2009年，第6期专论——化学前沿
链接化学及其应用
鲜跃仲．冉琴
(华东师范大学化学系，上海200062)
摘要：链接化学是诺贝尔化学奖获得者Sharpless教授所提出的一套快速、高效、几乎定量地合成新化合物的实
用方法，本文主要介绍了链接化学的基本概念、几种常见的反应类型以及一些实际应用，并对其发展前景进行
了展望。
关键词：链接化学；药物研究；生物耦联技术；高分子
文章编号：1005--6629(2009)06--0001--07中图分类号：G633．8文献标识码：B
链接化学(clickchemistry)又称为点击化学，是2001年度诺贝尔化学奖获得者斯克里普斯(Scripps)研究
所的巴利·夏普莱斯(K．B．Sharpless)教授在2000年首先提出的一套强有力、极为可靠而又选择性高的化学
新方法，这套方法是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大突破的一项新技术，开创了快速、
有效、100％可靠及选择性合成新化合物的合成化学新领域。链接反应易于操作，并能高产率生成目标产
物．很少甚至没有副产物，在许多条件下反应良好，而且不会受相邻的其他官能团的影响。链接化学自提
出到现在，还处于初步发展阶段，但却在众多领域得到迅速发展，展示了良好的应用前景，如药物化学、
生物科学、高分子化学等，引起了人们的重要关注，应用范围也越来越广泛。
1链接化学的基本概念
链接化掣11是指利用易得的原料，通过高效、可靠而又具有选择性的反应来实现杂原子连接(C—X—C)，从
而低成本、快速地合成新化合物的一套实用的合成方法。该方法最大的突破点在于开辟了一整套以杂原子
连接为基础的、快速合成新化合物的组合化学新方法，其核心是利用一系列可靠的、模块化的反应生成含
杂原子的化合物。链接化学形象地把反应过程描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用，这类反应通常具
有如下特征：
(1)反应模块化，主要体现在Huisgenl，3一偶极环加成反应(Huisgen1,3-dipolarcycloaddtion)t?，即叠
氮化合物和炔基化合物反应都能生成含有三唑的化合物。
(2)起始原料或反应物易得。、
(3)反应操作简单，条件温和，如反应过程对氧气和水不敏感。
(4)不需溶剂或用一些易于除去的溶剂，如水。
(5)反应具有立体选择性，但不要求对映异构选择性。
(6)反应收率高，副产物少。
(7)产物在生理条件下稳定。
(8)产物易分离，后处理简单。
(9)有很广的应用范围，如在组合化学、有机物合成、蛋白质和DNA的标记方面都有应用。
2链接化学的反应类型
2．11张力环的亲核开环反应(Nucleophilicopeningofhighlystrainedrings)
主要是指环氧衍生物、氮杂环丙烷、环状硫酸酯等烯烃氧化、加成中间体的SN2开环反应(S。2ring
openingreactions)。这些有扭转张力的杂环的S。2开环反应具有很高的区域选择性、立体专一性．反应可靠且
几乎定量，产物分离简单。如图1所示，反式一5一苄氧基一SnBu，∥＼Br丙1,基1-二、溴三丁基-3锡,4蕊臻萋禚需嚣胁彤拔B，≤CH
C1筹78至1]黑50"(7啪—OH¨勘丙基三丁基锡烷发生立体专一的环氧化合物开环反应．一。一一一‘
反应在烯丙基位置发生立体选择的S。2开环，产物只有一种。
图1
万方数据
2化学教学2009年．第6期
2．2“保护基”反应(‘‘protectingGroup”reactions)
羧基化合物具有热力学稳定性，在链接化学中的应用相对有限，但也有一些可逆的羧基化学(Re—
versiblecarbonylchemistry)''过程JL乎能定量的进行，如醛(酮)与邻羟基反应生成缩醛(酮)的”保护基”反应。
郑同等人以对甲苯磺酸(p—TsOH)催化剂，N，N一二甲基乙酰胺(DMAc)为溶剂，环己烷为带水剂，通过直
链饱和脂肪族醛和D一异抗坏血酸反应得到D一异抗坏血酸缩醛(见图2)。
HO
OH
OCH，(CH，)nCH：CHO
DMAc，p—TsOH，-H：O
H
H，Cn(H!C)H，
图2
2．3环加成反应(CyeloaddtionReacions)
链接化学的思想在杂原子参与的环加成反应中得到了充分的体现，通过两个不饱和化合物的模块化融
合过程，可以生成许多有趣的五元杂环和六元杂环。该类反应主要包括含杂原子的Diels—Alder反应和
Huisgenl，3一偶极环加成反应。其中，Huis．
gen1，3一偶极环加成反应由于近年来其在芳
香和非芳香五元1，2，3一三唑杂环合成中的重
要性而引起了人们的广泛关注。叠氮化合物和
炔基化合物经环加成反应可以生成1，4一取代
和1，5一取代的l，2，3一三唑混合物，该反应
的反应过程如图3所示：
f7+∥掰——
RH
图3
H
R，／＼∥铲
N—{q
<
R
】，5．三唑
最近，Rostovtsev等人发现：在Cu(I)催化下，此反应的反应速率可增加大约106倍，几乎定量的选择性
生成1，4一取代的1，2，3一三唑，反应时间也明显缩短。其
反应机理见图4：
3链接化学的应用
3．1链接化学与药物化学
链接化学在药物化学方面的应用越来越广泛．无论是
先导化合物的合成和优化。还是新药的研究中。
3．1．1先导化合物库的建立：
通过一些短的反应序列，链接化学可以在实验室制备
一系列新颖的、结构复杂并具有多样性的先导化合物库，
如：五元芳杂环库、非芳杂环化合物库、1，2，3一三唑衍
生物库等。女NYap[41等人通过13一甲苯磺酰基乙基叠氮化物和炔
类物质在金属铜的催化下反应制得了B一甲苯磺酰基乙基保
护的1，2，3一三唑化合物，在四氢呋喃(THF)和四硼酸钾存在
的条件下，保护基团在一78℃～0℃时可以离去。具体合成
过程如下：
配R
N。√
CuSO。
I配体(L)
l还原剂
R1—≤；■～CukK≯，×／如
R，ICuL”，一77N-掣■
首先，p一甲苯基乙烯基砜和叠氮化钠在O℃至室温(rt)的温度下，甲醇／硫酸混合溶液中经过一步反应
制得『13一甲苯磺酰基乙基叠氮化物(见图5)。
接下来，炔基类物质在cu(I)做催化剂时会进一步和B一甲苯№瓷搿Ⅲ
磺酰基乙基叠氮化物发生Huisgen1，3一偶极环加成反应，从而Ts／众≮——!兰L弧／＼＼／州3
得到B一甲苯磺酰基乙基保护的1，2，3一三唑化合物，经去保护图5
基反应后便可以得到1，2，3一三唑化合物见图6。所制备的1，2，3一三唑是含氮的杂环，在工业、农业及
制药方面均有重要的应用。
R
NⅣN
√一<去
I
1
万方数据
2009年．第6期专论——化学前沿3
抗坏血酸钠}m／VM案
H02，rt
／TsE
(TSE=TsCH：CH9
叔T一醇钾
THF
．78一O℃
RR
图6
3．1．2原位点击化学
原位点击化学(insituclickchemistry)禾lJ用酶为反应模块，选择性地链接各模块组分，合成该酶的抑制
剂。该技术已被用来合成许多酶的抑制剂，包括重要的神经递质、新陈代谢酶及艾滋病毒蛋白酶等。
HIV蛋白酶在HIV病毒的最后阶段的成熟中起着关键的作用，因此HIV蛋白酶抑制剂成为治疗AIDS的有效
药物。Muldoon等【5阁发现在MES(2一(N一吗啉代)乙磺缓冲溶液)中，HIV一1蛋白酶(SF一2一Pr)本身可以作为反
应模板，加速产物的生成，并通过Huisgen1，3-偶极环加成反应合成了活性较好且具有价格优势的HIV一1蛋
白酶抑制剂
原位点击化学作为对传统药物合成与筛选方法的补充，
3．1．3新药研发
链接化学不仅能利用碳一杂原子间的快速成键来实F
现分子的多样性．而且在药物研发的不同阶段均有广
泛的应用。例女llPore等同利用1，3一偶极环加成反应得到
了氟康唑／胆汁酸结合物。该化合物对念珠菌属表现出
了良好的抗真菌活性。此合成过程涉及的反应如下：
第一步，合成氟康唑类化合物。原料1，3一二氟苯
参照文献路线合成得到相应的酮类物质，进一步炔丙
基化得到外消旋氟康唑类化合物．该化合物中含有炔
基基团，见图8。
0
议
HN
H0
正被越来越多的实验室及药物公司所采用。
F
反应试剂及条件：(a)A1C13，1,2一二氯乙烷，乙酰氯，25℃，7h；
(b)1，2’4一三唑，NaHC03，甲苯，回流，4h；(c)Zn，炔丙基溴，二甲基
甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，25℃，5h。
图8
第二步，合成含有胆汁酸成分的叠氮化合物，详见图9。
OO
HO
H
H
OMS
d
-———————·—-——●
HOp
H
N，
反应试剂及条件：(a)对甲苯磺酸∞一TsOH)／HeOH，25oC，24h；(b)g化锂铝(LAH)／THF，25oC，24h；(c)甲磺酰氯(MsCl)，三乙胺
(Et3N)，CH2C12，0℃，10min；(d)叠氮化钠(NAN3)，DMF，60℃，3h。
图9
旷3
一丫一V—V
啮塑物嚣眦裂。翼佣焉≮
万方数据
4化学教学2009年，第6期
最后，炔基化合物和叠氮化合物在催化剂及微波环N一、，
境下发生链接反应得到目标产物氟康唑／胆汁酸结合物，R：／＼飞+N厂R，一／＼
见图10。飞R，7＼／”＼R
另外，Xie等【目也通过链接反应合成了仪一酮酸蛋白R，：氟康唑部分R，_胆汁酸部分
酪氨酸磷酸酶抑制剂．有助于探索细胞内信号传导路径11110
和治疗与蛋白酪氨酸磷酸酶相关的疾病，该类型酶抑制剂的一般结构如图1l所示。曰
3．2链接化学与生物耦联技术。-y、OH
cu(I)催化下的叠氮化合物一炔反应体系的可靠性、反应物在生理条件下的惰性及温和的r警
反应条件为体内、体外生物的应用提供了极大的便利，已经成功地应用于蛋白质和DNA的标记丫
等。女llMarik等四通过链接反应实现了多肽的18F放射性标记，首先合成含18F的炔基化合物，具体了“>
步骤如下：含18F的KF和相转移催化剂K拢形成K1酊K毖化合物，该化合物和对应的含炔基的对甲1八。
苯磺酰发生亲核取代反应，生成含18F的炔基化合物见图12。图11
接下来，含18F的炔基化合物和经3一叠氮丙酸修饰的各种多肽发生环加成链接反应图13，整个标记过
程可以在10分钟内完成．产率可达54％～99％。
啪研＼笪墅印K＼
n=1．32a—C
图12
”F竹飞诤叭N海
N八八多肽0多肽
圈13
O
3．3链接化学与高分子化学
链接反应应用于高分子化学，可以用于构筑具有特殊结构(如梳形、星形、树状)的高分子，也可以通过
改变功能基团来改进聚合物的性能。姚等【10】通过聚乙炔基乙烯侧链上的乙炔基和含氟叠氮化合物的链接反
应，使高分子的物理性能发生了很大的变化，提高了聚合物的热稳定性，见图14。
CuSO。·5H、O
抗坏血酸钠
1：1THF／H．O
王等m1也采用链接化学的策略，制备TZ氮唑连接的多聚萨伦锰(111)(Salen—Mn(Ⅲ))催化剂，此催化剂对
苯乙烯环氧化反应有很好的催化性能，制备过程见图15。
HO
O
H0
N—B，洲虿℃。
室温、＼
。H
N’／～／＼N：
N∥№N／扒N∥№N叫L√
o√、L
八／N弋
NN
＼／：222／
Mn(AcO)14H：O
j覆幂面己『．6_M8(1‘1)一c1
CuSO·5H．O
BuOH／H，O
抗坏}fII．酸钠
CHO
OHH3N～X—NH2
■甲亚矾
j》。夕州
图15
DMSO：二甲基亚砜
叶
万方数据
2009年．第6期专论——化学前沿5
3．4链接化学在其他领域的应用
链接化学还可用于物质表面功能化、生物分子的固定等方面。
链接化学被用于物质表面的功能化：Adronov等[12]使mHuisgenl，3一环加成反应，得到了聚苯乙烯修饰的
单层碳纳米管见图16。
国+≤一
6卫八
图16
PS：聚苯乙烯
掣
N"PS
反应试剂及条件：(a)亚硝酸异戊酯，60℃；(b)仪一溴代异丁酸乙酯(EBiB)，CuBr／2，27一二吡啶(BPy)，二甲
基甲酰胺(DMF)，l10℃；(C)NaN3，DMF，室温；(d)Cu(I)，DMF。
这种物质表面功能化方法耦合条件相对温和，所制备的碳纳米管材料中约含有45％的聚合物成分．在
有机溶剂女fITHF，CHCl，和CH：C1：中溶解性能好，且聚合物修饰的碳纳米管在溶液中能保持至少三周以上的
稳定性。
还可用于生物分子在各种基底(固体电极、纳米粒子，聚合物薄膜等1上的固定：生物分子和电极间
的直接电子传递过程更接近原始的生物氧化还原系统模型，从而为揭示生物氧化还原过程的机理奠定了基
础，为推断说明生物氧化还原系统中电子传递的过程提供一定的理论依据。而进行这方面研究的前提是在
实现生物分子在电极表面的固定并且保证固载到电极表面的生物大分子不失活。
链接化学LinE坞】等人通过链接反应将各种小分子及生物大分子固定到磁性纳米粒子表面，为磁性纳米
粒子表面的修饰提供了新的普遍适用的手段。首先他们合成了表面叠氮化或炔基化的磁性纳米粒子，见图
17，接下来，通过链接化学将炔基化或叠氮化的甘露糖固载到磁性纳米粒子表面，并进一步将能与甘露糖
发生特异性结合的具有荧光活性的刀豆素(ConA—FITC)吸附到纳米粒子表面，通过荧光活性的强弱来间接
表明共价键合到纳米粒子表面的甘露糖的多少，从而可以说明磁性纳米粒子表面是否已经成功地实现叠氮
化或炔基化，见图18。
TEOS◇百NH：』坚Su
H，NVN
封端剂
删：正硅酸乙酯戮剂：Ac舢蛆醇胺NH2竺垒．TEOS：正硅酸乙酯封端剂：O／Ⅱ比啶，乙醇胺—二—二=三+
APS譬氨丙基三甲氧基硅烷Dss：雠O
OSuOOSuosu．{一申7Ⅵ、y
万方数据
6化学教学2009年．第6期
图18
由图18所示的实验结果可知：表面叠氮化的纳米粒子结合甘露糖及ConA—FTIC后荧光强度更强，可以
表明：结合到纳米粒子表面的甘露糖更多，其原因是：炔基化的甘露糖在溶液中扩散更快，更有利于链接
反应的进行。
最后，选择表面叠氮化的磁性纳米粒子来进一步进行功能化(图19)：
图19
Haensch等【14l通过此反应将香豆素成功地囤载到了叠氮基修饰的硅表面，详细过程见1至t20。
反应试剂及条件：(a)NaN3，24h，室温；(b)香豆素染料，CuSO。，抗坏血酸钠，24h，室温。
图20
万方数据
2009年，第6期专论——化学前沿7
Gole掣15】也将炔基化的胰蛋白酶通过链接反应固定到了叠氮化的金纳米棒上，反应示意图见图21。
图21
固载到金纳米棒上的胰蛋白酶不但稳定，而且能继续保持其生物活性。这种固载方法简单易行、产率
高、专一性好且对环境友好，能适用于更广范围的生物分子。
4展望
链接化学是一种简单的合成方式，其目的是加速新功能物质和材料的发现，目前尚处于初步发展阶
段，但自提出以来，由于其具有反应易得、条件温和、产率高、反应具有选择性且几乎定量等优点，已开
始由基础理论研究阶段逐步转入实际应用阶段，在药物化学、生物科学、高分子化学等多个领域均有广泛
的应用。可以预计，将来会发现更多快速、高效、可靠且具有高选择性的反应，链接化学将在医学、农业
等各个方面获得更加广泛的应用。
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