有关生物仿制药相关讨论来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较WHO生物仿制药指南(2010.4.发布) 首先我们来了解仿制药、生物制剂
和生物仿制药他们有什么特点及区别。我们经常说的药物通常是指低分子量药物，即传统药物，是一种化学制剂；所谓的仿制药也指的是对化学制
剂的仿制，与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性。生物制剂则不同，是指使用一种或多种生物技术，如rDNA、控制基因表
达、抗体技术生产的药物制剂。对生物制剂而言，没有生物仿制药这一概念，而是称为生物类似物。是指在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生
物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂。通过以上介绍，不难看出：传统药物由于拥有精确的化学分子式和分子
结构，很容易被精确复制。而生物制剂则难以精确复制，一方面是由于蛋白质本身具有独特的多维结构，其复杂的作用方式目前还无法准确复制；另
一方面，作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性.因此，生物制剂不同于传统药物，
难以准确复制。生物制剂为何难以准确复制呢？除了之前已经提到的分子量大、复杂的3-维结构等，还在于生物制剂是活的生物体内生产，
很容易导致异质性；同生死易引起免疫应答。而且其生产过程非常复杂，生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性。更为
重要的是目前还难以通过物理化学分析方法和生物分析对生物制剂进行完全定性。以及其他未知的差异。所以我们可以很确定地说，生物仿制药≠
生物原研制剂。之前，我们一再强调了生物制剂的结构复杂，这也是生物制剂复制难度大的一个重要原因。那么，生物制剂的结构复杂具体表
现在哪里呢？如图中所示，生物制剂拥有独特复杂的4级结构：其一级结构是通过肽健链接的特殊的氨基酸线性序列；二级结构则是氨基酸链的局
部折叠，由氢键维持，形成α螺旋或?折叠结构；三级结构则是由二级结构的球形折叠而成的3维星状，由氢键或双硫健维持；四级结构则由多个三
级结构联合构成。除此之外，许多蛋白质还需要经过翻译后的再加工，如糖基化过程。生物制剂的生产过程是极其复杂的。是生物制药产品在
受控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤。而生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程，主要可分为5个步骤：第一步需要插入编码
目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞，精确的DNA序列和宿主细胞类型是这一步成功的关键。接下来通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的
原始细胞库；之后通过复杂的转录和修饰，生产合适的蛋白质；再经多次纯化分析，最终才能获得成型药物，而在分析过程中，就有有超过2000
多项的测试。以上任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响。由于蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中的任何细微变异都会影响药
品的完整功能。任何小的变异，如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化都可能会影响：生物制剂的效能，例如生物活性；选择性
；药代动力学和免疫原性，甚至导致完全不同的生物产品。整个生产过程中，如果不能保持生产条件的恒定，就会形成杂质。任意没有精确
重组成目地蛋白的肽段都被称做杂质。杂质的存在，会影响到产品的生物活性，甚至对患者的安全产生影响。针对生物制剂，不能由理化、生物检
测手段检测，只能用临床实验来检测的其中一个特性就是免疫原性。这也是生物仿制药最重要的潜在危害。什么是免疫原性呢？我们先来看一个案
例：来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训。PRCA是多种免疫机制引起幼红细胞系列生成抑制，是重组人肾红细胞生成素的一种致命性
不良反应，由重组人肾红细胞生成素导致抗体反应引起。PRCA在重组人肾红细胞生成素上市10年后爆发，这种由免疫原性导致的致命性的危
害对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响。免疫原性指的是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应。免疫原性是生物技术制剂特有的安
全性问题，也生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题。所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能，但重要的是生物仿制药的免疫原性并不能在
临床前试验和非人体试验中被完全预测，具有很高的隐蔽性，只能通过临床研究进行评估生物制剂的免疫原性的潜在危害会引起药代动力学的改
变，从而导致生物活性增强或降低，临床可能表现为剂量的变化；免疫原性也可能产生中和抗体，使生物制剂丧失生物活性，甚至抑制所有同类产品
的疗效，对胰岛素而言可能临床表现为胰岛素抵抗；免疫原性还可导致严重的不良反应，如过敏反应、血清疾病等全身免疫反应，甚至致命的并发症
，如之前提到的PRCA。目前，免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点。欧洲和澳大利亚药品管理当局要求重组胰岛素生物仿制
药提供12个月的免疫原性数据之后才能进行注册；世界卫生组织针对重组胰岛素生物仿制药要求提供至少6个月的免疫原性评估；其他国家也出
台了针对胰岛素生物仿制品的免疫原性评估要求。由于生物仿制药不能完全复制原研生物制剂，并且可能存在免疫原性危害，国外权威监管法规
对生物仿制药进行了特殊规定，承认其有别于传统仿制药，有其自身的特殊性。欧盟为生物仿制药单独建立监管法规。以体现生物仿制药的审批应
该有更严格的独立的监管法规。欧洲委员会已达成一致意见：传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到“相似”，而不能与原研生物
制剂“完全相同”，因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理。EMEA指南对生物仿制药提出了特殊要求：首先，要求生物仿制剂
的制剂质量、安全性、有效性必需与原研生物制剂具有可比性，及无临床显著意义。同时指出，不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准
生物类似物。而且，所有生物类似物都应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据。这样传统仿制药相比有巨大差异，因为
传统仿制药无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据。而生物类似物则需要如原研生物制剂一样进行临
床试验提供证明其安全性和有效性数据，且证明其与原研生物制剂是具有可比性的。生物制剂尤其特殊性，对于生物仿制药应该单独建立监
管法规，进行更严格的监管。除欧盟外，也有一些国家和地区已经单独建立了生物类似物的监管法规或正在起草相关的法规进行监管。然而，遗憾的
是，包括中国在内的全世界大部分地区对于生物仿制药的监管都还是空白的。由于法制法规监管上的空白，而生物制剂不同于传统药物，难以准确复
制，且存在严重的免疫源性危害，因此这些地区生物仿制药的应用更应慎重。2009年，一种甘精胰岛素生物仿制药因无法提供12个月的免疫
原性数据在哥伦比亚的上市申请被撤回。主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监
管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时?，品质保证仿制药、生物制剂和生物仿制药低分子量药物(传统药物)化学药物制
剂仿制药(generic)与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性生物制剂使用一种或多种生物技术（如rD
NA、控制基因表达、抗体技术）生产的药物制剂生物类似药（仿制药）(biosimilar）在原研生物制剂保护期过后，参考现有的
生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂定义/特点EMEAdefinition;FDA:Follo
w-on-biologic生物制剂不同于传统药物：难以准确复制传统药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构
生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构→复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微
生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物制剂结
构复杂，复制难度大氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。(如α螺旋或?折叠)二级结构的球形折叠→3维形状多个三级
结构联合构成生物制剂拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败生物制剂为何难以准确复制分子量大复杂的3-维结构
在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性难
以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异?CrommelinDJA,etal.IntJPharm2
003;266:3-16.生物仿制药≠生物原研制剂生物制剂的生产过程极其复杂生物制药产品是在受控的条件下生产，包括培养基发酵
和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程1.插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞（需要精确的DNA序列
和宿主细胞类型）2.建立细胞库(通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库)3.生产蛋白质（复杂的转录和修饰）4
.纯化5.分析6.药物成型任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响许多步骤许多测试（超过2000项测试）J
EndocrinolInvest.2008,31:479-488.生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能任何小
的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：效能（例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性
效能表达选择性药代动力学杂质:任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿
制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时?，品质保证，应用简便来自单纯红细胞再生障
碍（PRCA）的教训重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由α-重组人肾红细胞生成素（Eprex?）诱导抗体（免
疫源性）导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引
起正常骨髓PRCA骨髓PRCA：单纯红细胞再生障碍KidneyBloodPressRes,2007,30:267
–272.ClinJAmSocNephrol,2008,3:174–178.免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要
的安全问题免疫原性：人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能免疫原性是生物技术制
剂特有的安全性问题生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测KidneyBloodPressRes
2007;30:267–272.免疫原性的潜在危害增强或降低生物活性23免疫原性药代动力学改变中和抗体丧失生物
活性抑制所有同类产品的疗效严重不良反应全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）KidneyBlood
PressRes2007;30:267–272.ClinJAmSocNephrol,2008,3:174–1
78.PRCA：单纯红细胞再生障碍欧洲和澳大利亚药品管理当局EMEA和AU:免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批
的重点重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚重
组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册世界卫生组织WHO:针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫
原性评估其他国家对生物仿制药的规章制度胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估缺少免疫原性数据缺少循证医学
证据支持其肿瘤方面的安全性缺少循证医学证据支持其在心血管方面的安全性缺少循证医学证据支持其在低血糖方面的安全性长秀霖具有1
2个月的免疫原性数据缺少临床研究支持其肿瘤方面的安全性缺少循证医学证据支持其在心血管方面的安全性循证医学证据表明，低血糖事
件风险较低诺和平具有12个月的免疫原性数据RCT研究结果显示其不增加肿瘤风险循证医学证据表明其可轻微降低急性心梗风险循证
医学证据表明，低血糖事件风险最低来得时免疫原性风险肿瘤风险心血管风险低血糖风险主要内容生物制剂目前不可精确复制生物
仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时?，品质保证，应用简便欧盟为生物仿
制药单独建立监管法规欧洲委员会已达成一致意见：与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到“相似”，而不能与原研生物制
剂“完全相同”，因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理JournalofBiopharmaceuticalStat
istics,2010,20:3–9.生物仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评
估和审批生物仿制药需通过可比性研究显示在质量、非临床、临床疗效和临床安全性方面的相似性重点在于品质差别–生物制剂的临床
表现在很大程度上也会受到生产过程的影响EMEA指南对生物仿制药的特殊要求与原研生物制剂相比：制剂质量安全性有效性不
能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据无临床显著意
义可比性JournalofBiopharmaceuticalStatistics,2010,20:3–9.仿制药
则无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据EuropeanJournalofPharm
aceuticsandBiopharmaceutics.2009,72:479–486欧盟以外的监管法规监管法规框
架指南草案无替代品EMEA网站：FDA网站：EMEA网站：http://www..emea.europa.eu/FDA
网站：http://.www.fda.qov/甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数据被撤回申请案例1.Institut
oNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos–INVIMA,Mi
nisteriodelaProteccionSocial,RepublicadeColombia.http://w
ww.INVIMA.gov.coBogota–ColombiaA.A.20896免疫原性数据上市申请被退回一种甘
精胰岛素生物仿制药2009年在哥伦比亚的上市申请：WHO指南&胰岛素:关键点质量&非临床生产：需要采用和原研
生物制剂的相同的宿主细胞类型(如大肠杆菌、CHO细胞等)，除非生产者可以出示令人信服的证据表明，分子结构未受影响或产品的临床资料
并未改变如果生物仿制药和原研生物制剂对比杂质资料可见显著差异,则应评估该差异对于疗效和安全性，包括免疫原性的潜在影响质量水
平的比较性资料是减少非临床和临床资料需求的基础临床PK/PD&疗效临床比较性研究是逐步进行的系列程序，应以药代动力学和药
效动力学研究为起始，接着进行关键性的临床试验生物仿制药与原研生物制剂间的PK比较不仅应包括吸收/生物利用度，还应包括清除特性;
如既然生物仿制药与原研生物制剂的清除率间存在差异，则应计算清除半衰期WHO指南&胰岛素:关键点临床安全性应在发放
许可前，获得在充分多的患者中的安全性资料，以了解生物仿制药的安全性特性对于在确证的PK/PD研究中具有相似疗效，而相应目标人群的
安全性资料却不能演绎的病例，仍需要获得目标人群的安全性资料例如，对于两种可溶性胰岛素,正常血糖钳夹研究认为是检测疗效差异最敏感
的方法。然而，皮下注射生物仿制药的免疫原性和局部耐受性并不能在这一研究中评估，因此应在目标人群中进行单独的评估安全性资料应优先
比较在SBP批准上市前,需要提供在足够多的病人中的安全性数据上市后监测生产者应在申请销售许可时提交安全性说明和药物监测计划
主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时
?，品质保证，应用简便来得时?:全球唯一被大量医学研究证实的高效、安全性良好的甘精胰岛素全球已完成332项来得时?相关研究，有98项研究仍在进行中1所有来得时?的相关研究只能证明来得时?的疗效和安全性，不能证明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和安全性1.http://sanofi-aventis.citeline.com/result.asp?intTherapeticAreaID=2&intDiseaseTypeID=&intUserSavedSearchID=961961&intError=0来得时?:全球多个国家上市，惠及大量人群在全球104个国家和地区上市全球销量第一的胰岛素品牌，上市至今惠及2400万患者-年全世界用10年的时间才了解生物制剂生产过程中的小差异会对病人产生巨大的影响谢谢！主要内容分为四个部分：1、生物制剂目前不可精确复制2、生物仿制药的潜在危害——免疫原性3、国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定4、甘精胰岛素来得时?，品质保证，应用简便 |
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