NeoCOAST-2 是一项二期开放标签、多臂、多中心、全球随机平台研究。根据此处报告的结果，患者被随机分为三组。第一组患者接受新辅助性 durvalumab、oleclumab 和铂双联化疗，随后进行手术及辅助 durvalumab 和 oleclumab。第二组接受新辅助杜瓦利单抗、莫那利珠单抗和铂双抗化疗，随后进行手术和辅助杜瓦利单抗和莫那利珠单抗。第 4 组接受新辅助用都瓦利单抗、拿透 DXd 和单剂铂类化疗，随后手术并辅用都瓦利单抗（扩展数据图）。1）第 3、5、6 和 7 项的结果未包含于此，将单独报告。符合研究条件的 IIA–IIIB 期可切除非小细胞肺癌患者（由国际肺癌研究协会（IASLC）（参考文献 5）描述），且无致敏性表皮生长因子受体（EGFR） 突变或间变淋巴瘤激酶（ALK 易位）。研究的主要终点为 pCR 率，定义为在完全评估切除肺癌标本及所有采样区域淋巴结后，无任何活性肿瘤细胞的患者比例，该评估由中央盲独立病理学综述确定，并由 IASLC 2020（参考文献 16）描述）;以及围手术期治疗的安全性。关键次要终点包括 mPR 率，定义为切除肺癌标本中肿瘤细胞存活率≤10%;手术的可行性;手术前治疗期间循环肿瘤 DNA（ctDNA）清除;EFS;以及整体生存率。 探索性终点包括组织和血液生物标志物分析等，并将在后续时间报告。扩展数据灰色显示的纹章仍在进行中，稍后会报告。*甲状肿瘤组织学用卡铂 + 紫杉醇治疗鳞状肿瘤组织学，佩美曲西德+顺铂或卡铂用于非鳞状肿瘤组织学。† 医生选择卡铂或顺铂。‡ 在最后一次新辅助治疗剂量后 40 天内。§ 手术切除肿瘤标本和采样淋巴结中无存活肿瘤细胞（pCR）或残留肿瘤细胞（mPR）≤10%残留肿瘤细胞（mPR）的患者比例（mPR 仅为原发肿瘤）。ALK，间变性淋巴瘤激酶;Dato-DXd，datopotamab deruxtecan;ECOG PS，东部合作肿瘤组绩效状况;表皮生长因子受体 EGFR;国际肺癌研究协会（IASLC）;PD-L1，程序化细胞死亡配体-1;第三季度，每三周一次;肿瘤比例评分（TPS）。截至 2024 年 12 月 19 日数据截止，202 名患者被随机分配到三组：76 人接受杜瓦利单抗加奥勒鲁单抗加化疗（第一组），72 人接受杜瓦鲁单抗加莫那利珠单抗加化疗（第二组），54 人接受杜瓦利单抗加拿托 DXd 加化疗（第四组）。1、2 和 4 号军团的报名时间为 2022 年 4 月 14 日至 2024 年 3 月 4 日;2022 年 7 月 28 日至 2024 年 3 月 1 日;以及分别于 2023 年 8 月 3 日至 2024 年 1 月 23 日。这些患者被定义为意向治疗（ITT）人群。修正后的 ITT（mITT）群体包括 198 名确诊非小细胞肺癌组织学且至少接受过一剂研究治疗的患者：在被排除在 mITT 人群中的 4 名患者中，有 2 名因未满足临床研究方案要求且未接受治疗而被错误随机分配， 其中一人被随机分配但因医疗并发症未接受治疗，一名患者接受治疗后确认无非小细胞肺癌。安全人群包括所有 199 名接受治疗的患者。mITT 人群的基线特征和患者人口统，扩展数据显示 ITT 人群。大约一半的研究人群患有 IIIA 期疾病，约三分之二的 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥1%。尽管这是一项非比较研究，但三组患者特征总体上平衡良好。数据截止时，1、2 和 4 组所有患者均有机会完成新辅助治疗并接受手术，且已完成、停止或仍在辅助治疗期间接受治疗。在安全人群中，1、2 和 4 组患者分别接受了 4 个新辅助剂周期（所有药物），分别为 74.3%、76.1%和 74.1%（图）。1）;87.8%、84.5%和 92.6%的患者在各自组（所有药物）每个方案至少接受 3 次新辅助治疗周期。在第一组中，23.0%的患者在开始辅助治疗前已停用奥勒鲁单抗，25.4%在开始辅助治疗前已停用莫那利珠单抗。在第四组中，18.5%已停止新辅助剂 Dato-DXd。在开始辅助治疗前停止使用 oleclumab、莫那利珠单抗或 Dato-DXd 的最常见原因是不良事件（AE），分别发生在 6.8%、9.9%和 7.4%的患者中。卡铂的开始使用率分别为 1、2 和 4 组 71.6%、77.5%和 87.0%。 第 1、2 和 4 组中完成的辅助剂周期中位数（及范围）分别为 9（1–12）、10（1–12）和 7（1–12）。 一个分母包括安全人群的患者。b 未进行手术的原因（以及各原因的患者数量）如下：AE，1（3 级肾梗死）;PD，2;研究中止，1 例;死亡，1 例（肠道缺血和败血性休克）。c 未进行手术的原因（及各原因的患者人数）如下：AE，2（1 名患者经历 4 级纵隔性脓肿;1 名患者经历 3 级晕厥）;调查员或患者决策，3.d 未进行手术的原因（及各原因的患者数量）如下：研究者或患者决定，3. e 计算完成手术患者的手术切缘。f 停止治疗的原因（以及每个原因的患者数量）如下：AE，3;PD，6 人;其他，3。g 停止治疗的原因（及各原因患者人数）如下：AE，5;PD，4;其他，2.h 停止治疗的原因（及各原因的患者数量）如下：AE，2;PD，3 人;其他，3。 我手术后未开始辅助治疗的原因（以及各原因的患者数量）如下。第一组：AE3 例（各 1 例，因 3 级脓胸、3 级肺炎和 2 级无力）;PD，3 人;研究者或患者决策，4;死亡，2 人（1 人因肺炎，1 人因心房颤动）。 第二组：AE，5 例（各 1 例因 3 级银屑病、3 级过敏性休克和 3 级湿疹;1 例因 2 级关节痛和 2 级无力;1 例因 2 级肾脏疾病、2 级皮疹、2 级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、4 级中性粒细胞下降及 2 级 C 反应蛋白升高）;PD，1;耐心决策，2;死亡，3 人（1 人因败血症，1 人因败血性休克，1 人因术后肾衰竭）;其他，2.第四组：急性损伤 1 例（2 级结肠炎）;死亡，1 例（特发性肺纤维化）;其他，2.n = 202 名随机患者，n = 199 名患者（安全组），n = 198 名 mITT 组。帕金森病，进行性疾病。总体来看，在 1、2 和 4 组安全人群中，分别有 93.2%、93.0%和 94.4%的患者接受了手术（见图。1 ）。从最后一次新辅助剂剂量到手术的中位天数分别为 1、2 和 4 组 34 天（范围 19–75）、34 天（范围 21–119）和 36 天（范围 20–162）。4 组一名患者因瘢痕组织阻碍袖叶切除术完成，未能完成手术。大多数完成手术的患者均进行了 R0 切除（见图）。1 ）。三组共 13 例患者未接受手术：6 例因研究者或患者决定（第 2 组 n = 3;n = 3，臂 4），3 因 AE 导致（臂 1 中 n = 1;n = 2 组），2 组因疾病进展（均为组 1），1 组因研究终止（组 1），1 组因肠道缺血和败血性休克死亡（组 1）。在接受手术的患者中，1、2 和 4 组分别发生了 14.5%、18.2%和 27.5%的手术延迟。最常见的原因是后勤或排班问题，以及未被报告的原因。在手术延迟患者中，大多数延误时间为 3C4 周。两名患者出现了 3E8 周的延迟;其中一次因第二组手术资格和患者决策的检查，另一组因第四组三级中风。 根据 Clavien–Dindo 系统分类，手术并发症分别发生在 1、2 和 4 组 36.2%、30.3%和 29.4%的患者中;≥3 级手术并发症发生在各组患者中分别占 13.0%、9.1%和 3.9%。在完成手术的患者中（由研究者确定），叶切除术是所有手臂中最常见的手术。其次最常见的手术是双唇切除术和肺切除术。尽管筛查时计划性肺切除术是排除标准，但在新辅助治疗后，经过手术复核后允许进行肺切除术。手术至辅助治疗第一剂的中位天数分别为 1、2 和 4 组 55 天（范围 31–143）、54 天（范围 23–140）和 50 天（范围 32–133）。所有疗效终点均针对 mITT 人群（n=198），包括所有确诊 NSCLC 组织学且接受至少一剂研究干预剂的随机患者。病理反应最终分析中，第一组 pCR 发生率为 20.3%（95%置信区间，11.8–31.2），第二组 25.7%（95%置信区间，16.0–37.6），第四组 35.2%（95%置信区间，22.7–49.4）（见图。2 和扩展数据图。2a–c）。ITT 群体的 pCR 率见扩展数据。在第 1 组和第 2 组中，PD-L1 表达≥1%的患者 pCR 率在数值上高于 PD-L1 表达 3C 为 1%的患者（见图。3a ）。在第 1 和第 2 组中，pCR 发生率在 PD-L1 表达≥50%的肿瘤中最高，而在第 4 组中，PD-L1 <、1%、1–49%和≥50%亚组的 pCR 发生率相似（见图。3b ）。在所有组织学亚型和治疗组中，鳞状细胞癌患者的 pCR 发病率在数值上高于腺癌患者。图 2。mITT 人群中治疗组的 pCR 和 mPR 发病率。mITT 人群中，第一组（n=74）、第二组（n=70）和第四组（n=54）pCR 或 mPR 患者的比例。数据以百分比表示，误差条显示治疗组患者比例的 95%置信区间。每个治疗组的 CIs 均采用 Clopper–Pearson 方法计算。每个治疗组中 pCR 或 mPR 患者数量及 mITT 人群总数显示在每条条上方。mITT 群体包括所有已确诊为 NSCLC 组织学且接受至少一剂研究治疗的随机患者。（a，b，c） 通过中央盲独立病理学综述评估 mITT 群体中，评估患者在（a）第一组、（b）第二组和（c）第四组评估评估的可评估%RVT。数据截止日期：2024 年 12 月 19 日。原发肿瘤的病理性退化定义为%RVT -100%。CT，铂双联化疗;Dato-DXd，datopotamab deruxtecan;LN，淋巴结;mITT，修正意向治疗群体;mPR，重大病理反应;pCR，病理完全反应;PD-L1，程序化细胞死亡配体-1;单剂铂化疗;RVT，残留存活肿瘤。图 3。pCR 在基线 PD-L1 肿瘤比例评分及 mITT 人群中均有分布。a，mITT 人群中，PD-L1 肿瘤比例基线得分为<1%的患者 pCR 发病率（第一组，n = 25;臂 2，n=28;第 4 组，n = 16）或≥1%（第 1 组，n = 49;臂 2，n = 42;臂 4，n = 38）。b、mITT 人群中，肿瘤比例基线得分为<1%的患者 pCR 发病率（第一组 n=25;臂 2，n=28;第 4 组，n = 16），1-49%（第 1 组，n = 20;臂 2，n = 18;第 4 臂，n = 21）和≥50%（第 1 臂，n = 29;臂 2，n = 24;臂 4，n = 17）。数据以百分比表示，误差条显示 95%置信区间，约为观察到的患者比例。每个亚组的置信区间区间（CI）采用 Clopper–Pearson 方法计算。pCR 患者数量及各亚组总患者数显示在每条条上方。mITT 群体包括所有已确诊为 NSCLC 组织学且接受至少一剂研究治疗的随机患者。基线 PD-L1 状态通过中枢检测（VENTANA SP263）或局部检测（VENTANA SP263、pharmDx 28-8 或 pharmDx 22C3）评估。mITT 人群中，分别报告了 70.3%、75.7%和 63.0%的 1、2 和 4 组患者中中心结果。b，在对 mITT 人群的最终分析中，第一组 mPR 发生率为 41.9%（95%置信区间，30.5–53.9），第二组 50.0%（95%置信区间，37.8–62.2），第四组 63.0%（95%置信区间，48.7–75.7）（见图。2 和扩展数据图。2a–c）。ITT 群体的 mPR 率见扩展数据。观察到与 pCR 发生率类似的趋势，组 1 和组 2 在 PD-L1 表达≥1%的患者中 mPR 率数值上更高。在第 1 组和第 2 组，PD-L1 表达≥患者的 mPR 率最高，达到 50%;在第 4 组，PD-L1 <1%、1–49%和≥50%亚组的 mPR 发生率相似。在各组织学亚型中，出现了类似趋势：鳞状细胞癌患者的 mPR 发生率在数值上高于腺癌患者。在完成手术的人群中，第 4 组患者的残留存活肿瘤中位数百分比（%RVT）最低，为 4.5%（四分位范围（IQR），0–25.0），其中数值上更高的中位数%RVT，第一组为 20.0%（IQR，2.0–45.0），第二组为 10.0%（IQR，0–35.0）。根据《实体肿瘤 v1.1》中反应评估标准评估的客观反应率详见扩展数据 7。在安全人群中，分别有 77.0%、74.6%和 87.0%的患者开始在第 1、2 和 4 组开始辅助治疗（见图。1）第 1 和第 2 组在第 4 组之前开放注册，使得这些组患者有更多机会完成辅助治疗。数据截止时，开始辅助治疗的患者中，分别有 36.8%、34.0%和 74.5%仍在接受辅助治疗，分别为 42.1%、45.3%和 8.5%的患者完成了辅助治疗。在开始辅助治疗的患者中，分别有 21.1%、20.8%和 17.0%在数据截止线前停用了第 1、2 和 4 组的任何药物（见图）。停止任何辅助治疗的最常见原因是不良事件（第一组 5.3%;第二组 9.4%;第四组 4.3%）和疾病进展（第一组 10.5%;第二组 7.5%;第四组 6.4%）。在开始辅助治疗的人群中，首次治疗延迟（定义为自手术日期起 10 周以上的首次辅助剂量）分别发生在第 1、2 和 4 组患者中 7.0%、13.2%和 6.4%，其中 AE 是最常见的原因。安全性简介涵盖整个研究，并按安全人群的治疗周期（新辅助剂、术后和辅助剂）报告。截至数据截止时间，安全随访中位时间为第一组 12.3 个月（范围 1.2–20.2），第二组 10.4 个月（范围 1.0–20.1），第四组 11.2 个月（范围 3.5–15.7）。总体而言，任何原因的 AE 分别发生在第 1、2 和 4 组患者中 100%、98.6%和 100%;可能与 durvalumab 相关的 AE 发生在第 1 组 83.8%，第 2 组 70.4%，第 4 组 87.0%。可能与 oleclumab、monalizumab 或 Dato-DXd 相关的 AE 分别发生在第 1、2 和 4 组 82.4%、74.6%和 83.3%的患者中。第 1 组 3≥级急性损伤的总体发生率为 51.4%，第 2 组 63.4%，第 4 组 40.7%，其中新辅助期间分别有 36.5%、42.3%和 24.1%的患者经历这些事件。可能与 durvalumab 相关的≥级不良事件总体发生率分别为 1、2 和 4 组 20.3%、25.4%和 16.7%，其中新辅助组中 14.9%、15.5%和 14.8%的患者经历这些事件。总体而言，可能与 oleclumab、莫那利珠单抗或 Dato-DXd 相关的≥级不良事件分别发生在 18.9%、26.8%和 16.7%的患者中，其中 14.9%、16.9%和 16.7%的患者在新辅助组期间经历这些事件。新佐剂期间任何原因最常见的不良事件在三组间大致相似，反映了各组所用细胞毒性剂的安全性。 这些不良事件包括第一组恶心（39.2%）、贫血（35.1%）和无力（32.4%）;2 组有恶心（35.2%）、贫血（32.4%）和中性粒细胞减少症（25.4%）;第四组贫血（44.4%）、无力（42.6%）、脱发（31.5%）和血小板减少（31.5%）（见图）图4。第1、2和4组≥10%的患者发生任何级别治疗紧急不良事件，第4组新辅助期（安全人群）出现特殊关注不良事件发生率。a–c，在新辅助期间，1 组（a）、2 组（b）和 4 组（c）新辅助期≥10%患者出现任何级别 TEAEs。d、新辅助剂阶段特殊关注不良事件（AESI）发生率，见第 4 组。数据显示安全人群，包括所有至少接受过一剂任何研究干预的患者。由于数据成熟，仅显示新佐剂期。同一类别多次发病的患者无论发生次数如何，均按类别计入一次。 一个该分类词包括口腔溃疡、吞咽、口腔疼痛、口咽痛、咽部炎症和口炎。b 该组包括结膜炎、干眼症、角膜炎、泪水分泌增加和眼部毒性。总体而言，导致任何试验性产品或化疗中止的不良事件发生在第一组 16.2%、第二组 22.5%和第四组 11.1%;在新佐剂期间，分别组的 9.5%、16.9%和 11.1%的患者经历了这些 AE。总体而言，第一组患者中任何原因导致死亡的不良事件发生率为 4.1%，第二组为 5.6%，第四组为 3.7%。可能与研究治疗相关的死亡事件发生在第一组患者中（1.4%），发生在新辅助剂期间，因肠道缺血和败血性休克，可能与化疗相关;第二组 1 例患者（1.4%）发生在辅助期间，因结肠梗阻，被认为可能与 durvalumab 和莫那利珠单抗相关;第四组有 1 例（1.9%）发生在术后期间，因间质性肺病（ILD），主治医生认定该病与研究治疗无关，但独立裁定认定与研究治疗相关。该患者在筛查期间通过计算机断层扫描发现已有肺纤维化，且在新辅助治疗期间无症状且稳定。durvalumab 的免疫介导不良事件发生率分别为 1、2 和 4 组新辅助剂期患者的 6.8%、12.7%和 9.3%。新佐剂期第 4 组 Dato-DXd 最常见的特殊不良事件包括口腔黏膜炎或口炎（40.7%）、眼表事件（20.4%）和黏膜炎症（14.8%）（见图）。4d）;大多数活动质量较低。第 4 组 1 例患者（1.9%）在新辅助期间为 2 级 ILD。该患者仍在使用佐剂杜瓦卢单抗的研究中。NeoCOAST-2 基于近期早期可切除 NSCLC 环境围手术期试验的成果，显示 durvalumab 与 oleclumab、莫那利珠单抗或 Dato-DXd 联合化疗的新颖治疗组合，具有可观的安全性，且与历史基准相比，尽管样本量小、患者群体异质且治疗环境不同，但其疗效有望且安全性可控，且对手术可行性无不良影响。此外，NeoCOAST-2 强调了 ADC 和免疫检查点抑制在新辅助治疗中改善可切除性非小细胞肺癌新佐剂治疗预后方面可能发挥的积极作用，值得进一步研究。目前，针对针对 PD-1 和 CTLA-4（volrustomig）联合化疗的新型双特异性单克隆抗体，以及结合化疗（无论是否配合 Dato-DXd）的 PD-1 和 TIGIT（rilvegostomig）联合化疗的进一步评估正在进行中。 。
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