新型磺脲类药物：从强化血糖控制到全面心血管保护
上海第二军医大学长海医院邹大进
磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。迄今为止已积累了大量文献数据。由于磺脲类药物针对2型糖尿病的基本致病环节——胰岛素分泌缺陷因此其单药或与其他口服降糖药或胰岛素联合被广泛应用。国际糖尿病联盟(IDF)、美国糖尿病学会(ADA)以及英国国立临床规范研究所(NICE)均推荐，将磺脲类药物作为大多数2型糖尿病患者的一线用药。磺脲类药物对心血管的影响磺脲类药物。虽然糖尿病是一种葡萄糖-胰岛素代谢紊乱的疾病，但是它主要的病理生理过程却发生在血管，它的主要临床表现也是心血管疾病。没有心血管疾病的糖尿病患者的长期预后和有心肌梗塞史的非糖尿病患者具有相同的危险(图一)。和正常血糖的人相比，糖尿病患者发生缺血性心脏病、心肌梗塞、心力衰竭、周围血管疾病和脑血管疾病的机会至少增加2-4倍。此外，和正常血糖的人相比，糖尿病人群中的心血管疾病在诊断时往往也比较严重，常表现为严重的动脉粥样硬化，他们的左心衰竭和残疾的发生率增高。
在许多国家壮年人群中，糖尿病也是最常见的致盲原因，此外，糖尿病还是最常见慢性肾功能不全和透析的原因，它也是最常见的非血栓型下肢截肢的原因。目前，用在糖尿病上的健康支出已经很高且还在不断升高。在美国，约15%的健康支出为糖尿病。而在英国约10%的健康支出为糖尿病。这些支出的80%用于糖尿病的远期并发症，而糖尿病本身的治疗支出仅占全部支出中很小的一部分。因此，有效预防糖尿病的并发症将是2型糖尿病任重而道远的任务。
强化血糖控制的益处
大量的临床研究证实早期强化血糖控制可减少心血管事件并发症著名的UKPDS研究证实了强化控制血糖的重要意义HbA1c每降低1%，可使心肌梗死危险降低16%糖尿病相关事件危险降低12%，。UKPDS研究表明，。(图二)
（图一）7年心肌梗赛发生率
磺脲类药物对心血管的影响1970年发表的《全美糖尿病研究大学协作组研究》（UniversityGroupDiabetesProgram，UGDP）引起了医学界对磺脲类药物和心血管疾病之间关系的注意UGDP的研究结果发现，接受甲苯磺丁脲治疗的糖尿病患者，心血管疾病的死亡率增加了2倍以上随后的研究发现，β细胞（SUR1）和心肌细胞（SUR2A）表面都有磺脲类受体（SUR）分布，这个受体是ATP依赖性钾通道的组成部分磺脲类药物和心脏SUR2A的结合可以引起潜在的生理反应，可能和甲苯磺丁脲引起的心血管疾病死亡率增加有关心脏和血管平滑肌细胞都表达KATP通道相关的SUR这些受体在心肌缺血预适应中发挥重要作用，能够保护缺血时间过长导致的心肌损伤从理论上讲，磺脲类药物和心肌细胞上的KATP通道结合，可以干扰心肌细胞缺血预适应的反应，增加心肌梗塞的可能性和严重程度各种磺脲类药物具有不同的受体结合能力和其他磺脲类药物相比，第二代磺脲类药物能够更好地选择性地和β细胞表面KATP通道相关的SUR结合磺脲类药物不同的磺脲类药物的安全性和作用差异明显欧洲GUIDE双盲研究共入选855例2型糖尿病患者，比较每日口服1次格列齐特（达美康）缓释片与格列美脲的疗效和安全性。结果显示，虽然两组HbAc下降程度近似，格列齐特缓释片组由8.4％降至7.2％，格列美脲组由8.2％降至7.2％，但两组低血糖(血糖水平<3mmol/L)发生率显著不同(P=0.003)，缓释片组为3.7％，而格列美脲组为8.9％。之所以出现这种差异，是因为缓释片药代动力学平稳。丹麦学者进行了以人群为基础的病例对照和随访研究，对使用新、旧磺脲类药物或其他降糖药物与治疗风险及心肌梗死病死率(CFR)之间的关系进行了分析。结果显示，使用磺脲类药物（格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）的患者发生心肌梗死的危险(纠正后OR＝2.07)高于使用新磺脲类药物（或格列美脲）的患者(纠正后OR＝1.36)（图），这提示新磺脲类药物(相对与磺脲类药物)可能与发生心梗危险降低相关。
（图四）
总结
总之，新型磺脲类药物（如格列齐特缓释片）是一种安全有效、服用方便的口服降糖药物，既能强化血糖控制，又能提供全面的心血管保护功能，临床上可单药应用，也可用于联合应用，在2型糖尿病的治疗中具有广泛的应用前景。
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25
P=0.01
n=6738
2.07
-69%
-35%
心梗1个月后的致死率（%）
30
35
45
40
0
5
10
20
15
非糖尿病
糖尿病
既往无心肌梗塞史
既往有心肌梗塞史
(图二)Steno-2研究：7.8年结果，
心血管事件危险降低53%
心血管事件发生率（%）
-53%
心肌梗塞危险
（oddsratio）
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