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临床医学(原稿)
2012-08-24 | 阅:  转:  |  分享 
  
《临床医学》

内分泌系统疾病

内分泌学导论

知识点:

内分泌概念的发展与更新

内分泌学是生物学和医学中的一门重要学科。内分泌系统和神经系统、免疫系统构成了一个调控生物整体功能的系统,形成神经-内分泌-免疫网络的概念。这一总的调控系统保持机体代谢稳定、脏器功能协调、适应环境变化,既维护生物自身的生存,又维系种族的延续。

内分泌学的启蒙最早源于中华民族。在我国的医学文献和其他著作中,有关内分泌疾病的研究与临床资料十分丰富。约在公元前16世纪,在商殷王朝的甲骨文中已有关于动物阉割去势的记载。早在2500年以前,《黄帝内经》就已记述了阉人丧失第二性征的临床表现(见《灵枢·五音五味篇》)。同样,在《内经》中,就已有1型和2型糖尿病的症状之分,如“多饮而渴不止为上消,多食而饥不止为中消,多溲而膏浊不止为下消”。至公元6世纪,我们的祖先们已经认识到“诸山水里土中,出泉流者,不可久居,常食令人作瘿病”的地方性甲状腺肿的流行病学特点。当然,在古希腊和古印度的有关史料中,也有关于阉禽、甜尿(honeyurine)的描述,但时期晚于我国。限于当时的科技水平,此一时期的内分泌疾病只是描述性的(描述内分泌学),也未能将内分泌疾病的症状体征与相关的内分泌腺联系起来。

近年来,分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学等学科的突飞猛进,促进了内分泌学的迅速发展,新的激素、新的概念不断出现,使许多传统的经典内分泌概念受到冲击,得到更新。内分泌疾病的病因学研究深入到分子水平,许多与基因突变有关的疾病的发病机制得到阐明。内分泌疾病的功能与形态学诊断由于激素测定技术与影像学检查方法的更新换代而得到大幅度提高。新药物、新技术不断涌现,使内分泌疾病的治疗提高到新的水平。总之,传统的经典内分泌学在不断的扩展、丰富、提高,一个崭新的现代内分泌学已经形成。

经典的内分泌系统是由屈指可数的几个内分泌腺(垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛)组成的,所分泌的激素也只有10余种。目前对内分泌系统的认识已大为深入,其外延也大大扩展。

机体的内分泌细胞种类繁多,它们有的分布集中,形成内分泌腺;有的则散在分布,组成弥漫性内分泌组织。目前内分泌系统已不限于传统的几个内分泌腺,它也包括心血管、肺、肝、肾、胃肠道、皮肤、脂肪组织及免疫细胞等,几乎全身无处没有内分泌细胞、组织。



激素的分类及作用机制

按照经典的定义,激素是生物体(动物、植物)的内分泌细胞分泌的微量物质,是经血液带到远处组织器官而发挥功能调节作用的化学信使。但现代内分泌学已将激素的定义扩展到具有调节作用的所有化学信使物质,分子结构清楚者称为激素,结构尚不明确者称为因子(hctors)。

一、激素分类

目前已知的激素、因子和激素样物质已有200多种,一般根据化学结构将激素分为四类。

肽类激素和蛋白质激素

这类激素均由氨基酸残基组成分子的一级结构。肽类激素和蛋白质激素由激素基因(DNA)编码,转录mRNA后在核糖体翻译出肽链,形成激素原(prohormone)或前激素原(prepro-hormone),再经裂肽酶作用和化学修饰加工,形成具有生物活性的激素。

(二)胺类激素

系由氨基酸合成、转换而来,如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素(5-羟色胺)、褪黑素等。肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺由酪氨酸转化而来,色氨酸在脱羧酶或羟化酶催化下可生成血清素或褪黑素。

(三)氨基酸类激素

T4、T3由酪氨酸经碘化、偶联而成。

(四)类固醇类激素

这类激素的化学本质为类固醇,分子结构骨架为环戊烷多氢菲。在肾上腺皮质或性腺内,胆固醇经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶作用,可转变为糖皮质激素(如皮质醇)、盐皮质激素(如醛固酮)、雄激素(如睾酮)、雌激素(如雌二醇)、孕激素(如孕酮);在肝和肾内,胆钙化醇可分别羟化为25-(OH)D3及1,25-(OH)2D3。

二、激素的作用机制

1.第二信使学说——膜受体-cAMP-蛋白激酶体系(以cAMP为第二信使的激素信号传递途径)

膜受体激素包括促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素、肾上腺素、甲状旁腺激素、降钙素、加压素、胰高血糖素、胰岛素、下丘脑释放激素等。

包括以下几个环节:

(1)含氮激素通过第二信使机制发挥作用

(2)激素首先与细胞膜上的特异性受体结合成激素-受体复合物

(3)激素受体复合物通过G蛋白激活位于细胞膜内侧的腺苷酸环化酶,在Mg2+存在下,催化ATP生成cAMP

(4)cAMP作细胞内信使激活一种或多种cAMP-依赖性蛋白激酶

(5)活化的蛋白激酶促进细胞内许多特异性蛋白的磷酸化作用

(6)磷酸化作用生成的磷酸化蛋白导致靶细胞的生理效应

(7)除了cAMP还有cGMP和Ca2+也是细胞内第二信使

(8)激素作用不仅是信息传递的过程,也是生物效应的放大系统

2.基因表达学说——核受体-基因调控模式

核受体激素包括糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、雄激素、生长激素、甲状腺激素、胰岛素。

包括以下几个环节:

(1)甾体激素通过扩散方式进入细胞

(2)与胞浆特异性受体结合使受体蛋白构象发生改变

(3)活性激素受体复合物在一定条件下被细胞核摄取,变为核内激素受体复合物

(4)复合物与染色质上一种非组蛋白结合,迅速解离为两个亚单位。A亚基复合物与DNA结合,激活某一部位的模板,并使RNA聚合酶与这段DNA结合以进行转录

(5)翻译合成特异性蛋白质,该特异性蛋白质产生各种生理效应



内分泌系统功能调节

内分泌功能受着多种因素的调节,其目的是保证内分泌系本身功能的稳定,同时能够按机体的需要而作出分泌增多或减少的反应。在神经-内分泌-免疫系之间有着密切的联系,形成一个整体,以完成保证内环境稳定,维持各系统器官功能的正常运行以及应付外界不良刺激和伤害,保护机体的使命。

一、下丘脑-垂体和靶腺之间的反馈性调节

在下丘脑—垂体和靶腺之间,存在着相互依赖、相互制约的关系,这种关系称为反馈性调节作用,有两种类型的反馈调节:①负性反馈作用;②正性反馈作用。

(一)负性反馈作用

下丘脑-垂体激素(TRH-TSH,CRH-ACTH,GnRH-FSH,LH)分别兴奋各自靶腺(甲状腺、肾上腺皮质、性腺)的分泌,当血中靶腺激素过高时,反过来抑制相应下丘脑-垂体激素的分泌,于是靶腺激素浓度降到正常;当血中靶腺激素浓度过低时,下丘脑-垂体相应促激素的分泌即增加,使血中靶腺激素浓度升至正常。通过这种负性反馈调节,下丘脑-垂体以及靶腺激素的分泌量和血中激素浓度都保持相对稳定,恰当地满足机体对激素的需要。

正性反馈作用

正性反馈作用与负性反馈作用相反,当血中靶腺激素浓度增高时,兴奋(而不是抑制)下丘脑-垂体相应促激素的分泌。这种类型的反馈作用,见于性腺激素和下丘脑-垂体促性腺激素之间的调节。在月经周期的滤泡期,在FSH、LH的兴奋下,卵巢雌激素的分泌逐渐增多,在增多到一定程度,接近排卵期时,增高的雌激素对下丘脑-垂体促性腺激素的释放起兴奋作用(正性反馈),于是LH、FSH的分泌骤增,引起排卵。

(三)长(环)反馈作用和短(环)反馈作用

靶腺激素和下丘脑-垂体相应促激素之间存在着反馈关系,已如前述。这种反馈性调节称为长(环)反馈作用。实验表明,在垂体前叶激素和相应的下丘脑释放激素之间,也存在着负性反馈调节。将垂体前叶激素注入下丘脑,可使相应的释放激素减少。垂体激素和下丘脑激素之间的反馈性调节称为短(环)反馈作用。对下丘脑-垂体和靶腺之间反馈调节的认识有利于了解一些内分泌疾病中的病理生理变化,而且对一些内分泌疾病的诊断和治疗有指导意义。

二、神经系和内分泌系的相互调节

神经系统对内分泌功能起重要的调节作用,前已述及下丘脑的神经分泌细胞控制垂体,并通过垂体控制数种靶腺的功能。下丘脑的神经内分泌功能又受着神经系统其他部位的影响。下丘脑和更高级的中枢神经以及周围的感觉神经都有广泛的联系。高级神经活动可影响内分泌功能。例如改变环境、焦虑可引起闭经,精神紧张可使肾上腺皮质分泌皮质醇增加,严重的精神创伤可诱发甲状腺功能亢进症。感觉器官刺激对内分泌功能的影响更为大家所熟知。例如动物的性腺活动与嗅觉、视觉有密切关系,生殖道的机械刺激可引起排卵。肢体的痛觉(如灼伤)可通过传入神经引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增加。

植物神经活动也影响内分泌的功能。例如迷走神经兴奋时,胰岛素的分泌增加;交感神经亢进时,儿茶酚胺和胰升血糖素的释放增多。

内分泌系统一方面受神经系统的调节,同时也影响神经系统的功能。靶腺激素可反馈性地调节下丘脑的内分泌功能,激素对维持高级神经中枢的功能也起重要作用,一些激素(如甲状腺激素、氢皮质素等)过多或过少都可引起神经系统功能障碍,或是兴奋,或是抑制,严重者可引起精神失常甚至昏迷。

三、神经-内分泌系和体液的相互调节

机体通过神经-内分泌的调节作用,得以保持机体内环境的动态平衡,使体液的容量、渗透压、各种化学成分(如血糖、血钙)的浓度能够保持相对的稳定,从而保证机体各系统、器官的功能正常运行。

内分泌调节体液,使其保持动态平衡,一方面是由于激素相互之间既有拮抗作用,又有协同作用;另一方面,体液代谢状态对神经-内分泌功能也起着密切的调节作用。例如在人体内,血糖增高时,刺激胰岛β细胞使其分泌更多的胰岛素,同时抑制α细胞分泌胰升血糖素,使血糖趋向降低。血糖过低时,胰升血糖素、肾上腺素、垂体-肾上腺皮质激素、垂体生长激素分泌都增多,从而提高血糖水平。

由上所述,可见神经-内分泌系和体液之间的相互调节,以及各种内分泌腺所分泌的激素在功能上的互相拮抗和相互协调,是使人体内环境保持相对稳定的可靠保证。

四、神经内分泌与免疫系统的相互联系

多年来由临床观察及动物实验已证实患慢性肾上腺皮质功能减退症或垂体前叶功能减退症的病人或切除肾上腺的动物对感染的抵抗力甚低,死亡率甚高;而正常人或动物在发生感染后其垂体-肾上腺皮质轴的反应强烈,抵御感染的能力也较强。50年代初可的松类糖皮质激素应用于临床,证实有明显的免疫抑制功能,对于患有自身免疫性疾病的病人有一定的疗效,对于急性感染患者,在合用有效抗生素时,使用糖皮质激素有助于减轻过度免疫反应所致的组织损害。以上事实充分说明神经内分泌与免疫功能之间有着密切的联系。



内分泌疾病临床表现及分类

一、临床表现

内分泌疾病可引起各种普通、常见的症状,因而易被认为是其他疾病而漏诊、误诊。激素可影响全身各种组织和器官的功能,不同内分泌疾病的症状和体征可以完全不同,其表现可为全身性(如疲乏),也可能是局部的(如甲亢引起的眼肌病),内分泌疾病的临床表现具有复杂性和多变性,应注意观察分析。

(一)身高过长和矮小

身高是判断体格发育的重要指标之一,身高反映人体纵向发育,主要是骨骼的纵向生长。发育成熟后,由于长骨的骨骺融合,故成人身高即不再增加。一般正常男性在18岁、女性在16岁即发育成熟。影响身高发育的因素有遗传、种族、激素(生长激素、甲状腺素、性激素、IGF-1等)、营养状态、社会环境和躯体疾病等。人体身高的生长分两个阶段,青春期前和青春发育期。青春期前,影响身高增长的激素有GHRH、GH、IGF-1、甲状腺激素和胰岛素,这些激素分泌增多,特别是生长激素过多则使身高过长;相反,这些激素分泌减少,则使身高增长减慢,如不及时治疗则呈矮小。人体格发育是在青春发育期,此期身高增长很快,呈飞速增长,此期促使身高快速增长的主要激素是性激素和生长激素的联合作用。在儿童和少年期引起身高生长过快的内分泌疾病有生长激素分泌过多的巨人症和性早熟(真性与假性),后者在儿童和少年期,由于性激素分泌过多而使骨骺过早融合,故最终身高矮于正常成年人的平均身高。成年期患GH瘤,生长激素分泌过多时,由于骨骺已经融合,骨骼不能纵向生长,只能横向生长,故只引起肢端肥大症而身高无变化。引起身高生长过慢和矮小症的内分泌疾病有GHRH、GH释放激素受体基因突变、GH缺乏、GH不敏感综合征、IGF-1缺乏等。还有性腺功能减低,如无睾症、Turner综合征、肥胖性生殖无能症、单一性促性腺激素缺乏症等。

(二)肥胖与消瘦

肥胖与消瘦主要反映体重的变化。体重也是衡量体格发育和营养状态的重要指标之一,反映体格发育在量方面的变化。体重受诸多因素的影响,如遗传因素、神经精神因素、躯体疾病、营养、经济状况和许多激素等,后者包括生长激素、甲状腺激素、胰岛素、瘦素(1eptin)、糖皮质激素、儿茶酚胺和性激素等。作用于下丘脑食欲中枢的激素和神经递质对体重也有重要的影响,如食欲素(orexin)和神经肽Y(neuropeptideY)等。使人发生肥胖的常见内分泌疾病有下丘脑疾病(下丘脑性肥胖)、Cushing综合征、胰岛素瘤、2型糖尿病、性腺功能减低症、甲状腺功能减低症、糖原累积病、多囊卵巢综合征、代谢综合征(X综合征)等。引起消瘦的常见内分泌疾病有甲状腺功能亢进症、1型与2型糖尿病(体重减轻均比较快),其余有消瘦临床表现的内分泌疾病还有肾上腺皮质功能减低症、Sheehan病、嗜铬细胞瘤、内分泌腺的恶性肿瘤、神经性厌食、胰性霍乱(血管活性肠肽瘤)等。

(三)多饮与多尿

多饮与多尿是内分泌系统疾病中较常见的症状。在下丘脑有口渴调节中枢,主要受血浆渗透压的调节,血浆渗透压升高则引起口渴而多饮,多饮引起多尿。肾脏水和电解质或其他血液成分滤过增多,而肾小管又不能重吸收致使尿中溶质排出增加而引起尿量增多,尿排出水分增多,使血浆渗透压升高,从而引起多饮。前述两种情况均可引起多饮多尿症状。在内分泌疾病中伴有多饮多尿症状者有糖尿病、醛固酮增多症、甲状旁腺功能亢进症、中枢性尿崩症、肾性尿崩症和抗利尿激素不敏感综合征等。

(四)高血压、低血钾

在内分泌疾病中,能引起这一综合征的疾病有原发性醛固酮增多症、肾素瘤、Cushing综合征等。应与有这一综合征的非内分泌疾病(如急进型原发性高血压、肾血管性疾病、失钾性肾病等)进行鉴别。

(五)皮肤色素沉着

皮肤色素沉着可遍及全身,也可为局部,以黑色素沉着最为常见。与黑色素沉着有关的人体激素有促肾上腺皮质激素与雌、孕激素,前者是由于其分子结构中含有黑色素细胞刺激素,后者可能与雌、孕激素有刺激黑色素细胞的作用有关。全身性黑色素沉着增加的特点即全身皮肤黑色素加深,特别是正常黑色素沉着明显的部位,如乳晕、脐孔、会阴、肛门区及掌纹,平常易磨擦的部位黑色素沉着也更明显,但色深色浅连接处的皮肤无截然分界;其他无色素加深处也有黑色素沉着,如唇、口腔粘膜、牙龈和疤痕处。引起全身性黑色素沉着增加的内分泌疾病有原发性肾上腺皮质功能减退症、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生、异位ACTH综合征、ACTH依赖性Cushing病;引起局部黑色素加深的内分泌疾病有A型胰岛素不敏感综合征及其变异型(伴黑棘皮病)、黄褐斑(女性)及Albright综合征门(皮肤有散在咖啡色斑,又名多发性骨性纤维增生不良症),后者的咖啡色斑大小、形状不等,分布于颈、腰背、大腿及头部,与女性黄褐斑一样,表面均为褐黄色,实质为黑色素沉着增加。

(六)多毛与毛发脱落

人体各个部位均有毛发,只是多少不同。多毛症主要发生于女性,正常女性上唇两外侧可有色浅、短的少许毳毛,下腹正中、乳晕也可有少数终毛,如果比较明显,加上前臂和小腿终毛较长,则为多毛症。多毛与遗传、种族和雄激素有关,有多毛的内分泌疾病见于多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生(11β和21-羟化酶缺陷)、Cushing病、卵巢产雄激素肿瘤、儿童甲状腺功能减低症(多在背部,病因不明)、特发性多毛和药物引起的多毛(如苯妥英钠、丹那唑、环孢霉素等)。局部毛发增多见于胫骨前局限性粘液性水肿、A型胰岛素不敏感综合征及其变异型(有黑棘皮病)。

引起毛发脱落的病因很多,如皮肤病的脂溢性皮炎、斑秃、全秃等,影响毛发脱落的激素为肾上腺皮质和卵巢合成的雄激素,雄激素合成或分泌减少,则可使毛发脱落(包括性毛、非性毛和两性毛)。各种原因引起的睾丸功能减低症和肾上腺皮质及卵巢功能减低症等均可引起毛发脱落。甲状腺功能减低症也可使头发、毛发易脱落,眉毛外侧1/3脱落常见,但并非甲状腺功能减低症的特征。自身免疫性多内分泌腺综合征也可表现为毛发脱落。

(七)皮肤紫纹和痤疮

皮肤紫纹是由于皮下组织断裂和毛细血管破裂,加之皮肤变薄而形成。正常人可见于妇女妊娠期和单纯性肥胖,其形成的原因前者为妊娠使腹部迅速增大,一般只见于腹部,后者则由于皮下脂肪迅速增长。紫纹常见部位为下腹两侧、臀外侧、大腿内、腋前区、上臂内侧。有紫纹的内分泌疾病主要为Cushing综合征,与前述两种正常情况下相反,其紫纹特征为纵向、两头尖、中间宽,发生于腋前区上臂内侧者较少见。

痤疮俗名叫“青春痘”,其原因尚不完全清楚,一般认为与雄激素增多有关,但患者血清中睾酮和双氢睾酮均正常,因此认为可能是由于皮脂腺对生理剂量的雄激素敏感性增高所致。高脂和高糖饮食、刺激性食物、具有刺激性的化妆品等为其诱因。好发部位为脸、背部和上胸部,男多于女。病理性痤疮见于内分泌疾病中的Cushing病、先天性肾上腺皮质增生症、多囊卵巢综合征、卵巢产雄激素肿瘤,女性服用睾酮制剂或促同化代谢的睾酮衍生物也可引起痤疮。

{八)男性乳腺发育

正常新生儿、男性青春发育期及老年人均可有乳腺发育,但均为轻度,且为暂时性,可自行消退,属生理性。青春发育期后男性或青春期前的男孩如出现乳腺发育则属病理性。引起病理性男性乳腺发育的疾病有内分泌与非内分泌疾病两大类,前者见于Klinefelter综合征、完全性睾丸女性化、睾丸产雌激素肿瘤、真两性畸形、甲状腺功能亢进症、先天性肾上腺皮质增生症等;后者见于药物,如避孕药、异烟肼、西咪替丁(甲氰咪胍)、氯米芬(克罗米芬)、甲基多巴、洋地黄类、三环类抗抑郁药等及肝硬化、营养不良、支气管肺癌等。特发性男性乳腺发育无躯体和内分泌系统疾病,病因不明,可能是由于乳腺组织对雌激素敏感性增高或与脂肪组织中芳香化酶活性增强有关。

(九)突眼

引起突眼的疾病有许多,如颅内肿瘤、海绵窦血栓形成、眼眶疾病、眶周炎、绿色瘤和眼眶癌转移等,内分泌突眼也是内分泌临床常见的体征。最常见的疾病为Graves病,约50%的Graves病病人有突眼。在突眼中大多数病人为良性(或称非浸润性),少数病人为恶性(浸润性)突眼。在甲状腺功能方面有的病人甲状腺功能亢进,有的病人甲状腺功能正常。恶性突眼的临床表现也不尽相同,除突眼外有的病人以结合膜充血水肿、睑闭不合和角膜溃疡为突出;有的以眼球外肌受累突出,表现为复视、眼球运动障碍、甚至眼球固定。除Graves病外,少数慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人也可伴有突眼。

(十)溢乳和闭经

在女性中溢乳伴闭经也是较为常见的主诉,临床上称闭经-溢乳综合征。此综合征的发生与垂体泌乳素分泌增多有关,引起泌乳素分泌增多的原因有生理性、病理性和功能性,病理性溢乳和/或闭经包括垂体泌乳素瘤、药物和特发性三类。在内分泌疾病中常见的泌乳素分泌增多的疾病有泌乳素瘤(血清泌乳素水平常在200μg/L以上)、下丘脑-垂体其他肿瘤、垂体柄受压或断裂而使垂体门静脉血流被阻断和甲状腺功能减低。临床遇此综合征时,必须对病因进行分析。

(十一)骨痛与自发性骨折

骨痛为代谢性骨病的常见症状,在代谢性骨病中以女性绝经后骨质疏松最为常见,严重者常发生自发性骨折,或轻微外伤即引起骨折。骨折后由于局部出血水肿压迫神经、或神经受牵扯和局部肌肉痉挛可引起局部疼痛,但没有骨折的骨质疏松者也可有骨骼疼痛,可能与骨小梁断裂有关。但个人对疼痛的敏感性不同,故疼痛程度在个体间有很大差异。除女性绝经后骨质疏松外,在内分泌疾病中可发生骨质疏松者还有糖尿病、甲状腺功能亢进症、性腺功能减退症、皮质醇增多症、甲状旁腺功能亢进症和泌乳素瘤等。

二、内分泌疾病分类

广义的内分泌系统疾病分类包括激素缺乏、激素过多、内分泌腺体综合症;狭义的临床内分泌疾病分类包括:

1.下丘脑病(1)功能性;(2)器质性:肿瘤、炎症、创伤、手术、放射等引起的下丘脑综合征

2.垂体病(1)腺垂体病:①功能亢进:巨人症、肢端肥大症、高泌乳素血症及泌乳素瘤等各种症群,库欣综合征及垂体性甲状腺功能亢进症等;②功能减退:垂体性侏儒症,成人腺垂体功能减退症;(2)垂体瘤;(3)神经垂体病:①尿崩症;②不适当的垂体抗利尿激素分泌过多症;(4)空泡蝶鞍。

3.甲状腺病(1)自身免疫性甲状腺病:①甲状腺功能亢进症(简称甲亢);②甲状腺功能减退症(简称甲减);(2)单纯性甲状腺肿(包括地方性甲状腺肿);(3)甲状腺炎;(4)甲状腺肿瘤及结节;(5)甲状腺先天性异位、畸形。

4.甲状旁腺病(1)甲状旁腺功能亢进症;(2)甲状旁腺功能减退症;(3)假性及假性甲状旁腺功能减退症。

5.肾上腺病(1)皮质疾病:①肾上腺皮质功能减退症:a.慢性(艾迪生病及选择性醛固醇缺乏症);b.急性(肾上腺危象);②肾上腺皮质功能亢进症:a.皮质醇增多症(库欣综合征);b.原发性醛固醇增多症;c.肾上腺性征综合征(先天性肾上腺皮质增生症);d.混合型;(2)髓质疾病:嗜铬细胞瘤。

6.胃肠胰岛病(1)糖尿病;(2)胰岛素瘤(功能性胰岛B细胞瘤);(3)胰高血糖素瘤;(4)促胃液素瘤(Zollinger-Ellison综合征);(5)舒血管肠肽瘤(水泻、低钾、无胃酸综合征);(6)生长抑素瘤;(7)类癌瘤及类癌综合征。

7.卵巢病(1)经前期紧张症;(2)绝经期综合征(更年期综合征);(3)卵巢早衰;(4)多囊卵巢;(5)其他(闭经、月经失调等归入妇科内分泌病)。

8.睾丸病(1)男性性腺功能减退症;(2)男性性早衰。

9.肾脏内分泌病(1)Batter综合征;(2)肾素瘤。

10.异源(位)内分泌综合征非内分泌肿瘤分泌激素或激素样物质引起的临床症状和体征。

11.多发性的内分泌病(1)多发性内分泌腺瘤病I型(Wermer综合征);(2)多发性内分泌腺瘤病Ⅱ型(Sipple综合征);(3)多发性内分泌腺瘤病Ⅲ型;(4)自身免疫性多内分泌腺病综合征。



内分泌疾病诊断和治疗原则

一、诊断原则

1.诊断内容(1)功能诊断;(2)病理诊断(定位及定性);(3)病因诊断。为了对疾病的治疗作出选择和对预后作出正确的评估,有些内分泌疾病还要进行分型和分期。在诊断的难易程度上依次为功能诊断、病理诊断和病因诊断,在诊断程序上也是如此。临床内分泌医生首先应对可能存在的内分泌疾病的内分泌腺功能作出判断,然后才能考虑病解和病因诊断。

2.诊断方法

(1)激素浓度测定①方法:放射免疫法、酶联免疫法、化学发光法。②注意事项:其可靠性决定抗体的纯度和特性,收集样本的质量,如测定血中胰岛素浓度时也包括了胰岛素原,测定血C肽时,也同样包括了未解离的C肽,均影响测定结果的可靠性。只有采用单克隆抗体检测的方法时才能提高分辨能力。另外也需注意区分体液中游离型(多有生物活性)激素与结合型(多无生物活性)激素,才能正确的评价测定结果

⑵激素动态观察测定激素分泌的正常节律,如ACTH、皮质醇的昼夜波动,促黄体素和促卵胞素的月节律等。正常节律的消失多为腺体功能异常的早期表现。

⑶激素调节功能检查包括兴奋试验(检查对促激素的反应)和抑制试验(检查反馈抑制功能),在鉴别生理性变化和病理性改变,明确病理变化的性质方面有较大意义。

⑷受体测定对各种靶细胞受体的量与质的测定,如红细胞胰岛素受体测定,血细胞核T3受体测定等。主要用于激素水平与临床表现不一致的病人,受体变化的节律也有重要的临床意义。

⑸靶细胞功能检查只有靶细胞的反应方能在临床反映内分泌腺的功能异常,所以测定靶细胞的功能可以客观的评价激素的效应。例如,甲状腺功能亢进时血小板Na+,K+-ATP酶活性明显升高,心肌等容收缩期缩短,基础代谢率升高等。

⑹定位检查主要为影像学检查,确定内分泌腺肿瘤,并早期发现癌的远位转移灶。

⑺病理检查为确定病变的性质,例如甲状腺针刺活检在确定桥本病,甲状腺癌方面有一定价值。

二、治疗原则

1.激素补充治疗激素不足者,应补充生理剂量的相应激素。补充激素有困难或在补充激素的同时采取其他措施以维持体内环境的稳定,例如甲状旁腺功能不全时可以用补充钙剂和维生素D治疗。肾上腺皮质功能不全时可以用高钠饮食作为辅助治疗。

.2.减少激素过多分泌激素过多应尽可能根治,但不是每例均能做到。方法有:①手术:切除导致功能亢进肿瘤或增生。②药物治疗:抑制激素的合成和释放,如硫脲类药物治疗甲状腺功能亢进症,溴隐亭治疗泌乳素瘤和肢端肥大症,赛庚啶治疗库欣病。③以靶腺激素反馈抑制促激素的合成与分泌,如甲状腺激素抑制促甲状腺激素,皮质醇抑制促肾上腺皮质激素,雌激素或雄激素抑制促性腺激素等。④化学治疗:不能手术的病人,如以双氯苯二氮乙烷(O,P-DDO)治疗肾上腺皮质癌,以链佐星治疗胰岛B细胞癌等。⑤采用某些激素调节或纠正代谢异常,如睾酮等同化激素治疗皮质醇增多等。⑥放射治疗抑制其分泌功能。

3.病因治疗例如突眼症可以用免疫控制剂治疗,肾上腺皮质结核所致的慢性肾上腺皮质功能不全应给予抗结核治疗。



甲状腺疾病

知识点:



甲状腺激素的生理生化

甲状腺是人体最大的内分泌腺体,由左、右叶及峡部组成,呈蝴蝶状,紧附着于每2~4气管软骨环前下方。成年人正常甲状腺重约15~25g。甲状腺体,由大小不等的滤泡组成,靠近滤泡细胞顶部,为甲状腺激素的合成部位。

(1)碘是合成甲状腺激素的必需元素,平均每日从食物中获得150~300ug无机碘,其中30%~50%被甲状腺所摄取。

(2)甲状腺通过聚碘、碘化酪氨酸、碘化酪氨酸偶联作用,形成甲状腺激素(T4和T3)贮存于胶质腔中,在甲状腺内T4约为T3的20倍。

(3)甲状腺激素释放入血后,血液中99%以上的T3和T4均与血浆蛋白可逆结合,主要与血浆中肝合成的一种α-球蛋白——甲状腺素结合球蛋白(TBG)结合。此外尚有少量T3及10%~15%的T4与前白蛋白结合,约5%T4及近30%的T3可与白蛋白结合。

(4)只有游离的T3、T4才能进入靶细胞发挥作用,约占血浆中总量0.4%的T3和0.04%的T4为游离的,这是T3较T4作用迅速而强大的原因之一。

(5)在外周组织(主要是肝、肾)40%的T4经5/-脱碘生成T3,约占总T3的80%~90%。另外约30%~40%的T4在5-脱碘而生成无生物的活性的反T3(rT3)。T3及rT3可进一步脱碘生成二碘甲腺原氨酸。T3和T4尚可脱氨基、羧基,生成相应的低活性代谢物。少量T3、T4及上述各种代谢物均可在肝、肾通过其酚羟基与葡萄醛酸或硫酸结合,由尿及胆汁排泄。

大多数组织细胞核染色体的某些转录启动区上,存在甲腺激素受体,该受体对T3亲和力远比T4高,T3、T4与该受体结合后,可促进某些mRNA的转录,增加Na+,K+-ATP酶等相应蛋白质合成,产生下列作用:

(1)三大营养物质代谢:提高大多数组织的耗氧量,促进能量代谢,增加产热和提高基础代谢率。该作用与甲状腺激素增加Na+,K+-ATP酶活性、促进ATP分解供能产热有关。对糖代谢既可促进糖的吸收和肝糖原分解,又可促进组织细胞对糖的有氧代谢。甲状腺激素可促进体脂动员;能促进肝脏合成胆固醇,而促进胆固醇代谢为胆汁酸的作用更显著。生理浓度的甲状腺激素要通过诱导mRNA合成,增强蛋白质的同化作用,呈正氮平衡。但过高的甲状腺激素反致负氮平衡,特别是肌蛋白分解尤为显著

(2)骨骼、神经系统发育及正常功能维持:甲状腺激素可与生长激素产生协同作用,增强未成年者长骨骨骺增生造骨,以及蛋白质同化作用,促进机体生长发育。另一方面,甲状腺激素可刺激神经元树突、轴突发育,神经胶质细胞增生,髓鞘的形成,影响神经系统的发育。甲状腺激素对长骨和神经系统生长发育的影响,在胎儿期和新生儿期最为重要。对成人则可维持中枢神经系统的正常兴奋性

(3)其他作用:甲状腺激素可产生类似肾上腺素β受体激动样心血管作用,加快心率,提高心肌收缩力,增加心肌氧耗,扩张外周血管。



甲状腺疾病的分类

目前尚无统一的分类标准,通常内科或内分泌书中将甲状腺疾病分为六类。

(一)单纯性甲状腺肿(胶性甲状腺肿)

1.地方性。

2.散发性。

(二)甲状腺功能亢进症

1.Graves病。

2.结节性毒症,单个或多个结节。

3.垂体TSH分泌肿瘤。

4.异位TSH综合征。

5.碘源性甲状腺功能亢进症。

6.甲状腺炎伴甲状腺功能亢进症。

7.甲状腺瘤和癌伴甲状腺功能亢进症。

8.药源性。

9.卵巢甲状腺肿等。

(三)甲状腺功能减退症

1.呆小病①地方性。②散发性(代谢性)。

2.幼年甲状腺功能减退症及幼年粘液性水肿。

3.成年甲状腺功能减退及粘液性水肿①甲状腺性(thyroidal),包括原发性或甲状腺手术,放射性碘治疗后,硫脲类药物治疗而发生者。②甲状腺上性(supra-thyroidal),由垂体(又称继发性)或下丘脑(又称三发性)功能减退所引起者。③周围组织低反应或抵抗。

(四)甲状腺炎

1.急性。

2.亚急性。

3.慢性(包括淋巴细胞性及侵袭性纤维性等)。

4.其他如放射性、创伤等。

(五)甲状腺肿瘤

1.肿瘤。

2.腺癌乳突状、滤泡状、未分化及髓样癌。

(六)其他(畸形、异位等)

1.甲状腺异位(如在胸内)。

2.甲状腺舌管囊肿及其先天性异常。

3.无甲状腺。



甲状腺功能测定

甲状腺功能可通过以下多种方法进行检查:(1)血清甲状腺素测定;(2)下丘脑-垂体-甲状腺轴机能评估;(3)碘代谢评估;(4)甲状腺大小测定;(5)甲状腺活检;(6)观察甲状腺激素的外周组织效应;(7)甲状腺自身抗测定。

一、血清甲状腺激素测定

血清三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺激素(T4)测定,通常指检测血中的总T4(或总T3),即测定与血中甲状腺激素结合蛋白质结合的和非结合的(游离的)甲状腺激素的总和。当病人血中甲状腺激素结合蛋白质蛋白异常的,为排除其影响,或直接测游离T4(或游离T3),或设法予以校正。

二、下丘脑-垂体-甲状腺轴功能评价

临床上尚不能测定人外周循环中的促甲状腺激素释放激素(TRH)。但是,TSH由垂体前叶分泌,可促进甲状激素合成与释放,受下丘脑TRH的激活,受血中T3及T4浓度的负反溃调节,是判断下丘脑-垂体-甲状轴功能的一项重要指标。

三、碘代谢和生物合成活性

放射性碘的使用使我们能够评价体内甲状腺对碘的转运情况。

1、放射性碘摄取试验:利用甲状腺的聚碘功能,给受试者一定剂量131I后,测定甲状腺区的放射性强度变化,以甲状腺摄取碘的速度和量(摄取率)间接反映甲状腺合成分泌T4、T3能力。

2、过氯酸钾排泌试验:过氯酸钾对甲状腺碘的浓集有选择性抑制作用,促使碘离子甲状腺内释放,如病人碘的有机化发生缺陷则进入甲状腺细胞内的高氯酸离子将置换细胞内未被有机化的碘离子,因而可发生高氯酸盐所致的碘离子的排泌。

四、甲状腺显像

放射性碘(131I或99m锝)扫描检查,对于甲状腺内功能增高的“热”结节及功能减退的“冷”结节,胸骨后甲状腺肿、异位甲状腺、甲状腺发育不全及甲状腺癌的转移等的诊断是有用的。

五、甲状活检

甲状腺结节细针穿刺活组织检查是鉴别甲状腺良恶性病变的最好方法。在门诊就可施行且不需术前准备。

六、甲状腺激素的外周组织效应检查

最可靠的甲状腺功能检查应该是甲状腺素对机体组织的效应。甲状腺素可增加高热和氧耗。最早的甲状腺功能试验之一就是对机体的基础氧耗量进行测定,即基础代谢率(BMR)。心肌收缩力也可作为甲状腺素作用的一项指标。甲状腺素还影响一些酶和血液成份的含量,如血胆固醇,血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶等。。

七、甲状腺自身抗体测定

甲状腺自身抗体包括:①甲状腺球蛋白抗体(TgAb);②甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb);③TSH受体抗体(TRAb),包括刺激性(TSAb)和阻断性(TBAb)。



第四节甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢症(简称甲亢)是常见的内分泌疾病,甲亢从广义上讲,系由多种病因导致病人血清甲状腺激素水平过多所造成的一组临床综合征。包括一些甲状腺本身功能并无亢进,而血清甲状腺激素却升高的患者,如药物性甲亢、卵巢甲状腺肿等。一般所说的甲亢是指由于甲状腺自身病变所引起的基础代谢率(BMR)增高、自主神经系统失控等一系列综合征。

甲亢按病变部位及病因分类如下:



1.甲状腺性甲亢

(1)毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病),又称弥漫性甲状腺肿伴甲亢,突眼性甲状腺肿伴甲亢。

(2)毒性结节性甲状腺肿:①多结节性甲状腺肿伴甲亢;②单结节性甲状腺肿伴甲亢(自主性高功能甲状腺结节或腺瘤)。

(3)新生儿甲亢。

(4)碘源性甲亢。

(5)滤泡性甲状腺癌。



2.垂体性甲亢(如垂体TSH瘤)。

3.异源TSH综合征:绒毛膜上皮癌、葡萄胎、肺癌和消化道癌肿分泌TSH样物质所致。

4.卵巢甲状腺肿伴甲亢。

Graves病

目前普遍认为Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病,是在多基因遗传的基础上由多种环境因素如精神刺激、感染等诱发的自身免疫反应所致,在发病中既有体液免疫因素,又有细胞免疫因素。

[病因和发病机制]

一.遗传免疫因素

二.免疫调控功能异常

三.病毒感染

四.肠道细菌免疫交叉

五.Graves病病人的自身抗体及临床意义

Graves病病人血中可测得多种对甲状腺自身抗原的抗体,其中TRAb对Graves病最具特征性,是引发Graves病甲状腺功能亢进的主要原因。另外尚有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TGAb)等。

(一)TSH受体抗体针对TSH受体的抗体称为TSH受体抗体(TRAb),系由甲状腺内B细胞产生的一种异质性的特异免疫球蛋白(IgG)。TRAb包括:

①甲状腺兴奋性抗体(TSAb),能刺激TSH受体,模拟TSH作用,使腺苷酸环化酶活化,CAPM增加,从而使甲状腺激素的合成和分泌增加,但不受T3、T4反馈抑制,因而使T3、T4持续增加,造成甲状腺功能亢进。

②TSH阻断(结合)性抗体(TBAb),能与TSH受体结合,但不刺激CAMP产生,而使蛋白激酶C激活,从而抑制受体的功能,阻断TSH或TSAb与TSH受体结合,于是甲状腺细胞分泌功能下降,甲状腺萎缩。

③甲状腺生长免疫球蛋白(TGI)。

④甲状腺生长抑制免疫球蛋白(TGBI)。TGI、TGBI在自身免疫甲状腺疾病中,是导致甲状腺肿大和萎缩的原因之一。GD患者甲状腺肿大的原因是TGI,它具有明显的促甲状腺细胞生长作用,TGI活性与甲状腺肿大程度呈正相关;而TGBI则抑制甲状腺细胞生长,可导致甲状腺萎缩。

(二)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)

(三)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)

[病理]

GD是一种全身性疾病,几乎身体的各个系统均会受到不同程度影响而发生一些病理变化。这些病理变化可以是血清甲状腺激素水平增高所致,但更多、更突出的变化是由自身免疫反应所引起。

[临床表现](一)T3、T4分泌过多综合征

1.高代谢症状:疲乏无力,体重减轻,怕热多汗,皮肤温暖湿润,常有低热,危象时出现高热。

2.精神、神经系统:易激动,多言多动。烦躁失眠,也有寡言抑郁、神情淡漠者。伸手和双手向前平伸时有细震颤。腱反射活跃,反射时间缩短。

3.心血管系统:心悸、气促,活动后加剧。心率增快,静息和睡眠时仍快为本病特征之一。心尖部第一心音亢进,常闻及收缩期杂音,脉压增大。严重者可导致甲亢性心脏病。

4.消化系统:食欲亢进、食多消瘦为本病特点,也有厌食、呈恶液质者。大便次数增多;可有肝功能受损,偶见黄疸。

5.运功系统:肌肉软弱无力。部分可出现慢性甲亢性肌病,以肩胛带和骨盆带等近端肌群受累为主。少数病例可伴周期性麻痹,年轻男性多见,发作时常伴血钾过低。偶伴重症肌无力,女性多见,以眼肌麻痹和延髓肌无力最多见,对新斯的明有效。

6.生殖系统:女性月经减少、闭经。男性多阳痿,偶见乳房发育。

7.皮肤对称性粘液性水肿:见于部分患者,好发于胫前部位。

(二)甲状腺肿

一般呈弥漫性肿大,质地软,无结节,部分久病或手术后复者可无结节,质韧。可闻及血管杂音和扪及震颤,为本病特点之一。

(三)眼部表现

甲亢时引起的眼部改变大致分两种类型,一类由甲亢本身所引起,系由于交感神经兴奋性增高所致;另一类为Graves病所特有,为眶内和球后组织的特殊病理改变所致。后者又称为Graves眼病。

单纯由甲亢引起的眼部改变有:(1)上眼睑挛缩(2)眼裂增宽(Dalrymple)(3)上眼睑移动滞缓(vonGraefe):眼睛向下看时上眼睑不能随眼球向下移动,可在角膜上缘看到白色巩膜。(4)眼睛凝视或呈惊恐眼神(5)瞬目减少(Stellwag征)(6)向上看时,前额皮肤不能皱起(Joffroy征)(7)两眼内聚减退(Mobius征)

Graves眼病表现有:(1)眼球运动受限,尤以向上运动明显,严重时眼球固定。(2)复视(3)视物模糊(4)眶内肿胀使眼睑鼓起,严重时可使眼睑外翻膨出。(5)球结膜水肿,角膜充血或溃疡。(6)眼部异物感或疼痛(7)眼球突出(8)泪腺增大(9)侧直肌肿胀(10)视力下降(由于视乳头水肿、视网膜水肿或视神经损伤所致)

[特殊临床表现及类型]一甲状腺危象指未经适当治疗的甲状腺功能亢进(甲亢)因某种诱因使甲亢一系列临床表现急剧恶化、达到危及生命的严重状态。

1.诱发因素常可追溯到甲亢病史。主要诱因为:(1)伴有血循环中甲状腺激素水平迅速增高的临床情况:甲状腺手术前准备不充分、131I治疗早期、停用抗甲状腺药物、过重按摩甲状腺、使用含碘造影剂等。(2)伴有急性或亚急性非甲状腺疾病的临床情况:非甲状腺外科手术、外伤、感染、精神刺激、分娩、心脑血管急症、糖尿病酮症酸中毒等。

2.临床表现主要为严重的高代谢状态和过度儿茶酚胺反应症状。可分为危象前期和危象期:(1)危象前期:发热39℃以下,多汗,心率120次/分以上,烦燥、纳差、恶心、呕吐、腹泻。(2)危象期:高热39℃及以上,大汗淋漓,心率达140次/分以上,可见房颤等心律失常及心力衰竭,呕吐、腹泻加重,烦燥不安,甚至谵妄昏迷。

二甲状腺功能亢进性心脏病(甲亢性心脏病):

在已明确Graves病诊断的基础上,具有下列一项或几项以上异常,且未证实有其他心脏病即应考虑甲亢性心脏病的诊断:①心脏增大;②显著的心律紊乱:心房纤颤,尤其快速房颤最常见,其发生与病程有关。③心力衰竭:左心或/和右心衰竭均可发生,右心衰竭较常见,为高排出量性,此点可与冠心病鉴别;④心绞痛及心肌梗塞:冠状动脉造影证实冠状动脉本身无病理改变。经抗甲状腺治疗,甲状腺功能亢进缓解时心脏异常好转或完全恢复则可确诊。

三.淡漠型甲亢(隐匿型甲亢)

起病隐袭,症状不典型,眼征、甲状腺肿及高代谢综合症均不明显,多见于老年。由于缺乏甲亢的典型表现,临床上容易误诊或漏诊,使之未及时治疗而易致危象。

四.T3型甲亢和T4型甲亢

1.T3型甲亢:指临床上具有甲亢临床表现,血清T3增高,而血清T4则正常者。其发病与T3合成、分泌超过T4有关,而不是由于外周组织将T4转化为T3过程加强。

2.T4型甲亢:指甲亢患者血清TT4、FT4增高和rT3增高而TT3及FT3水平降低或正常者。

五.亚临床型甲亢

亚临床型甲亢是指病人无临床症状,其血中FT3及FT4正常,而TSH是减少。

六Graves病与妊娠

正常妊娠时,由于各种生理变化,孕妇可有代谢亢进和高动力学循环的症状,如心悸、怕热、多汗、食欲亢进等。甲状腺轻度肿大也较常见,除与妊娠时垂体前叶生理性肥大和胎盘分泌TSH样物质有关外,还与妊娠期间肾脏清除碘增加,从而使血浆无机碘减少有关。正常妊娠期间出现甲状腺肿大,尤以缺碘地区孕妇为普遍。正常妊娠时可有BMR升高(甚至高达+20%~+30%)、PBI检查甚至可超近正常的一倍以及TT3、TT4均高,后者是由于妊娠时的高雌激素水平造成TBG增高所致。总之,正常妊娠时的这些生理变化特点,酷似甲亢,故对妊娠妇女作出甲亢的诊断应十分慎重。

当孕妇出现超过妊娠生理变化的临床表现,如休息时脉率持续大于100次╱分、体重不隨妊娠月数而增加、四肢近端肌肉消瘦、甲状腺明显肿大并有杂音、突眼或胫前粘液性水肿等,应考虑甲亢并进行甲状腺功能检测。游离甲状腺激素水平升高是诊断甲亢的主要指标

七.胫前粘液性水肿

属自身免疫性病变。在GD中约占5%,常与润性突眼同时或先后发生,有时不伴甲亢而单独存在。多见于胫骨前下1╱3部位,也见于足背、踝关节、手背或手术瘢痕处,偶见于面部。皮损大多为对称性。

八.甲状腺功能“正常”的Graves病

系指临床上无甲亢表现,血清TRAb阳性及可能见有自身免疫性甲状腺疾病的其他体征(Graves眼病)的病人。

[实验室检查及其它检查]一血清甲状腺激素水平

1.血清总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)测定:甲亢时一般T3和T4均增高。但T3增高早、幅度大,较T4敏感;T3型甲亢仅有T3增高;T4型甲亢仅有T4增高。本测定结果受甲状腺激素结合球蛋白(TBC)影响,如妊娠、雌激素和病毒性肝炎可使TBC增高而TT3和TT4测定结果升高;雄激素、泼尼松和低蛋白血症则可降低TBG使TT3和TT4测定结果降低,有上述情况时应测定游离甲状腺激素。

2.血清游离T4(FT4)、游离T3(FT3)测定:反映活性甲状腺激素水平,不受TBG影响,较TT4、TT3更准确反映甲状腺功能状态。甲亢时FT4、FT3常明显升高,目前为甲亢的首选检查项目。因在血中含量甚微,测定的稳定性不如TT4、TT3。使用肝素可使其水平升高,应予注意。

3.血清3,3‘,5’-T3(反T3,rT3)测定:甲亢时明显增高,变化出现较T3、T4升高为早。rT3测定也受TBG影响。

二下丘脑-垂体-甲状腺轴功能测定

1.甲状腺摄131碘率甲状腺功能亢进时摄131碘率增加,且高峰前移,此点可与单纯性甲状腺肿和缺碘性甲状腺肿鉴别。也是鉴别因甲状腺炎症激素溢出使血中甲状腺激素增高的重要手段,此时摄131碘率极低,通常不到10%。

2.T3抑制试验先测定甲状腺摄131I率,然后口服左旋三碘甲腺原氨酸钠(L-T3)20μg,每天3~4次或用甲状腺片40mg,每天3次,共7天,再测定甲状腺摄131碘率。用药后甲状腺摄131碘率较用药前减少50%以上为可受抑制,反之为不受抑制。一般甲亢患者经前述血清甲状腺激素和敏感TSH测定多能确诊,无需此项检查。主要用于鉴别不典型甲亢与单纯性甲状腺肿(甲亢不受抑制,单纯性甲状腺肿可被抑制);诊断不伴甲亢的浸润性突眼(阳性率70%以上);判断甲亢可否停药及作为预测复发的主要指标之一(可被抑制者复发率低,可考虑停药)。孕妇、老人、心肌供血不全病人禁用本法,有上述需要时改用TRH兴奋试验。

3.TRH兴奋试验静脉注射TRH200~500μg,注射前及注射后30、60、90min分别抽血测TSH,正常人高峰时间出现在30min内,峰值为基础值2~5倍。甲亢病人反应受抑制(不受兴奋)。

4.促甲状腺激素(TSH)测定目前趋向于采用超敏感TSH测定方法,正常值为0.49~4.6mU/L。95%的Graves病患者血清TSH<0.1mU/L。

三.甲状腺抗体测定

[诊断和鉴别诊断]一诊断

典型的Graves病的诊断并不困难。病人只要出现眼症,甲状腺肿和甲状腺功能亢进的典型症状便可确立诊断。Graves病的临床诊断相当准确,其可靠性几乎与实验室检查相同。

二鉴别诊断

1.甲亢与其他疾病鉴别:以某一系统表现为突出时需与相应疾病鉴别,如神经官能症、冠心病、慢性结肠炎、肝炎、结核病、风湿热等。

2.甲亢与甲状腺炎伴甲状腺毒症鉴别。

3.Graves病与其他原因所致甲亢鉴别自主性高功能甲状腺结节或腺瘤,毒性多结节性甲状腺肿,滤泡性甲状腺癌,碘源性甲亢,垂体性甲亢,异源TSH综合征等。

4.甲状腺肿大与单纯性甲状腺肿鉴别。

5.单侧突眼需与眶内和颅内肿瘤、某些引起突眼的局部病变,如球后出血、白血病浸润、海绵窦或眼静脉血栓形成等鉴别。

[治疗]

Graves病尚无病因治疗。目前Graves病基本有3种治疗方法:①服用抗甲状腺药物抑制激素的合成;②利用131I破坏甲状腺;③手术切除部分甲状腺。三大治疗手段均是针对功能亢进环节,控制高代谢症状群,促进免疫监控正常化。

一.一般治疗

适当休息,避免过度紧张及精神刺激。进食热量充足、富含维生素饮食。禁食高碘食物及药物。

二甲状腺功能亢进症的治疗

(一)抗甲状腺药物治疗

1.作用机制

(1)抑制甲状腺过氧化物酶,抑制甲状腺激素合成过程中的有机化,从而抑制了甲状腺激素的合成。(2)PTU通过抑制5'-脱碘酶还能抑制外周组织中T4向T3转化。(3)免疫抑制作用。

2.适应证

①轻症初发患者。②甲状腺轻度肿大。③20岁以下。④妊娠的妇女。⑤甲状腺术前准备或术后复发又不适宜131碘治疗者。⑥131碘治疗的辅助。

3.禁忌证

①对硫脲类药物严重过敏或发生毒性反应。②药物规律性治疗已达到2疗程又复发者。③白细胞持续低于3000/mm3。④甲状腺有单个实性凉结节及疑有癌变者。⑤甲状腺肿大有明显压迫症状。⑥不能坚持服药者。

4.用药方案

为提高远期缓解率,多认为应连续服药1年半以上,再延长疗程不一定改善预后,更多的研究支持以TSAb是否从血中消失以确定疗程更可靠。

抗甲状腺药物治疗分以下几个阶段。①病情控制阶段②减药阶段③维持阶段

5.药物反应

①白细胞减少②药疹③肝脏损害④少数可有关节痛,肌肉痛,脱发。

(二)其他辅助药物

⒈β-肾上腺素能受体阻滞剂:β受体阻滞药在治疗甲状腺毒症中有重要作用。

2.甲状腺素:在下列情况下才需合用甲状腺素:①甲亢症状好转但甲状腺肿和突眼加重,临床怀疑或证实有药物性甲减者;②有明显突眼者;③抗甲状腺药物剂量较大者。左旋甲状腺素(L-T4)用量为50~100μg/d。

3.碘剂:暂时抑制甲状腺激素的释放,使症状减轻。作用仅能持续数周,长期用药会产生脱逸作用,导致甲亢症状复发和加重,并影响抗甲状腺药物的治疗。主要用于以下情况①甲亢术前准备,在抗甲状腺药物的治疗的基础上,术前应用复方碘溶液可使甲状腺缩小变硬、血管网减少,有利于手术分离和减少出血;②甲状腺危象的抢救,与其他措施配合,可迅速改善症状;③放射性131I治疗后辅助治疗。

(三)放射性131碘治疗

1.原理:甲状腺具有高度选择性摄取131I的能力,131I的半衰期为8天,衰变时释放β及γ两种射线,其中β射线占99%。131I被甲状腺摄取后,在甲状腺内的有效半衰期为1.6~7.5天,衰变时放出的β射线在组织中的射程仅约2mm,故电离辐射仅限于甲状腺局部而不影响毗邻组织(如甲状旁腺),可使大部分甲状腺滤泡上皮遭到破坏,从而减少甲状腺激素的生成,达到治疗甲亢的目的,其效果如同外科手术切除。

2.适应证

(1)中等严重的Graves病,年龄在25岁以上。(2)对抗甲状腺药物过敏而不能继续使用者、长期治疗无效或停药后复发者。(3)甲状腺次全切除术后复发,或有心、肝、肾病变不能耐受手术。(4)某些结节性高功能性甲亢。(5)长期服药、随访和治疗有困难,如农村或边远地区患者。(6)有明显家族史,甲状腺持续肿大,缺乏自身免疫指标,疑有遗传性家族性毒性甲状腺肿,可作为首选。

3.禁忌证或不适应证

(1)妊娠和哺乳妇女(2)年龄小于20岁(3)重度浸润性突眼⑷白细胞总数少于2.5×109/L或中性粒细胞少于1.5×109/L。(5)重度甲亢。(6)重度甲状腺肿大。(7)结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺扫描显示“冷区”者131I治疗效果欠佳。(8)甲状腺自身抗体滴度(TGAb,TMAb)较高治疗后甲减的发生率较高。

4.疗效

一般疗效满意,服药3~4周后生效,3个月左右大多恢复正常,个别改善慢者需6个月,因此不宜过早第二次投药。治疗后7~10天由于放射损伤引起激素释放,可有暂时性病情加重,应避免触压甲状腺。

5.并发症

(1)早期反应一般出现在2周内。①全身反应:少见,以消化道症状为主,如纳差、呕吐等,对症处理多能缓解。②局部反应:偶见颈部不适和疼痛等,系暂时性放射性甲状腺炎所致,持续1周后可望消退,也可给予消炎镇痛药物。③甲状腺危象:见于极个别病情严重、准备不充分的患者。

(2)远期并发症①甲状腺功能减退:最常见,治疗后第一年发生率为5%~10%,以后每年增加1%~2%,10年以上可达到30%~70%。②突眼:能否加重突眼尚有争议。③其他:不增加甲状腺癌、白血病及实体瘤发病率,对女性生育力也无影响。

(四)手术治疗

1.适应证

(1)甲状腺显著肿大,压迫临近器官。(2)甲状腺较大,抗甲状腺药物无效或停药后复发。(3)结节性甲状腺肿伴甲亢。(4)胸骨后甲状腺肿。(5)不能坚持长期服药而急于控制病情者。

2.禁忌证或不适应证

(1)重度浸润性突眼,压迫临近器官。(2)年老体弱或活动性心、肝、肾疾病不宜手术者。(3)妊娠早期(3个月内)及晚期(第6个月后)。(4)第二次甲状腺手术,粘連较多。(5)轻型可用药物治疗者。

3.手术时机:

经抗甲状腺药物治疗后,甲亢症状完全缓解,心率90次/分以下,血清T3、T4在正常范围。

4.术前准备

(1)一般准备颈部及胸部X线照片,以了解有无气管受压或移位;心电图检查;喉镜检查,确定声带功能。

(2)药物准备在抗甲状腺药物治疗的基础上,术前给予碘剂以减少术中出血。通常服用复方碘溶液(Lugol溶液),每天3次每次3~5滴,共两周左右。术前碘剂准备时间不应过长,避免发生碘作用脱逸。术前禁用阿托品。

三.甲状腺危象的治疗

(一)降低血循环中甲状腺激素的浓度

1.阻断甲状腺激素合成及早应用抗甲状腺药物阻断新的甲状腺激素合成,首剂PTU600mg或甲巯咪唑60mg,口服或鼻饲,以后PTU200~300mg或甲巯咪唑20~30mg,每6小时给药1次,待症状减轻后给予一般剂量。一般于给药1小时内开始阻断碘的有机化,PTU还可抑制T4转化为T3,故列为首选。

2.抑制甲状腺激素释放有机碘直接抑制球蛋白水解,减少T4和T3释放,迅速降低血中甲状腺激素的浓度,控制症状、改善病情。本药宜在应用抗甲状腺药物1~2小时后开始给药,口服或肛门灌注复方碘溶液(Lugol溶液),首剂30~50滴,以后每6小时5~10滴;也可用碘化钠0.5~1.0g,溶于500ml液体中静脉滴注,每8小时1次,症状缓解即可停用,一般用药2~5天。碘剂抑制甲状腺激素的作用是暂时的,很快出现“脱逸”现象;用碘剂后,对以后甲亢的治疗带来很大困难,因此诊断未明确时不轻易用本药。

(二)降低甲状腺激素的外周作用

抗肾上腺素能药物目前应用较多的是β-肾上腺素受体阻滞剂,可抑制儿茶酚胺与组织中β-肾上腺素受体之间的作用,还能阻断外周T4转化为T3。其中普萘洛尔(心得安)应用最为广泛。

(三)拮抗应激

甲亢危象时常有肾上腺皮质功能储备不足,甚至衰竭;此外,肾上腺皮质激素可减少甲状腺激素合成、抑制外周T4转化为T3,还有非特异性退热、抗炎、抗休克等作用,可迅速减轻症状,提高生存率,是抢救甲亢危象的重要措施之一,可静脉滴注琥珀酰氢化可的松200~500mg/d,或地塞米松15~30mg/d,病情好转后逐渐减量停用

(四)对症及支持疗法

1.支持治疗补足体液,纠正水、电解质平衡紊乱,防止脏器功能衰竭。每天补液量不少于2500~3000ml,个别可达5000ml,老年人及有心力衰竭者应控制液体入量,最好在中心静脉压监测下补液。给予充足葡萄糖,以补充热量和肝糖原;给予大量维生素(尤其是B族);吸氧。积极抗心力衰竭治疗。

2.退热高热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)等口服或物理降温,如酒精浴、冰敷、冰生理盐水灌肠等。严重者可试用氯丙嗪、度冷丁各50mg静注。

3.镇静剂如安定、苯巴比妥等,使病人安静,减少氧的消耗。

4.去除诱因如抗感染等。

经上述综合治疗后,病情常于36~72小时开始好转,一周左右缓解。

四.浸润性突眼的治疗

(一)局部治疗保护角膜不可长期暴露,外出戴茶色眼镜,睡眠时涂眼膏或遮盖眼部,眼睛不宜过累,避免强光,睡眠时抬高头部减轻肿胀,滴眼药水以润滑及消炎。球后或结膜下注射醋酸甲基强的松龙或地塞米松。

(二)全身治疗选用同位素131碘治疗甲状腺功能亢进需慎重,抗甲状腺药物治疗注意勿过量以免发生甲状腺功能减退,可配合甲状腺激素。可应用利尿剂减轻眼球后水肿。

(三)药物治疗还缺乏成熟的经验,一些药物尚处于探索阶段。多与糖皮质激素合用以增加疗效。

1.免疫抑制剂效果不肯定,毒副作用较大,多与糖皮质激素合用以增加疗效。

2.糖皮质激素①冲击疗法,静脉注射甲基强的松龙每日1g连续3天,每周一次,共3~5次,可改善免疫紊乱,抗眼肌炎症及粘多糖沉积。②强的松每日100mg分次服,共7~14天,以后隔日一,6~12周。③强的松每日30~60mg,3~4周。

3.生长抑素类物质奥曲肽100ug,每日3次,皮下注射,一般疗程2~3月,适于配合强的松治疗。

(四)眶后放射治疗直线加速器效果较好,主要针对浸润和充血,改善突眼效果不明显。

(五)威胁视力的严重突眼可考虑眼眶外侧壁,上颌窦顶部等切除手术。

五.妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗

甲亢合并妊娠时,对于胎儿留与去问题的处理,要根据具体情况谨慎决定。

妊后甲亢缓解者,不需治疗,可定期随查。少数病人需用抗甲状腺药直至分娩。

在使用抗甲状腺药时,尽可能的将药量保持在最小剂量,以维持甲状腺功能正常或使FT4维持在正常水平的高限为宜。在治疗期间,必须防止发生甲状腺功能低减,因为功能低下对胎儿的生长发育是不利的。PTU通过胎盘较其他的硫脲嘧啶类药少,在妊娠的第4~6个月时进行较为安全。

妊娠伴甲亢时,因碘可自由通过胎盘,放射性碘治疗会损伤胎儿的甲状腺,是应绝对禁止的。





胰腺激素和糖尿病

知识点:



第一节胰内分泌激素的生理生化

胰腺由两类功能不同的腺体组成:一为外分泌腺,是机体主要的消化腺;二为内分泌腺,能够产生胰岛素、胰高血糖素、生长内抑素和胰多肽等多种激素。胰外分泌腺所分泌物质(各种消化酶)的主要作用是参与食物的消化过程,使食物在肠道内变成可吸收的成分;而胰内分泌腺产生的激素,则从另一方面调节细胞内的营养:从营养成分吸收的速率到细胞内营养的储存或代谢等。当胰内分泌腺功能发生障碍,或靶器官对激素的反应性出现异常,就会引起营养平衡的严重失调,包括引起糖尿病这一临床综合征。

胰岛是胰腺的内分泌组织。它分散地分布在胰内分必腺体中,以胰头部分为最多。正常成人的胰腺约有200万个胰岛,占胰腺总体积的2%~3%,胰岛总重量约为12g。人胰主要由A、B、D及F四种细胞组成。A细胞位于胰岛最外层,占胰岛细胞的20%,B细胞位于胰岛内部,在胰岛中占的比例最大,约为75%,胰岛中有3%~5%为D细胞,F细胞只占不到2%。胰岛具有丰富的血液供应及神经支配。

A细胞分泌胰高血糖素;B细胞分泌胰素、C肽、胰岛素原和胰淀素;D细胞生长激素释放抑制激素(生长抑素)及少量胃泌素;F细胞分泌胰多肽。

下面重点讲述胰岛素的生理生化。

1.化学结构:胰岛素是由15个氨基酸组成的双链(A、B链)蛋白激素,分子量为5374,等电点5.35,A链含有21个氨酸,B链有30个氨基酸。两条肽链之间由两个二硫键连接,A连的第6和第11位氨基酸残基之间的也由二硫键相连。不同种属的胰岛素除A链的4、8、9和10位及B链3、9、29和30位外,其他氨基酸成分是相同的。猪胰岛素与人胰岛素的不同之处是在B链30位由丙氨酸取代了苏氨酸;牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同,A8和B30不是苏氨酸,而是丙氨酸,A10位上的异亮氨酸被缬氨酸取代。

2.合成和分泌:胰岛素是在胰岛B细胞内质网的核蛋白体中合成的。首先胰岛素结构基因在RNA聚合酶的作用下,转录生成前胰岛素原信使核糖核酸(mRNA),后者从细胞核转入胞浆,在核蛋白体内翻译为前胰岛素原的前区多肽,然后依附于内质网,完成前胰岛素原整个分子的合成。前胰岛素原在蛋白酶的作用下很快分解生成胰岛素原。胰岛素原进入内质网腔中后,内质网逐渐鼓起胞芽,并脱落生成小泡,这些小泡向高尔基体移动,胰岛素原随着小泡进入高尔基体。然后,在激素原转换酶2和激素原转换酶3及羧肽酶H的作用下,分别脱去连接胰岛素和C肽分子两侧的两个氨基酸,分解出等量的胰岛素和C肽,整个别过程约需几个小时。合成的胰岛素储存在胰岛B细胞的B颗粒中。成人胰岛内储存的胰岛素约200IU。成熟的β颗粒向细胞膜附近的微小管移动,B细胞受刺激后,经胞吐作用将细胞膜内胰岛素结晶释放到细胞间隙。在此过程中,Ca起着促进胰岛素分泌的作用。

3.胰岛素的转运:基础状态下,胰腺每天分泌1mg(25~30U)胰岛素到门静脉,经门静脉进入肝脏,约40%~50%在肝内被分解,其余的进入体循环分布于全身。门静脉的胰岛素浓度为50~100mU/L,而外周循环浓度为12mU/L。进食后,循环胰岛素的血清半寿期约5~6min。具有胰岛素抗体的糖尿病人血清胰岛素半寿期增加数倍。

4.胰岛素的降解:胰岛素的降解部位主要是肝,其次是肾脏,胰腺、睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶。肝和肾脏的损伤影响循环中胰岛素降解的速度。胰岛素的降解是由受体介导的。已知有两种酶参与胰岛素降解:一种是IDE胰岛素降解酶;另一种是谷胱甘肽胰岛素降解酶。

5.胰岛素对糖代谢的作用

(1)促进糖原合成:胰岛素刺激糖原合成的作用主要通过抑制cAMP的浓度,进而降低蛋白酶的活性。糖原合成酶被激活,从而使糖原合成增加。胰岛素也能促进肌细胞对葡萄糖的摄取,促进糖原合成。

(2)促进葡萄糖的利用:①通过激活葡萄糖转运蛋白(GLUT)的活性,促使葡萄糖快速进入细胞;②胰岛素能激活葡萄糖激酶的活力,使葡萄糖在ATP的作用下,产生6-磷酸葡萄糖;③通过诱导糖酵解关键酶,磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性促使葡萄糖的氧化。

(3)抑制糖异生:胰岛素能对抗胰高血糖素、儿茶酚胺和糖皮质激素对糖异生的促进作用,而抑制糖的异生。胰岛素主要是通过抑制糖异生所需的关键酶,葡萄糖-6-磷酸酶、果糖1,6二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及丙酮酸羧化酶的活性,影响糖异生。

6.胰岛素对氨基酸和蛋白质代谢的影响

(1)促进氨基酸转运:胰岛素能促进大多数氨基酸转运入肌肉,刺激蛋白质合成及降低蛋白质分解。

(2)促进蛋白质贮存:胰岛素通过以下四种机制增加体内蛋白质的贮存:①增加组织氨基酸的摄取;②增加蛋白质的合成;③降低蛋白质的分解代谢;④降低氨基酸的氧化。

7.胰岛素对脂肪代谢的影响

(1)增加脂肪合成:肝脏中脂肪酸的合成受高浓度胰岛素的刺激。胰岛素能激活脂蛋白脂酶(LPL)促进乳糜微粒(CM)及循环甘油三酯的水解,释放出FFA为脂肪组织所利用。此外,胰岛素能抑制细胞内的脂酶的活性,使脂肪分解受到抑制。胰岛素在低于促进葡萄糖转运所需的浓度时,抗脂化是胰岛素最灵敏的作用。然而,在脂肪细胞中,胰岛素主要促进吸收的的葡萄糖用于形成FFA酯化的甘油三酯。胰岛素在抗酯解、甘油三酯合成及吸收作用的净效应是增加总的脂肪。

(2)减少酮体的生成:胰岛素对循环中血酮浓度有较强的抑制作用



糖代谢基础

糖的分类及作用

1.单糖:单糖按碳原子的数目分为:三碳糖(如甘油醛、二羟丙酮)、四碳糖、五碳糖(即戊糖,如核糖、脱氧核糖)、六碳糖(即已糖、如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖等)、七碳糖、八碳糖以及单糖的衍生物(如山梨醇、肌醇、唾液酸等)。自然界最多的单糖为已糖和戊糖。而三碳糖、四碳糖及七碳糖则多为糖代谢的中间产物。

2.寡糖:由2~10个单糖分子组成的糖类。寡糖可水解为单糖。主要的寡糖有双糖如蔗糖(由1个葡萄糖分子与1个果糖分子组成)、麦芽糖(由2个葡萄糖分子组成)和乳糖(由1个葡萄糖分子和1.5个半乳糖分子组成)以及三糖。其中双糖分布最广,意义最大。

3.多糖:由大量的单糖分子组成的糖类,是由多个单糖分子失水、缩合而成的。多糖按其结构,可分为同多糖和杂多糖。前者包括淀粉、糖原、纤维素和菊粉等。主要起供能作用。后者包括透明质酸、硫酸软骨素、肝素、糖脂和糖蛋白等。多为细胞结构的组成和细胞外基质(ECM)的主要成分。

二、糖的消化、吸收和储存

1.糖的消化:(1)口腔内消化:淀粉消化的在口腔即开始。唾液中的α淀粉酶可将淀粉糊精、麦芽糖和葡萄糖。随后进入胃肠道继续消化糖的吸收。(2)胃肠道内消化:小肠是糖类消化的主要部位。在肠腔内,胰腺来源的胰α淀粉酶和小肠粘膜上皮细胞分泌的α糊精酶、麦芽糖酶、蔗糖酶和乳糖酶等进一步对淀粉及其产物进行消化,最终形成可被肠道吸收的单糖。

2.糖的吸收:所有的单糖均能被肠道吸收。单糖的吸收速率如下:D半乳糖(110%>D果糖(43%)>D甘露糖经(19%)>L阿拉伯糖(9%)。单糖的吸收与肠黏膜上皮细胞刷状缘上的特异性载体蛋白有关。

3.糖的运输和储存:经消化吸收的单糖主要为葡萄糖。葡萄糖经门静脉进入肝脏后,其中一部分转变为肝糖原储存于肝脏,其余的则进入体循环被全身各组织利用或储存,肌肉是储存糖量最多的器官。

三、糖酵解的病理生理

1.定义:糖酵解是指在无氧条件下,葡萄糖分解产生丙酮酸、乳酸和少许能量的过程。

2.作用:糖酵解普遍存在于从低等微生物直至人类的整个生物界,但在人类,糖酵解不是主要的供能方式。仅在缺氧及剧烈运动进才有特殊的生进意义。

3.途径:糖酵解分两个阶段:第一阶段由葡萄糖生成2个3-磷酸甘油醛或磷酸二羟丙酮,这个过程不产生能量。第二阶段由2个3-磷酸甘油醛或磷酸二羟丙酮转变为2个丙酮酸,并产生2个三磷酸腺苷(APP)的能量。其过程可用下列简式表示:C6H12O6+2H2+O2→2C3H6O3+2H2O+2ATP;糖酵解中葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶是限速酶。它们的活性受胰岛素的调节。

4.生理意义:糖酵解是体内迅速供给能量的一种方式。能在不需要氧的条件下快速补充能量,对肌肉收缩尤为重要。红细胞亦主要靠糖酵解供能。此外,神经、骨髓、白细胞等代谢活跃的组织、细胞也主要由糖酵解供能。在糖尿病等病理状况下,糖酵解途径活跃,产生大量乳酸,可导致乳酸酸中毒。

四、糖的有氧氧化

1.定义:葡萄糖在有氧的情况下氧化为二氧化碳和水的过程被称为有氧氧化。

2.途径:有氧氧化与无氧糖酵解有一段共同途径,即由葡萄糖转化为丙酮酸。但有氧氧化产生的丙酮酸不是还原成乳酸,而是直接进入三羧酸循环进一步氧化成二氧化碳和水,供应更多的能量。在有氧条件下,丙酮酸脱羧生成乙酰辅酶A,后者与三羧酸循环中的草酰乙酸结合生成柠檬酸,开始了三羧酸循环过程。氧化1mol葡萄糖通过酵解仅能产生2mol的ATP,而通过有氧氧化则能生成36~38mol的ATP,可见有氧氧化是更为有效的葡萄糖代谢方式。有氧氧化的过程可概括为以下简式:C6H12O6+6O2+36~38ATP。

3.作用:在正常生理状态下,有氧氧化是机体主要的供能方式。

五、糖原合成与分解

1.糖原合成与分解概述:糖原是一类高分子支链多糖,主要分布于人体的肝脏和肌内组织中,是体内糖类的主要储存方式。由葡萄糖、果糖及半乳糖等单糖合成糖原的过程称为糖原合成。进食后,较多的葡萄糖进入肝脏、肌肉和其他组织,在这些组织中,小分子的葡萄糖转变为大分子的糖原,有利于能量的储存和血糖的调节。由肝糖原或肌糖原分解成小分子葡萄糖的过程称为糖原分解,其对于机体能量的补充和血糖的调节亦具有重要的意义。

2.肝糖原的合成与分解:(1)肝肝糖的合成过程:6-磷酸葡萄糖在磷酸葡萄糖变位酶的作用下转化为1-磷酸葡萄糖,然后在二磷酸尿苷葡萄糖磷酸化酶的催化下,与三磷酸尿苷反应,生成二磷酸尿苷葡萄糖(UDPG)和焦磷酸,然后UDPG在糖原合成酶的作用下逐个加在原有的糖原分子引物上,进而再在分支酶的催化下形成分支,最后形成肝糖原。(2)肝糖原分解过程:此过程是由一组与肝糖原完全不同的酶催化的。在磷酸化酶和脱支酶的作用下,肝糖原分子中的糖链逐步分解为1-磷酸葡萄糖,进而转化为6-磷酸葡萄糖和葡萄糖。由于6-磷酸葡萄糖转化为葡萄糖需要葡萄糖-6-磷酸酶的催化,此酶只存在于肝脏和肾脏中,肌肉中没有,因此只有肝糖原和肾糖原能作作为补充血糖的来源,肌糖原不能直接分解为葡萄糖。

3.肌糖原的合成和分解:葡萄糖在胰岛素的调节下,通过异化扩散进入肌细胞,转化为6-磷酸葡萄糖后经1-磷酸葡萄糖而合成肌糖原。肌细胞内糖异生的酶系活性很低,糖原分解极大部分是通过糖酵解或者糖有氧氧化而进行的,肌肉收缩时产生的乳酸也是转移到肝脏后再合成糖的。

六、糖异生的病理生理及意义

1.定义:体内由非糖物质如生糖氨基酸、乳酸、甘油及丙酮酸等,生成葡萄糖和糖原的过程称为糖异生。肝脏是糖异生的主要场所,在饥饿或发生酸中毒时,肾脏也可成为糖异生的重要器官。正常人每日通过糖异生产生的葡萄糖为100~150g。

2.途径:糖异生的途径基本上是糖酵解过程的逆反应,最终产物为葡萄糖或糖原,反应中消耗能量,并需要还原型辅酸酶I(NADHI)。

3.调节:糖异生过程受血液中代谢产物和多种激素的调节。饥饿时脂肪和蛋白质分解增强,血液中甘油及氨基酸水平升高;剧烈运动时,血浆中乳酸增多,这些均能促进糖异生作用。与糖异生关系密切的激素有肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素和胰岛素等。前三者对糖异生有显著的刺激作用。而胰岛素则抑制糖异生

4.意义:糖异生的生理意义主要在天饥饿状况下维持血糖水平的相对稳定,这对于脑和红细胞等主要靠葡萄糖为能源的组织来说十分重要。此外,糖异生能加强机体利用甘油、清除乳酸,并增强体内氨基酸的代谢

第三节糖尿病

糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征,由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱,而以高血糖为主要共同标志。临床上出现烦渴、多饮、多尿、多食、消瘦等表现;然而,多数病人并无上述症状,仅于体检或出现并发症时才被发现。

糖尿病的性质终身疾病、全身疾病、进行性疾病、代谢性疾病

〔糖尿病分类〕

I.1型糖尿病(a-细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏)

A.免疫介导:急性型,迟发型

B.特发性

II.2型糖尿病(胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏,或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗)

III.其他特殊类型糖尿病

A.遗传性α-细胞功能缺陷B.遗传性胰岛素作用缺陷

C.胰腺外分泌疾病D.内分泌疾病

E.药物和其他化合物诱发F.感染

G.少见的免疫介导糖尿病H.伴有糖尿病的其他遗传综合征

Ⅳ.妊娠糖尿病

糖尿病分型诊断临床对首诊病例的分型诊断有时较困难,可先参考以下情况做暂时性分型,然后根据治疗反应重新评价:免疫标记物GAD抗体、ICA等年龄起病症状体重尿酮体阳性或DKAC肽水平

〔病因和发病机制〕一.1型糖尿病:T1DM可能是遗传与环境因素相互作用引起特异性自身免疫性反应破坏胰岛β细胞所致。

(一)遗传因素单卵双生子患病一致性约50%

HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素



(二)环境因素环境因素包括感染、病毒和饮食因素等,其中病毒感染最为重要,秋冬季节T1DM发生率高,可能与病毒感染机会多有关。

(三)自身免疫T1DM是具有一定的遗传基础,在多种环境因子(如病毒、细菌、药物等)触发下发生的自身免疫性疾病,体液免疫和细胞免疫均参与其病理过程。

1、体液免疫新诊断的T1DM病人血浆中存在着高滴度的自身抗体,如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)、胰岛细胞抗体(ICAS)、胰岛素抗体(IAA)等,这些抗体虽然并非T1DM的致病原因,但却是胰岛β细胞损伤和自身免疫的标志。

2、细胞免疫细胞免疫在T1DM发病机制中的作用较体液免疫更为重要。

二.2型糖尿病:由于胰岛素依赖性组织(主要是肝与骨骼肌等外周组织)对胰岛素生物学效应减弱(“胰岛素抵抗”)以及胰岛β细胞缺陷而形成的以空腹以及餐后高血糖为主要特征的代谢异常综合征。

(一)遗传因素单卵双生子患病一致性达90%以上,聚集多个易感基因参与,分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。

(二)环境因素高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖。

(三)胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指胰岛素分泌量在正常水平时,刺激靶细胞摄取和利用葡萄糖和生理效应显著减弱;或者是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应正常进行,需要超常量的胰岛素。

1、胰岛素基因突变。

2、胰岛靶细胞胰岛素受体缺陷、胰岛素受体后缺陷。

3、血液中存在拮抗胰岛素生理作用的物质。

〔临床表现〕

(一)典型表现:三多—少。

1、多尿:高血糖引起高渗性利尿,夜尿尤为明显。

2、多饮:多尿、脱水。

3、多食。

4、体力及体重下降。

(二)并发症:

1、急性并发症:糖尿病酮症酸中毒(DKA)、非酮症高渗性糖尿病昏迷(HHS)等。

2、慢性并发症

(1)大血管病变主要侵犯冠状动脉、脑A、肾A和肢体外周A等,引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。肢体外周动脉粥样硬化常以下肢动脉病变为主,表现为下肢疼痛,感觉异常和间歇性跛行、严重供血不足可导致肢体坏疽。

(2)微血管病变

糖尿病微血管病变的典型改变:微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织。

A、糖尿病肾病(DN):

毛细血管间肾小球硬化症是糖尿病主要的微血管病变之一,常见于病史超过10年的患者,是1型糖尿病患者的主要死亡原因。DN的发生、发展可分为五期:

I期:为糖尿病初期,肾脏体积增大,GFR↑↑,肾小球入球小动脉扩张,肾小球内压增加;

II期:肾小球毛细血管基底膜增厚,尿蛋白排泄率(AER)在正常范围。

III期:早期肾病,出现微量白蛋白尿,AER20-200ug/min;

Ⅳ期:临床肾病,尿蛋白逐渐增多,AER>200ug/min,GFR↓,可伴有浮肿和高血压、肾功能逐渐减退。

V期:尿毒症:AER↓、BUN↑、Cr↑、Bp↑。

B、糖尿病视网膜病变(DR):失明的主要原因之一。

C、糖尿病心肌病:

心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死等,可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。

(3)神经病变:

糖尿病神经病变可以分为二型,亚临床型(Ⅰ型)与临床型(Ⅱ型)。亚临床型糖尿病神经病变有神经功能异常,感觉或运动神经传导速度减慢,感觉神经阈值升高,但无临床神经病变的症状与体征。临床糖尿病神经病变是指有神经病变的症状或(和)临床可检查到的神经功能异常。临床神经病变为一个或一些特异性的临床综合征,表现为弥漫性或局灶性。

尽管每个综合征都有其特征性的临床表现,但它们经常在一名病人身上同时存在,很难具体分类。

(4)糖尿病足:

糖尿病足是糖尿病患者足或下肢组织破坏的一种病理状态,是下肢血管病变、神经病变和感染共同作用的结果,皮肤到骨与关节的各层组织均可受累,最常见的足溃疡,严重者需要截肢。

〔实验室和辅助检查〕

(一)血糖

1、空腹血糖(FBG)正常值:3.9~6.1mmol/L

2、餐后2h血糖(PBG)<7.8mmol/L

3、随机血糖

(二)尿糖

1、早餐前尿糖定性(+)

2、24小时尿糖定量>0.1克

(三)葡萄糖耐量试验(OGTT)

要求:1.试验前3天进食碳水化合物>150g/日

2.试验前过夜空腹10-16h,上午6-7点作试验

3.75gGS+300ml温水,5分钟内喝完,0,1/2h,1h,2h,3h准时采血

4.血糖标本应预先加NaF和草酸钾,以防放置过程中血糖明显下降。

(四)胰岛素测定

1.空腹血清胰岛素正常5-25mU/L

2.胰岛素释放试验

●口服GS75g后,0’、30’、60’、120’、180''采血测INS。

●FINS5-25mU/L,服糖后30''-60’INS5—20倍。

●1型FINS水平低,服糖后呈低平曲线。

●2型起病时,FINS正常或高于正常,服糖后INS增加量与正常人相似,主要异常为高峰延迟。

(五)C肽测定

1、空腹血清C肽:正常为0.56±0.29pmol/L。

2、C肽释放试验:服糖后升高5倍左右,高峰在60分钟。

(六)免疫指标测定

1.ICA:新发1型阳性率70~80%,以后逐年下降。1型一级亲属中阳性率5--8%,可作为预测指标。

2.IAA:新发1型阳性率40--50%,也可作为预测1型的指标。

3.GAD:1型中阳性率60%,持续时间长、特异性高。

(七)糖化血红蛋白(HbAlc)

反映抽血前2个月的平均血糖水平,是目前反映血糖控制好坏最有效和可靠的指标:7%良好

〔糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准〕

表新的糖尿病诊断标准(ADA)

具有糖尿病症状,且随机血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

[糖尿病典型症状有多尿、烦渴及无法用其他理由解释的体重减轻,“随机”意味着在一日的任何时候,不考虑距上一餐的时间]

空腹血糖(FPG)≥126mg/dl(7.0mmol/L)

[“空腹”指至少8h未进食]

OGTT中餐后2h(2hPG)≥200mg/dl(11.1mmol/L)

[OGTT必须是WHO规定的标准75g葡萄糖负荷法] 注:对具有代谢失调但未见高血糖者,应另一日重复试验来确诊,OGTT不推荐为常规筛选之用。专家委员会提出:如以空腹血糖(FPG)为标准来诊断,则:

FPG<110mg/dl(6.1mmol/L)为正常

FPG≥110mg/dl(6.1mmol/L)但<126mg/dl(7.0mmol/L)为空腹血糖异常(IFG)

PG2h<140mg/dl(7.8mmol/L)为正常

PG2h≥200mg/dl(11.1mmol/L)为糖尿病

〔治疗〕

糖尿病的现代治疗模式

---五套马车

1.Diettherapy饮食2.Exercises运动3.hypoglycemicdrugs药物4.Selfmonitoringofbloodglucose自我监测5.Diabeticeducation教育



(一)糖尿病教育

包括对医疗保健人员及对病人、家属进行教育,减少无知代价。思想上要采取“既来之,则安之”,“战略上藐视,战术上重视”,“既不能不在乎,又不能过分在乎”。糖尿病患者的心理健康非常重要,要做到一个中心,两个基本点,三个忘记,四个要点。一个中心,就是以健康为中心。两个基本点,就是在生活上潇洒一点,在经济上糊涂一点。三个忘记,就是忘记年龄、忘记官位、忘记恩怨。四个要点,就是把住嘴(控制饮食),迈开腿(加强活动),开动脑筋(学习糖尿病知识),保护肺(戒烟)。

(二)饮食疗法

总的原则:在控制总热量的前提下平衡膳食。

要求:(一)每天必须吃四大类(8小类)食品,即1、谷薯类(①谷薯类);2、菜果类(②蔬菜类、③水果类);3、肉蛋类(④大豆类、⑤奶类、⑥肉蛋类);4、油脂类(⑦硬果类、⑧油脂类)。

(二)必须搭配合理,保持各营养之间的平衡,一般要求蛋白质占总热量的12-20%,脂肪占20-30%,碳水化合物占50-60%。

步骤:(一)计算标准体重及体型判断。标准体重(㎏)=身高(㎝)-105。用[(实测体重-标准体重)÷标准体重]×100%判断体型,在±10%之间为正常体型,超过10%以上为超重,超过20%以上为肥胖,低于20%者为消瘦。

(二)根据体型和劳动强度确定每日总热量(表1)。标准体重(㎏)×热量(kcal/kg.d)=全日热量(kcal)。

表1成人糖尿病热能供给量(kcal/kg.d)

体型劳动强度

卧床轻体力中体力重体力 消瘦20-25354040-45

正常15-20303540

肥胖1520-253035

(三)合理分配营养成份,确定三大营养素供给量。三大营养素可按前述总热量比例提供,也可按成人蛋白质0.8-1.2g/kg.d,脂肪0.6-1.0g/kg.d,再从总热量中减去蛋白质和脂肪的热量,除以4即为每日应进食的碳水化合物(g)。每克碳水化合物与每克蛋白质均产生4千卡热量,每克脂肪产生9千卡热量。

(四)合理安排餐次。糖尿病人应强调少吃、多餐,全日主食量至少分3次进餐,按1/5、2/5、2/5、或1/3、1/3、1/3分配,不能随意漏掉一顿饭,正餐与加餐应定时定量,特别是碳水化合物的含量应每日基本相等。

(五)开列饮食单。将所需的三大营养物或能量算出后,并推算了每餐要摄入的能量,就可推算出每天、每餐吃多少食物。但要注意不能将总热量全部归于一种食品来提供,这样会使食品单调,营养単一,而且难以坚持下去,必须结合自己的饮食习惯来选择。为此,向你推荐一种食品交换表(表2),这样会使糖尿病人单调乏味的饭问题丰富多彩,吃饭会成为一种享受。





















表2食品交换的四大类(8小类)内容和营养价值

组别类别每份重量热量蛋白质脂肪碳水化合物

(g)(kcal)(g)(g)(g) 一、谷薯类1谷薯类25(1/2两)902.0-20.0

二、菜果类2蔬菜类500(1斤)905.0一17.0

3水果类200(4两)901.0-21.0

三、肉蛋类4大豆类25(1/2两)909.04.04.0

5奶类160(3两)905.05.06.0

6肉蛋50(1两)909.06.0-

四、油脂类7、硬果类15(1/3)904.07.02.0

8、油脂类10(1汤匙)90-10.0-

(三)运动疗法

运动治疗对糖尿病的作用:1.降低血糖2.增加胰岛素的作用3.降低血脂4.减肥5.降低血压6.活血7.改善心肺功能10.放松紧张情绪

运动方式的选择

1、运动方式:可分为有氧运动和无氧运动两种。有氧运动常指大肌肉群运动,可消耗葡萄糖、升高ATP、动员脂肪,并使心肺活动加强。无氧运动一般指特定肌肉的力量训练,或短时间高强度的运动,可使氧不足,乳酸生成增加,引起气急、肌肉酸痛等。如举重、百米赛跑等。

2.糖尿病的运动方式:选择中低强度的有氧运动方式,种类包括:快走、慢跑、跳绳、跳舞、游泳、骑车、登山、以及各种球类运动等中等活动量的运动;也可进行家务劳动、步行购物、做广播操、打太极拳等较轻活动量的运动。

(四)口服药物疗法

理想的口服治疗糖尿病药物①良好持久的血糖控制②可灵活用于单药治疗、联合治疗③良好的安全性④减少胰岛素抵抗⑤改善β细胞功能⑥减少微血管和大血管并发症⑦减缓或逆转疾病进程

口服治疗糖尿病药物分类

磺酰脲类-第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲

第二代:格列苯脲,格列齐特,格列吡嗪,格列喹酮

第三代:格列美脲

非磺脲类胰岛素促分泌剂-瑞格列奈,那格列奈

双胍类-苯乙双胍,二甲双胍

α糖苷酶抑制剂-阿卡波糖,伏格列波糖,米格列醇

胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)

传统的磺酰脲类药物

临床应用近半个世纪,仍为治疗2型糖尿病一线药物

种类最多,不同SU的侧链不同,与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同

主要作用为促进(细胞分泌胰岛素,兼有胰外作用(提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性)

降糖作用显著,原发无效者甚少

其他有益作用(如抗血小板凝聚,抗氧化应激)

常见不良反应为低血糖

老年人慎用格列苯脲,除格列喹酮外不用于肾功不全者

双胍类药物(二甲双胍)

●临床应用超过40年,为治疗糖尿病最重要药物

●作用机制尚未完全阐明,包括增强胰岛素敏感性、减少肝糖释放、减少肠葡萄糖吸收等作用。

●降糖作用明显,存在剂量—效应关系

最小有效剂量0.5g,最佳剂量2.0g,最大剂量2.5g

●常见副作用为消化道症状,但剂量>1.0g/日时不增加不良反应发生率

治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素

应用范围广泛,可用于IGT干预,肥胖、胰岛素明显高者为首选

不增高血胰岛素水平,不增加体重,可保护(细胞

具有调脂、抗凝作用

对血管并发症的益处优于SU

(-糖苷酶抑制剂

作用机制独特:竞争性抑制(-糖苷酶(可逆),延缓葡萄糖吸收入血

有效降低餐后血糖,联合治疗中有特殊优势

减轻餐后高胰岛素血症,不增加体重,保护(细胞

不发生低血糖

胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关

噻唑烷二酮类作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体((PPAR()

提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感性,降低胰岛素抵抗,保护(细胞

单药治疗可提供长期良好的血糖控制,联合治疗效果显著

降低FFA,改善脂相

显著降低血管并发症的危险因素

不发生低血糖

无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高,推荐使用前及使用后定期监测肝功

可引起轻中度贫血和水肿,可增加体重

(五)胰岛素治疗

胰岛素的主要生理作用

糖代谢—增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生

脂肪代谢—增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成

蛋白代谢—增加蛋白合成减少蛋白分解

2型糖尿病胰岛素治疗适应证

饮食、运动和OHA治疗控制不佳(包括OHA原发失效和继发失效)

因OHA不良反应不能坚持服用者

发生急性并发症(如DKA、高渗性昏迷等)

处于急性应激(如严重感染、手术、外伤等)

妊娠期

存在严重慢性并发症

有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等

明显消瘦难以分型者

除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外,提倡早期使用胰岛素















临床常用的胰岛素制剂

种类制剂名称 作用时间(H) 起效高峰持续 短效普通(正规)胰岛素(RI)0.5~12~46~8

中性胰岛素0.5~12~46~8

诺和灵R.0.51~36~8

中效低鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)2~46~1214~24

诺和灵N1.56~1216~24

长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)3~414~2024~36

预混诺和灵30R,50R0.52~816~24 动物胰岛素与人胰岛素的区别





B30A8A10 人苏氨酸苏氨酸异亮氨酸

猪丙氨酸苏氨酸异亮氨酸

牛丙氨酸苏氨酸缬氨酸 胰岛素治疗方案

OHA联合睡前中效胰岛素(NPH)或长效INS治疗

2次预混INS治疗方案

3次INS注射方案R-R-R+NPH三餐前皮下注射

4次INS注射方案R-R-R-NPH三餐前和睡前



以IR为主的肥胖2DM治疗

OHA+联合INS(NPH)

INS+双胍类

INS+胰岛素增敏剂

INS+糖苷酶抑制剂



胰岛素一日量分配

早餐多中餐少晚餐中量睡前小

RI20-30%RI15-20%RI20-50%NPH20%

2型糖尿病短期强化胰岛素治疗重新恢复口服药治疗的指征

空腹及餐后血糖达满意控制水平

全日胰岛素用量已减少到30u以下

空腹C肽>0.4nmol/L

餐后C肽>0.8nmol/L

应激已消除

胰岛素治疗的不良反应

①低血糖②皮下脂肪营养不良③胰岛素过敏④屈光不正⑤胰岛素浮肿⑥体重增加⑦对大血管并发症的不利影响

〔病情监测〕



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(本文系名天首藏)