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近日，葛兰素史克公司宣布，其用于治疗慢性乙型肝炎的在研药物bepirovirsen的两项III期临床试验B-Well 1和B-Well 2取得积极结果，这一进展标志着人类在与慢性乙肝这一重大公共卫生问题的漫长斗争中，可能即将迎来一个转折点1。  图源：GSK官网1 慢性乙型肝炎：不容忽视的全球健康负担 慢性乙型肝炎影响着全球超过2.5亿人，每年导致约110万人死亡，更是约56%肝癌病例的根源2。在我国，乙肝感染负担尤为沉重，长期以来患者面临的最大困境是需要终身服药以控制病毒复制，这不仅带来沉重的经济负担，也伴随着药物副作用和心理压力2-3。 慢性乙型肝炎的功能性治愈是指在完成一个疗程后，至少24周内，血液中检测不到乙型肝炎病毒，这可以通过乙型肝炎表面抗原（一种指示持续感染的病毒蛋白）的持续消失以及乙型肝炎病毒 DNA 检测不到来衡量4-5。这使得免疫系统能够在无需进一步药物治疗的情况下控制感染。功能性治愈与长期肝脏并发症（包括肝癌）风险以及全因死亡率的显著降低相关4-5。 当前的标准治疗方案——核苷（酸）类似物——虽然能够有效抑制病毒，但功能性治愈率极低，仅约1%，这意味着绝大多数患者无法摆脱每日服药的现实6。  HBV生命周期7 Bepirovirsen的临床试验成功，首次在大型III期研究中展示了通过有限疗程治疗实现显著功能性治愈率的可能性，为改变这一现状带来了实质希望。 Bepirovirsen：三重作用机制靶向乙肝病毒1 Bepirovirsen是一种研究性反义寡核苷酸药物，其作用机制基于精准靶向乙肝病毒的遗传物质。 这种药物被设计为能够特异性识别并结合乙肝病毒的信使RNA，通过酶促反应导致病毒RNA降解，从而阻断病毒蛋白的合成。这一过程直接降低了血液中乙型肝炎表面抗原的水平——这是衡量病毒感染状态的关键指标。 与主要抑制病毒DNA复制的现有药物不同，bepirovirsen通过降低病毒抗原这一关键步骤，可能有助于恢复患者对乙肝病毒的特异性免疫应答，为免疫系统重新控制感染创造条件。 这种三重作用机制——直接靶向病毒RNA、降低表面抗原水平、潜在恢复免疫应答——使bepirovirsen在治疗策略上区别于现有药物，为实现功能性治愈提供了新的途径。  RNA干扰疗法和核酸聚合物(NAPs) 的作用机制7 B-Well试验：严谨设计验证疗效1 B-Well 1和B-Well 2试验是全球范围内开展的两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，覆盖29个国家的1800多名正在接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝患者。 这两项试验的主要终点是评估基线表面抗原水平≤3000 IU/ml的患者在治疗后达到功能性治愈的比例，其中功能性治愈被定义为治疗结束后至少24周内乙型肝炎表面抗原消失且乙型肝炎病毒DNA检测不到。 试验结果显示，bepirovirsen联合标准治疗组的功能性治愈率显著高于单独使用标准治疗的对照组，且这一差异具有统计学意义和临床意义。特别值得注意的是，在基线表面抗原水平较低（≤1000 IU/ml）的患者亚组中，观察到了更为显著的治疗效果。 在安全性方面，bepirovirsen表现出可接受的耐受性特征，与早期研究数据一致，未发现新的安全问题。 积极结果：统计学意义与临床意义并存 这些积极结果的临床意义十分重大。葛兰素史克首席科学官Tony Wood表示：“bepirovirsen有望通过实现显著的功能性治愈率，彻底改变慢性乙型肝炎患者的治疗目标——这在同类药物中尚属首次。”1 如果bepirovirsen最终获得监管批准，它可能成为首个针对慢性乙肝的有限疗程治疗方案——根据现有信息，治疗周期可能为六个月。这将彻底改变慢性乙肝的治疗目标，从长期病毒抑制转向追求功能性治愈。 对患者而言，有限疗程意味着可能摆脱终身服药的负担，减少长期用药的经济压力和心理负担，同时功能性治愈与肝癌、肝硬化等长期并发症风险降低密切相关。 从更广阔的视角看，这一进展也为未来治疗策略的发展奠定了基础，bepirovirsen可能成为序贯治疗或联合治疗方案的重要组成部分，进一步提高治愈率。当然，这些结果的完整数据仍需等待科学大会的公布和同行评审期刊的发表，监管审批过程也需时日，但无疑，这一突破为全球数亿慢性乙肝患者带来了前所未有的希望，标志着一个治疗新时代的可能开启。 参考文献： 1. GSK. GSK announces positive results from B-Well 1 and B-Well 2 phase III trials for bepirovirsen, a potential first-in-class treatment for chronic hepatitis B. Published Jan.7, 2026. Assessed Jan.20, 2026. https://www./en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-results-from-b-well-1-and-b-well-2-phase-iii-trials-for-bepirovirsen-a-potential-first-in-class-treatment-for-chronic-hepatitis-b/ 2. WHO. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Published Apr. 9, 2024. Assessed Dec. 26, 2025. https://www./publications/i/item/9789240091672 3. WHO. WHO sounds alarm on viral hepatitis infections claiming 3500 lives each day. Published Apr. 9, 2024. Assessed Dec. 26, 2025. https://www./news/item/09-04-2024-who-sounds-alarm-on-viral-hepatitis-infections-claiming-3500-lives-each-day 4. Drysdale M et al. GHS 2025. Oral presentation. Slides available upon request. 5. EASL, “Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection” in Journal of Hepatology 6. Slaets, L. et al. “Systematic review with meta-analysis: hepatitis B surface antigen decline and seroclearance in chronic hepatitis B patients on nucleos(t)ide analogues or pegylated interferon therapy” in GastroHep 2, 106–116 (2020) 7. Dusheiko G, Agarwal K, Maini MK. New Approaches to Chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2023;388(1):55-69. |
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