卵巢恶性生殖细胞肿瘤
生殖细胞肿瘤是包括一大类形态多样,恶性程度不一，来源于原始生殖细胞的肿瘤。可发生在男、女性腺，也可来源于性腺外（如纵隔、腹、膜后和骶尾区等）。生殖细胞肿瘤主要发生儿童及青少年人群。在男性生殖细胞肿瘤中，以睾丸精原细胞瘤为代表的恶性肿瘤占绝大多数；而女性生殖细胞肿瘤则多数为良性，主要是卵巢成熟型囊性畸胎瘤约占卵巢生殖细胞肿瘤的95.4%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤相对少见，只占全部卵巢生殖细胞肿瘤的3％～5%，约为男性生殖细胞肿瘤的十分之一。
（一）组织学分类
无性细胞瘤
内胚窦瘤
胚胎癌
绒毛膜上皮癌
多胚瘤
畸胎瘤
未成熟型成熟型实性囊性单胚性和高特异性
混合性生殖细胞瘤
（二）临床特征
发生率：卵巢生殖细胞肿瘤占全部卵巢肿瘤的15％～20％。卵巢恶性生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的比例，国外约为3％～5％，国内报道19.2～24.4%，说明卵巢恶性生殖细胞肿瘤在我国相对常见。
年龄：卵巢生殖细胞肿瘤主要发生在儿童及年轻妇女。20岁以下的卵巢肿瘤患者中，近60％为生殖细胞肿瘤。9岁以下儿童，这类肿瘤有82％（44/54）为恶性。根据本院233例卵巢恶性生殖细胞肿瘤的统计，30岁以下共180例占81.1％。
症状和体征：大多是非特异性的。主要表现为腹痛伴有腹盆腔肿块，约占85％。其次约10％患者常以急腹症就诊（可因肿瘤的破裂、出血或扭转引起）。这些情况多见于内胚窦瘤患者，如肿瘤在右侧常容易误诊为急性阑尾炎。肿瘤晚期可出现腹水和腹胀。
肿瘤的单侧性：卵巢恶性生殖细胞肿瘤绝大多数来源于单侧卵巢，仅无性细胞瘤有8～15％的双侧性肿瘤。我院共收治无性细胞瘤73例、双侧8例，占10.9%。
（三）血清肿瘤标记物：
标记物可以提高诊断的准确性，并可以反映肿瘤细胞的负荷，可用于监测肿瘤的治疗反应和早期预报复发。各类型卵巢恶性生殖细胞肿瘤有其特异的血清肿瘤标记物。不同类型的卵巢恶性生殖细胞瘤和6个血清肿瘤标记物的关系。
甲胎蛋白（AFP）：是由胚胎的卵黄囊及未成熟肝细胞产生的一种特异性蛋白。内胚窦瘤来源于卵黄囊，可产生大量AFP，多数患者血清AFP>1000ng/ml,阳性率可达95％～100％。血清浓度的变化直接反应肿瘤负荷情况。因此测定血清AFP对内胚窦瘤的诊断及治疗结果的监测极为有用。未成熟畸胎瘤的内胚层及胚胎癌向卵黄囊分化者也可产生AFP，但其血清浓度只是轻至中度升高。
绒毛膜促性腺激素（HCG）：滋养层细胞具有产生HCG的功能，卵巢原发绒癌可产生大量HCG，测定病人血清HCG可明确诊断及监测病情变化。向滋养层细胞分化的胚胎癌和含孤立合体或郎罕氏巨细胞的无性细胞瘤患者HCG可呈低水平升高。
乳酸脱氢酶（LDH）：是卵巢无性细胞瘤较好的肿瘤标记物，术前水平可比正常高1.2～109倍。
癌抗原19－9（CA19－9）：在畸胎瘤类生殖细胞肿瘤（包括未成熟畸胎瘤及囊性畸胎瘤恶变）中有较高的表达率。
癌抗原125（CA125）：在半数以上的无性细胞瘤、内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤患者中，术前血清CA125水平升高，但其升高值明显低于卵巢上皮癌。
鳞癌相关抗原（SCCA）：成熟性畸胎瘤鳞癌变患者SCCA一定水平升高，升高水平与肿瘤扩散和转移有关。
（四）诊断及分期
1．诊断要点：
一旦儿童及年轻妇女有附件肿块，伴腹痛、腹胀等症状，病程发展快，应警惕这类肿瘤的可能。可进行血清肿瘤标记物检测。照胸片以排除肺或纵隔转移。腹盆腔B超或CT扫描。进行剖腹探查切除肿瘤，病理诊断为最终确定诊断。
2．肿瘤特点：
无性细胞瘤：实性包块、部分呈双侧性，短期内发展快，有腹胀感，但没有明显腹水。AFP阴性、HCG阴性或低水平升高，LDH可明显升高。可以有性腺发育不全的表现（原发闭经、第二性征发育不良）或两性畸形（睾丸女性化）。无性细胞瘤是妊娠期最常见的卵巢恶性肿瘤之一。是混合性生殖细胞肿瘤的主要成分之一。单纯无性细胞瘤是一类恶性度低、预后最好的生殖细胞肿瘤，5年生存率可达80%-100%。对放疗、化疗均敏感。国外文献报道无性细胞瘤占生殖细胞肿瘤之首位，国内文献报道仅次于内胚窦瘤。混合性有无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤，其预后由恶性度高的混合成分决定。
内胚窦瘤：恶性度高、病程发展快，约半数患者出现症状时间不到一周。主要症状为突发腹痛伴腹部肿物、常以急腹症就诊，腹水是常见体征，其中80％为血性腹水。肿瘤出血坏死可致发烧。血清AFP水平可明显升高。内胚窦瘤恶性度高，在无有效方案化疗前预后极差，5年生存率仅10%左右，有效化疗方案特别是BEP方案应用后5年生存率可达80%多，但仍然有部分患者对化疗无效。内胚窦瘤在国内发病率高占首位。
未成熟畸胎瘤：常以腹部囊实性包块、腹痛就诊，60％患者有腹水。约半数患者血清AFP升高，但AFP水平远较内胚窦瘤低，少数HCG也呈低水平升高。B超、CT扫描有比较特殊的影象。病理分级与预后明显相关。未成熟畸胎瘤有随着治疗从未成熟向成熟转化的特点。对未成熟畸胎瘤的治疗是能手术切除者尽量手术切除，不能手术切除者先化疗。对那些化疗几程肿瘤不再缩小患者，尽量手术切除，此时肿瘤可能已转变为1级或0级。
3．分期：卵巢恶性生殖细胞肿瘤分期标准同卵巢上皮癌，按国际妇产科联盟FIGO修订的卵巢恶性肿瘤分期法（1986）分期。国外文献报道卵巢恶性生殖细胞肿瘤首次手术时早期占70%～75.3%，晚期占24.7%~29%。我院收治的233例卵巢恶性生殖细胞肿瘤早期（I、II期）103例占44％，晚期及复发肿瘤130例占56％，以晚期和复发占大多数。
4．治疗
(1)手术：手术对卵巢恶性生殖细胞肿瘤起到明确诊断及治疗的作用。对于有手术指征、并能被切除的附件包块应首选手术治疗。
1)正规的手术分期：首次手术时分期标准应该按照卵巢上皮癌的原则。
2)原发肿瘤的切除：
卵巢恶性生殖细胞肿瘤大多位于单侧卵巢，对早期、年轻、有生育要求者首次手术时行单侧附件、大网膜、阑尾、腹盆内转移肿瘤及腹膜后肿大淋巴结切除，一般不常规行淋巴清扫。，保留正常的对侧卵巢和子宫是合理的手术措施。如果对侧卵巢肉眼正常可不行剖探。但无性细胞瘤有8～15％双侧卵巢发生率，其中近半数为显微镜下转移，因此对无性细胞瘤应剖视对侧卵巢并行楔形切除术。子宫及对侧卵巢受侵、已生育、年龄大者则行全宫附件切除。
3)晚期及复发肿瘤的手术治疗：
对晚期及复发患者能行减瘤手术切除者，首选减瘤手术，原则以可行和安全为主，包括全宫双附件、大网膜、阑尾、腹盆内转移肿瘤及腹膜后肿大淋巴结切除，一般不常规行淋巴清扫。肠转移瘤大者行部分肠切除手术。因为生殖细胞肿瘤对化疗敏感，残存的小量癌组织依靠术后化疗解决。
对晚期复发者如考虑手术无法达到满意减瘤时，应术前化疗1～3程，待肿瘤控制、缩小后再行减瘤术。对区县医院已作单附件切除后转来上级医院的患者，应当行腹盆腔B超和/或CT扫描检查，除非腹盆有大块肿瘤残存，决不能为了获得精确分期资料而对病人行二次手术探查。重要的是术后及时给予高质量化疗。
(2)化疗：卵巢恶性生殖细胞肿瘤恶性度较高、肿瘤发展快、过去如术后未治疗或术后采用放疗、单药烷化剂化疗仅无性细胞瘤和部分I期I级未成熟畸胎瘤患者可长期存活外，大多数患者终因肿瘤复发而死亡。Gershenson报道33例单纯采用手术治疗的病人，30例复发。1975年Smith首次报道20例胚胎癌及内胚窦瘤患者术后采用VAC（长春花硷＋更生霉素＋环磷酰胺）联合方案化疗，15例获得长期存活后，VAC方案便广泛应用于卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗。1985年Gershenson、Slayton报道了VAC方案10年的临床应用结果，认为VAC方案对早期病人疗效好，治愈率72～88％，而对晚期、复发转移和恶性度高的生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤、胚胎癌和2、3级未成熟畸胎瘤）疗效较差，复发率高，只有32～45％的长期生存率。
1977年代Einhorn等首次报道采用PVB（顺铂＋长春花硷＋博来霉素）方案成功治疗播散性睾丸癌，使74％的病人达到完全缓解后，不少作者引用这一方案治疗女性恶性生殖细胞肿瘤，获得同样好的疗效。对VAC方案治疗失败者改用PVB方案治疗，约有半数以上的病人仍然有效。Willians等采用PVB方案治疗97例晚期或复发的卵巢恶性生殖细胞肿瘤，多数病人以前接受过化疗，治疗后2年生存率为71％。
Newlands首先发现足叶乙甙(VP16-213)单药对睾丸癌和绒毛膜癌病人有效，以后在睾丸癌病人中进行随机比较PVB和BEP(博来霉素＋足叶乙甙＋顺铂)2个联合方案的有效性和毒性，认为BEP方案对晚期病人更有效，而且减少了长春花硷引起的神经肌肉毒性。Williams报道BEP方案作为I～III期卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者术后辅助治疗，91例全部无瘤存活，显示BEP方案的疗效比PVB更好，被认为是卵巢恶性生殖细胞肿瘤的“金标准”方案。因此目前BEP方案已作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后辅助及一线化疗的首选方案。
BEP方案用药剂量和顺序：
VP1675mg/m2+0.9％NS500mliv滴1～5天
PDD20mg/m2+0.9%NS30mliv冲1～5天
BLM10mg/m2＋0.9%NS1000mliv滴1～3天
BEP方案一般每3～4周重复。
1)辅助化疗：肿瘤已全部切净的患者术后化疗为辅助化疗。采用BEP方案，早期3-6疗程，就可阻止肿瘤复发使绝大多数患者无瘤存活。但对术前肿瘤巨大，肿瘤标记物水平很高，恶性度高的组织类型如内胚窦瘤、胚胎癌和2、3级未成熟畸胎瘤患者最好用6疗程。3～4周一疗程，连续6疗程。
2)一线化疗：晚期术后肿瘤残存或未行标准方案化疗而复发者用BEP方案作为一线化疗。一般用4～6疗程，或至到肿瘤消失、肿瘤标志物阴转后再巩固2～3疗程。平阳霉素有致肺纤维化的毒性，其终生限量不能超过300mg。
3）二线化疗：约近半数晚期复发患者经顺铂为基础方案化疗后肿瘤未控或复发而需采用二线化疗。IFO对顺铂抗拒的恶性生殖细胞肿瘤单药有效，和顺铂有协同作用。文献报道该方案化疗可获得24％的长期无瘤存活。
异环磷酰胺（IFO）基础化疗：
IEP方案：
IFO2g(1.2g/m2)＋林格氏液500mliv滴第1～3天。
Mesna400mg/次iv冲三次/日(用FIO后0点、4点、8点)第1～3天解毒。
VP1675mg/m2＋0.9%NS500mliv滴1～5天
PDD20mg/m2＋0.9%NS30mliv冲1～5天
（3）放疗：卵巢恶性生殖细胞肿瘤中，无性细胞是一种对放射线高度敏感及放疗可治愈的肿瘤。术后辅导放疗一直作为无性细胞瘤传统的治疗方法，因盆腔放疗破坏卵巢功能，使病人失去生育能力。无性细胞瘤对化疗同样高度敏感联合化疗的应用使无性细胞瘤患者获得更高的治愈率，并且无放疗所致晚期并发症。现如今化疗已基本取化放疗，作为无性细胞瘤病人术后治疗。但对晚期、复发患者，化疗后残存肿瘤、复发病灶采用盆腔野，或局部肿瘤野放疗仍不失为一种最好的挽救治疗手段。
（五）留生育功能
卵巢恶性生殖细胞肿瘤主要发生儿童及年轻妇女，大多数为单侧，对化疗敏感，预后好，大部分患者能长期存活。目前公认对年轻、有生育的患者，无论期别早晚，常规保留正常的对侧卵巢和子宫。医科院肿瘤医院1985年到1996年共保留生育功能65例，5年存活率84.6%，到1999年已生育26个小孩。
（六）卵巢恶性生殖细胞肿瘤的预后
2001年Zanetta报道1982-1996年米兰大学治疗的169例卵巢恶性生殖细胞肿瘤。其中无性细胞瘤70例，未成熟畸胎瘤47例，内胚窦瘤28例，混合性生殖细胞瘤24例，复发6例。总生存率95%（161/169）。其中138例（81%）保存生育功能。我院接受铂类联合化疗的154例患者中，现存活112例，总的5年生存率74.6%。其中Ⅰ期95.9%，Ⅱ期100%，Ⅲ期68.6%。复发转移62例，存活29例，
5年生存率51.1%，见表。
临床期别与预后
期别 总例数 存活例数 5年生存率(%) I 74 70 95.9 II 6 6 100 III 12 8 68.6 复发 62 29 51.1
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