|
摘要：细胞衰老是指细胞在执行生命活动过程中增殖分化能力和生理功能逐渐发生衰退的过程。近来研究证实，线粒体功能受损与细胞衰老死亡有着重要关联。 线粒体作为细胞“能量工厂”，其质量、活性改变与细胞衰老密切相关。细胞衰老是指细胞生理功能的衰减，包括增殖能力下降、细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老相关基因表达增加等现象。衰老是一个复杂的多因素过程, 线粒体在衰老中起着关键作用，近来研究发现，线粒体功能障碍或是引发衰老的始动因素。线粒体的质量、活性改变与细胞衰老密切相关。线粒体功能障碍导致活性氧代谢紊乱，造成DNA损伤，激活DNA损伤应答，最终导致细胞衰老。同时线粒体自身的清理功能——自噬机制能够选择性清除衰老、损伤的线粒体，促进线粒体更新，维持线粒体功能，延缓细胞衰老。所以线粒体在细胞的衰老调控中起着关键性作用。 01 衰老细胞的线粒体形态、数量明显改变 正常细胞中线粒体是一个双层膜的囊状小体，由外膜、膜间隙、内膜、基质组成。电镜下观察外膜光滑连续，结构简单; 内膜高度折叠成嵴; 通常情况下呈短棒状或圆球状，大小约0.5 -1.0μm。而衰老的卵巢细胞中线粒体的结构形态、数量发生了很大变化，主要表现为线粒体体积肿胀增大，线粒体数目减少或增加，线粒体内膜损伤或嵴缩短，线粒体变性导致空泡等。脐静脉内皮细胞的传代培养中发现衰老细胞出现线粒体减少，线粒体肿胀、积水样变。
02 线粒体呼吸产生的氧自由基造成细胞衰老 线粒体是细胞的“能量工厂”和自由基代谢中心，线粒体的主要功能是产生ATP，为机体细胞供能，调节能量代谢。线粒体作为机体细胞最重要的供能“机器”，其呼吸能力直接关系到细胞正常生理功能。而线粒体也是呼吸副产物氧自由基（ROS）的主要发生地，ＲOS的累积对细胞具有毒性，造成细胞脂质、蛋白质、DNA损伤，从而影响到细胞的增殖、呼吸能力。线粒体呼吸能力下降直接导致机体细胞功能障碍，诱发机体组织衰老。因此，清除线粒体内过多ROS及维持线粒体稳态可以有效抑制细胞衰老。
03 线粒体损伤引发干细胞衰老 干细胞衰老通常伴随着组织代谢和再生潜能的下降，人体干细胞功能衰退与线粒体密切相关。在所有组织中，线粒体功能的衰退效应对人体干细胞群功能具有重要影响。针对造血干细胞的研究发现，静止期造血干细胞主要通过糖酵解代谢供能来维持较低的氧环境，以减少线粒体ＲOS产生的毒性作用。对于线粒体的研究可以为干细胞全能性的维持及组织分化修复提供新的观点，也为细胞衰老及衰老相关疾病的研究提供新的指导方向。
04 线粒体损伤引发干细胞衰老
衰老细胞会产生一系列复杂的分泌因子，包括基质金属蛋白酶、生长因子和促炎症细胞因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP），衰老相关分泌表型可以加重细胞的衰老效应。SASP的形成与线粒体密切相关，线粒体损伤诱发机体免疫应答，在一定程度上会促进炎症细胞因子的分泌。近来很多动物实验表明，ROS累积造成的线粒体功能异常也会激发炎症反应，促进炎症细胞因子释放，同时损伤DNA，这又会加剧线粒体功能障碍及细胞功能障碍。所以在细胞衰老过程中，线粒体损伤既可能是炎症的激发剂，也可能是炎症反应的结果。
05 线粒体自噬系统具有减缓衰老的作用
“线粒体自噬”是指选择性地将受损的线粒体隔离为双膜自噬体，并运送到溶酶体进行降解的过程。线粒体自噬是一种细胞自身的防御代谢过程，通过自噬途径选择性清除衰老、损伤的线粒体，以促进线粒体更新，维持线粒体和细胞功能。细胞在非压力环境下存在“基础”自噬，监控胞内平衡、清除有害物质，以维持细胞正常功能，防止细胞损伤；当细胞处于压力环境（营养缺乏、感染、氧化应激等）时自噬激活，自噬不仅可以清除有害物质和受损细胞器，还可降解细胞内容物为细胞提供营养使其更好地适应环境。但是，线粒体自噬机制存在上限，当自我降解超过一定阈值时，细胞会衰竭萎缩最终死亡。
虽然机体可以通过线粒体自噬等途径来清除损伤、功能障碍的线粒体，以维持机体代谢稳态，延缓细胞衰老，但线粒体损伤程度如果超过了自噬系统的上限阈值，自噬系统仍然无法抵御衰老损伤，导致细胞衰老死亡。所以线粒体损伤修复、线粒体功能复原及提高线粒体质量控制将是应对细胞衰老的有效策略。 相关研究 [1] 王玉全,李程程,孟爱民,等.线粒体在细胞衰老中的作用[J].医学综述, 2019, 25(8):6.DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2019.08.001. [2] Martini H, Passos J F. Cellular senescence: all roads lead to mitochondria [J]. The FEBS Journal, 2023, 290(5): 1186-1202. [3] Hao ZD，Liu S，Wu Y，et al． Abnormal changes in mitochondria，lipid droplets，ATP and glutathione content，and Ca2+ release after electro-activation contribute to poor developmental competence of porcine oocyte during in vitro ageing［J］. Ｒeprod Fertil Dev，2009，21( 2) : 323-332． [4] Cichoz-Lach H，Michalak A．Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases［J］．World J Gastroenterol，2014，20 ( 25 ) : 8082-8091． [5] Lemasters JJ． Selective mitochondrial autophagy，or mitophagy，as a targeted defense against oxidative stress，mitochondrial dysfunction，and aging［J．Ｒejuvenation Ｒes，2005，8( 1) : 3-5． [6] Suda T，Takubo K，Semenza GL．Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche［J］． Cell Stem Cell，2011，9( 4) : 298-310． |
|
|
