腹痛，还可能伴有腹部膨隆、发热、低血容量和乳酸酸中毒。 暴发性结肠炎旧称重度复杂性CDI，可能以低血压或休克、肠梗阻、巨结肠为特征。出现暴发性CDI和/或肠穿孔伴腹膜炎时，重度低血压可能进展为多系统器官衰竭。若患者出现重度全身毒性反应，并且影像学检查显示大肠扩张(结肠直径>7cm和/或盲肠直径>12cm)，应怀疑巨结肠。巨结肠可能并发肠穿孔，表现包括腹肌痉挛强直、不自主肌紧张、肠鸣音减弱、反跳痛以及左下腹或右下腹重度局限性压痛，腹部平片可能显示腹内有游离气体。 暴发性结肠炎患者需要影像学检查(最好是腹盆腔CT)，并及时安排外科评估。 不常见表现 — CDI的不常见表现包括暴发性结肠炎伴肠梗阻、蛋白丢失性肠病和结肠外受累。 肠梗阻不伴腹泻 — CDI有时起病急，表现为肠梗阻而几乎不伴腹泻。由于分泌物在松弛、扩张的结肠淤积，腹泻可能不明显甚至无腹泻。这种患者通常病情严重，出现结肠(可能还有小肠)扩张，往往伴有结肠增厚、发热和白细胞增多。上述表现有时初显良性，但会迅速进展。 其他不常见表现 — 蛋白丢失性肠病和结肠外受累在CDI中非常罕见。 ●蛋白丢失性肠病–据报道，急性CDI患者可在没有暴发性结肠炎的情况下出现蛋白丢失性肠病伴低白蛋白血症。肠壁炎症可使白蛋白渗漏至肠腔，造成白蛋白经结肠丢失，同时肝脏的代偿性合成不足，结果导致血清白蛋白水平可能降至低于2g/dL(20g/L)。可能出现腹水和外周性水肿。使用恰当药物治疗感染可缓解蛋白丢失性肠病。 ●结肠外受累–有极少数病例出现艰难梭菌性阑尾炎、小肠炎和肠外受累。艰难梭菌肠炎很少累及小肠，但可见于老年人和/或有多种合并症的患者。部分此类患者曾做过结肠切除术和回肠造口术，表现可能包括回肠造口排出量增加，在造口处暴露的肠黏膜或能看到假膜(上皮附有隆起的白色或褐色斑块)。这类患者发生暴发性疾病的风险可能增加，且死亡率高。 还有艰难梭菌引起蜂窝织炎、软组织感染、菌血症和反应性关节炎的罕见病例。 复发性CDI — 症状经恰当治疗缓解，但在治疗停止后2-8周内再次出现。 多达25%的患者在治疗完成后30日内复发。有时可在停止治疗后2个月才复发。一旦患者出现过1次复发，再次复发的风险就会显著增加。 复发性疾病可能为轻度、重度或暴发性。一项纳入1500多例CDI患者的研究发现，复发CDI的患者中，有34%需要住院，28%出现重度疾病，4%出现暴发性结肠炎。 症状复发可能是因为初始感染菌株复燃，也可能是因为感染了新菌株。无论发作间期长短，复发性CDI常常代表复燃而不是再感染。一项研究分析了来自102例复发性CDI患者的134对配对粪便分离株，在间隔2-8周获取的分离株中，88%与初始感染菌株相同。 若初始治疗过程中腹泻持续存在而无缓解，应评估其他病因，不应视为疾病复发。若没有诊断出其他疾病，应考虑此类患者有难治性CDI。 🧪 实验室检查🇨🇳 中国指南推荐意见（2024版）
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CDI患者的白细胞计数通常升高，可高达15,000/μL。 根据专家意见拟定的重度CDI标准包括白细胞计数>15,000/μL或血清肌酐≥1.5mg/dL(133μmol/L)。需要前瞻性验证CDI的严重程度评分。 重度或暴发性感染可能表现为低白蛋白血症、肌酐浓度升高和白细胞明显增多(白细胞计数≥40,000/μL)。 即便没有腹泻，住院患者出现不明原因的白细胞增多也可能提示CDI，不过研究结果混杂。一项回顾性研究纳入248例住院成人，发现白细胞计数≥11,000/μL是CDI的独立危险因素(OR 3.43，95%CI 1.42-8.26)。但一项纳入16,000余例患者的回顾性多中心研究显示，住院患者白细胞增多(白细胞>15,000/μL)和CDI无关。尽管门/急诊患者的白细胞增多和CDI有关，但准确度较差。不明原因的白细胞增多源自CDI时，患者通常会在1-2日后出现腹泻。 📷 影像学和内镜检查假膜性结肠炎是CDI的标志性影像学和内镜表现。也可能出现其他影像学和内镜表现，但没有特异性。 ●假膜性结肠炎–假膜性结肠炎(肠道内壁重度炎症)可通过内镜检查发现。在发炎的黏膜表面观察到假膜高度提示CDI，应完善诊断性实验室检查予以确认，可选择粪便检测，肠梗阻时可取直肠拭子行毒素检测或厌氧菌培养。 CT显示"手风琴征"高度提示假膜性结肠炎。该表现反映了黏膜水肿和炎症累及大肠；当口服造影剂留滞在增厚的结肠袋皱襞之间，呈现出高密度(造影剂)和低密度(水肿结肠袋)相间的条带时，即形成这种表现。 内镜下，假膜表现为直径不超过2cm的黄色或米白色隆起斑块，散布在结肠黏膜上。一些假膜性结肠炎患者的假膜病灶散在分布，病灶之间为外观相对正常的黏膜；还有一些患者的假膜融合，覆盖整个黏膜。 对结肠组织样本进行组织学检查也可发现假膜。 直肠乙状结肠区域可能没有假膜，但更近端有，不过鉴于肠管组织可能脆性增加和穿孔风险，诊断CDI不需要用结肠镜评估近端结肠。 部分CDI患者没有假膜，尤其是轻度感染或经过部分治疗的患者，因此没有假膜并不能排除CDI。复发性CDI或炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者中很少观察到假膜。偶有报道称其他病原体也能导致假膜性结肠炎，有时假膜也见于尿毒症或缺血性结肠炎患者。 艰难梭菌毒素在肠道黏膜表面诱导溃疡形成后会出现假膜，这会促使血清蛋白质、黏液和炎症细胞释放。 ●其他影像学表现–CDI诊断性检查中常用的影像学检查方式包括腹部平片和腹盆腔CT。 CDI患者的腹部平片一般无特殊，但也可发现结肠扩张和中毒性巨结肠。在重度CDI患者中，影像学查见结肠扩张(直径>7cm)是中毒性巨结肠的诊断依据。符合中毒性巨结肠的其他影像学表现包括：小肠扩张，气液平面(酷似肠梗阻或缺血)，以及由黏膜下水肿引起的"拇纹按压征"(肠壁呈扇形)。肠穿孔时，或能观察到腹内有游离空气。 腹盆腔CT常显示结肠壁增厚，呈低密度影，这是黏膜和黏膜下水肿所致(可能呈"靶征"或"双晕征"，由密度不同的2-3个同心圆组成)。可能查见结肠周围条索状结构和腹水，但这些表现并非CDI所特有。 ●其他内镜表现–CDI的下消化道内镜表现除了假膜外，还包括肠壁水肿、发红、脆性增加和炎症。 🔍 评估何时考虑艰难梭菌感染 — 如果患者出现急性腹泻(24小时内≥3次稀便)且无明显的其他解释，尤其是有相关危险因素时(包括当前或近期使用抗生素、当前或近期住院、高龄)，应考虑CDI。 此外，影像学或内镜检查发现假膜性结肠炎也高度提示CDI，应完善实验室检查。 疑似CDI患者在等待诊断性评估结果时应预先采取接触防护措施。 诊断方法 — 样本采集和检测方法见下文。 样本采集 ●对于疑似CDI的腹泻患者，只应将液状便送检艰难梭菌。 ●对于疑似CDI的肠梗阻患者，实验室检查包括取直肠拭子行谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase, GDH)检测、毒素酶免疫测定(enzyme immunoassay, EIA)、核酸扩增试验(nucleic acid amplification testing, NAAT)或厌氧菌培养。 ●来自无症状患者的成形粪便不应送实验室检查，因为艰难梭菌毒素基因的存在与否并不能区分CDI与不需要治疗的无症状携带。 首选方法 — 检测方法通常由机构的微生物学实验室方案决定，临床医生无需做出决策。我们一般倾向于使用双层方法以帮助区分CDI和无症状携带，即先行敏感性检测(如，GDH或NAAT)，再行特异性检测(毒素A/B EIA)。 ●先行NAAT，再行毒素A/B EIA–一种常用的双层方法是先行高度敏感的NAAT，若结果呈阳性，再行毒素A/B EIA。如果两者均为阳性，则可诊断CDI。然而，如果NAAT阳性但毒素A/B EIA阴性，则可能是无症状携带(检测到艰难梭菌DNA，但没有毒素产生)，也可能是毒素生成量很低以致EIA检测不到的感染。此时需结合临床，以评估有无其他诊断可以解释患者的症状。 ●GDH检测和毒素A/B EIA，并酌情安排NAAT–另一种常用的双层CDI诊断方法是先行高敏感性检测(如，GDH)，再行高特异性的毒素A/B EIA。若两者均为阴性，则说明腹泻的原因不是CDI。若两者均为阳性，则诊断为CDI。若GDH检测为阳性而毒素EIA为阴性，则使用NAAT来判定。NAAT为阴性则不太可能是CDI。若NAAT为阳性，则可能是无症状携带(检测到艰难梭菌DNA但没有毒素产生)，也可能是毒素生成量很低以致EIA检测不到的感染。此时需结合临床，以评估有无其他诊断可以解释患者的症状。 ●先行GDH检测，再行毒素A/B EIA–一种不太常用但成本最低的双层方法是先行高度敏感的GDH检测，若结果为阳性，则送检(或报告)毒素A/B EIA。这是成本最低的检测方法，也是首选方法。若GDH检测为阴性，则可排除CDI，无需送检(或报告)毒素A/B EIA。若GDH检测和毒素A/B EIA均为阳性，则可确诊CDI。若GDH检测为阳性但毒素A/B EIA为阴性，则可能是无症状携带(检测到艰难梭菌DNA，但没有毒素产生)，也可能是毒素生成量很低以致EIA检测不到的感染。此时需结合临床，以评估有无其他诊断可以解释患者的症状。 粪便白细胞检测对诊断CDI没有帮助。 各机构还采用了其他各种方法。各种双层诊断方法见上文。 其他方法 — 一些机构采用不同的方法诊断CDI。这些方法仅包括高敏感性检测，因此容易过度诊断无症状携带者为CDI。 ●单用NAAT–单用NAAT是最简单的CDI诊断方法。其敏感性高，能快速得出结果。然而，NAAT无法区分活动性感染和无症状携带，因此容易过度诊断原本不需要治疗的患者。该方法应仅用于高度怀疑CDI者，以避免检出无症状携带。 ●先行GDH抗原检测，再行NAAT–另一种不太常用的方法是先行成本低廉的GDH检测，若结果呈阳性，再行NAAT。如果NAAT为阴性，则CDI的可能性极低。如果两者均为阳性，则要么是CDI，要么是艰难梭菌无症状携带。这两种检测的特异性都不高，而且无法区分活动性感染和无症状携带，因此容易过度诊断原本不需要治疗的患者。 诊断 确立诊断 — CDI的诊断基于一系列阳性检测结果，具体取决于所用方法。至少2项检测均为阳性即可诊断CDI，例如毒素酶免疫测定(EIA)、核酸扩增试验(NAAT)；而NAAT为阴性足以排除CDI。双层检测结果不一致时需要进一步临床评估，详见下文。 厌氧菌培养发现艰难梭菌生长是识别粪便中艰难梭菌的金标准，但由于敏感性和特异性低、耗费资源多、出结果时间晚而很少使用。 不一致结果的解读 — 随着越来越多地使用双层方法诊断CDI，不一致结果也越来越常见。NAAT阳性而毒素EIA阴性属于结果不一致，无论是先行NAAT后行毒素EIA，还是先行GDH检测和毒素EIA后行NAAT。这些不一致结果表明存在活动性感染或无症状携带，但无法区分两者。尽管许多检测结果不一致的患者不接受治疗也没有不良结局，但我们一般会治疗病情严重的患者和未发现其他腹泻原因的患者，因为尚无高质量数据证明不治疗这类患者的安全性。 对于检测结果不一致的患者，指导治疗决策的数据主要来自观察性研究。一篇meta分析纳入26项观察性研究、近13,000例CDI患者(其中5566例为NAAT+/毒素-)，发现在NAAT+/毒素-患者中，未治疗患者的30日全因死亡率高于接受治疗的患者(13% vs 5%，RD -7.45%，95%CI -12.29至-2.6)。 在另一项类实验研究中，632例NAAT+/毒素-患者只获知了一项检测结果的报告(因此，报告NAAT+则需要治疗，只报告毒素-则不治疗)，结果显示，治疗组和未治疗组的30日全因死亡率相近(9% vs 7%，aOR 0.46，90%CI 0.2-1.04)。 诊断性检查 — CDI的实验室诊断需要检出艰难梭菌毒素或产毒艰难梭菌。由于诊断手段的局限，一些微生物学实验室采用双层诊断方法来提高诊断准确度。本章节讨论单项检测手段。各种双层诊断方法见上文。 注意，艰难梭菌毒素在室温下会降解，样本采集后2小时内就可能检测不到。因此，如果预计实验室检测会延迟，用于检测毒素的样本应在4℃条件下保存，包括艰难梭菌毒素EIA、细胞培养细胞毒性试验所用的样本。此外，如果疑似感染暴发，应将粪便样本冷冻，以供日后研究。 ●单项诊断性检查 ·NAAT–NAAT(包括PCR)检测1种或多种产毒菌株特有的基因，关键基因是编码毒素B的tcdB。NAAT的敏感性高，超过EIA且与细胞毒性检测相当。NAAT对产毒菌株具有特异性，但不能检测活性毒素蛋白的产生，会检出艰难梭菌的无症状携带者。因此，只应检测24小时内稀便≥3次患者的液状便样本。并且只检测单份粪便样本。NAAT最短在1小时内就能报告结果。如果粪便样本采集延迟，且患者已接受针对疑似CDI的经验性治疗，则NAAT结果可能为假阴性。 由于NAAT敏感性高，又不能区分CDI与无症状携带状态，故NAAT有过度诊断CDI的风险，可能导致不必要的抗生素治疗。一项研究纳入了1400多例疑似CDI的患者，发现粪便NAAT检测阳性、免疫测定为阴性的患者比两项检测均为阳性的患者毒素负荷更低、腹泻更少。对于初始检测采用NAAT且结果阳性的患者，一些专家支持后续采用EIA检测毒素A和B以提高临床特异性，但结果不一致并不能排除活动性感染。 ·EIA检测艰难梭菌GDH抗原–GDH抗原是所有艰难梭菌分离株组成性生成的关键酶，但检出GDH抗原不能区分产毒菌株与非产毒菌株。因此，GDH抗原检测在多步骤方案中用于初始筛查，后续还要采用其他更具特异性的方法(如EIA检测毒素A、B或者NAAT)来检测GDH抗原阳性的样本。GDH抗原检测敏感性高，不到1个小时就可以报告结果。 🏥 中重度UC患者CDI检测特殊建议📊 UC患者CDI流行病学特点
⚡ 重要提醒CDI会加重UC病情，诱发腹泻加重、中毒性巨结肠，增加结肠切除和死亡风险。因此，对于中重度UC患者，应常规进行艰难梭菌检测。 🧫 粪便厌氧培养（培养鉴定法）
🧪 谷氨酸脱氢酶抗原检测（GDH）
🧬 粪便毒素检测（毒素免疫测定，EIA）
🔬 核酸扩增检测（NAAT，例如PCR）
🧫 细胞毒素中和试验（CCTA）
📊 综合评价与策略上述方法各有长短。没有任何单一方法能够完美胜任CDI诊断：
因此，多数指南提倡分步检测策略，以兼顾高敏感度和高特异度。 不同检测方法诊断效能比较
下表总结了临床上主要CDI检测方法的诊断效能指标。在一般有症状患者中，不同方法的性能大致如下：
📝 注释与图示说明
🌏 国内外指南推荐策略
🏥 UC患者特别提示在中国大陆中重度UC患者中，CDI约占1/5。鉴于CDI会显著加重UC病情，建议：
🎯 检测方法选择建议 | Detection Method Selection Guidelines📋 分步检测策略
⚡ 快速决策
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