 继肺气肿之后，小气道病变是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要病理特征之一，其特征包括腔道狭窄和阻塞、气道壁增厚以及肺泡附着结构丧失，最终导致终末细支气管破坏。如图1所示，终末细支气管的丧失出现在小气道病变进程的末期，其潜在机制仍需进一步研究。小气道病变被认为早于肺气肿出现。在尚无生理性阻塞的肺气肿吸烟者（所谓的“前COPD”）中，终末细支气管已减少约35%，这一水平与轻度COPD（GOLD I/II期）相似（减少32%~40%），而终末期COPD（GOLD IV期）则进一步减少至68%~95%。在终末细支气管丧失之前，肺泡附着结构的丧失是COPD的早期病理特征，从前COPD阶段就已存在。一项研究利用非线性光学显微镜获取弹性蛋白的双光子自发荧光图像和胶原纤维的二次谐波生成图像，并通过成像质谱在组织切片上局部评估结构细胞和免疫细胞，研究对象包括10名吸烟者对照和24名COPD患者。该技术发现，轻度COPD肺的终末细支气管和肺泡附着结构中，弹性纤维丧失，胶原纤维紊乱积累，同时M1型样巨噬细胞和中性粒细胞浸润促使肺泡附着结构破坏。肺泡附着结构的丧失会削弱径向牵拉力，导致终末细支气管塌陷。由于小气道在早期疾病阶段即发生不可逆破坏过程，且尚无成熟疗法可阻止其进展，因此理解早期小气道病变的发病机制对于改善COPD管理至关重要。
近期对中央气道粘液栓的CT研究重新引起了对COPD患者周围气道粘液栓病理的关注。小气道由粘液栓阻塞会引起气流受限，阻塞节段数较多的患者预后较差。在小气道水平上，阻塞的终末细支气管表现为壁增厚，阻塞物由粘液栓和胶原纤维构成，并伴有结构和炎性细胞浸润。尽管小气道病变特征已有描述，但其在不同疾病严重程度下的分布及相互关系仍未充分探讨。 在本期杂志中，Geudens及其团队对来自七名对照、八名吸烟者（其中三名有肺气肿，五名无肺气肿）以及八名终末期COPD患者的肺组织芯进行微型CT分析。尽管终末细支气管的绝对数量仅在终末期COPD中减少，但阻塞终末细支气管的比例在肺气肿吸烟者和终末期COPD组均增加。根据微型CT评估，这些阻塞进一步分为蛛网型、阻塞型和塌陷型。蛛网型终末细支气管占总终末细支气管比例在肺气肿吸烟者和终末期COPD组高于对照和无肺气肿吸烟者组，而阻塞型终末细支气管仅在终末期COPD组升高。各组塌陷气道的比例相似。此外，蛛网型和阻塞型终末细支气管的肺泡附着数量与非阻塞终末细支气管在各疾病类别间相当。这提示蛛网型可能代表终末细支气管阻塞的早期形式，尚未伴随肺泡附着结构丧失。与组织病理学的相关性显示，蛛网型和阻塞型小气道病变均由粘液栓及免疫细胞浸润构成，而塌陷型则表现为粘液栓伴免疫细胞浸润及邻近肺气肿性破坏，对应肺泡附着丧失。 鉴于肺气肿在肺内存在空间异质性，将无肺气肿吸烟者、肺气肿吸烟者及COPD样本按肺泡表面积密度（SfD）重新分组是合理的。在吸烟者肺中，SfD正常的组织芯中，终末细支气管数量及占总终末细支气管比例已低于对照组。有趣的是，无论SfD正常还是极低，蛛网型终末细支气管比例均高于对照组，而阻塞型和塌陷型终末细支气管比例仅在SfD极低的组织芯中增加。 不同小气道病变表现的差异提示，从初期以阻塞为主的功能障碍逐渐转向以破坏为主的病理变化，其中蛛网阻塞最先出现，随后发生更多阻塞和塌陷。这表明小气道病变可能由黏液分泌增加引发，可通过微型CT的蛛网模式检测。图1展示了小气道病变进展的假说及未来研究方向。随着局部肺气肿的发展，由于肺泡附着丧失，终末细支气管可能完全阻塞和塌陷，甚至在前COPD阶段就出现终末细支气管丧失。与因肺泡附着不可逆丧失而塌陷的终末细支气管相比，蛛网型终末细支气管可能更可逆、更易治疗，但尚未证实。此外，蛛网模式在从非肺气肿（SfD正常）到重度肺气肿（SfD极低）的区域均有观察，因此这一病变可作为从前COPD到终末期COPD整个疾病谱的潜在治疗靶点。 尽管本研究做出了大量工作，但仍存在局限。缺乏肺功能评估和临床CT肺气肿评价，限制了微型CT结果向临床的转化。研究无法探讨临床CT结果（如参数响应映射、气道总数、粘液栓评分）与微型CT发现（如通气终末细支气管数量、蛛网、阻塞及塌陷终末细支气管比例）之间的关系。进一步研究有望提高这些发现的临床可转化性，因为不同COPD临床表型可能由不同生物学机制引起。将有限肺气肿定义为离体CT肺参与度5~20%可能高于临床CT所示轻度肺气肿程度。尽管组织学分析补充了微型CT对蛛网、阻塞和塌陷的观察，但样本量小且存在选择偏倚。更多样本结合微型CT和组织病理学分析有助于得出明确结论。 因此，Geudens团队的研究推进了我们对COPD小气道病理从早期到晚期演变的理解。提出的假说认为，疾病始于气道炎症和黏液分泌形成蛛网，随后因肺泡附着丧失导致终末细支气管塌陷，这一过程值得进一步探索。未来研究应结合微型CT和空间转录组等创新分子技术，以揭示不同小气道病变模式的分子特性，进一步确定生物学治疗靶点，并建立早期干预策略，以防止COPD的发生与进展。 |
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