血脂异常的诊断与治疗新进展

血脂异常的诊断与治疗新进展

鄢盛恺

课前问答

1.你知道临床上最常见的血脂异常类型是什么吗？ A.家族性高胆固醇血症 B.家族性多基因性高胆固醇血症 C.家族性异常β-脂蛋白血症 2.主要降低胆固醇水平的调脂药是 A.他汀类 B.贝特类 C.鱼油制剂 目前血脂分析不仅已广泛应用于动脉粥样硬化(AS)和冠心病的防治，而且已经应用于其他诸多临床相关专业疾病的研究，如高血压、糖尿病、脑血管病、肾脏疾病以及绝经期后妇女内分泌代谢改变等。大量流行病学调查发现，通过改变不良生活方式和用他汀类药物等进行调脂治疗，可使急性心血管事件明显减少。为此，降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和升高高密度脂蛋白(HDL-C)水平是防治AS性心脑血管疾病的重要措施，制定一套行之有效的血脂异常的防治方案非常必要。我国已于1997年制定了“血脂异常防治建议”方案，目前正在修订中。

一、高脂血症1.1概念高脂血症是指血浆中胆固醇和/或TG水平升高。由于血脂在血中以脂蛋白形式运输，实际上高脂血症也可认为是高脂蛋白血症(HLP)。近年来，已逐渐认识到血浆中HDL-C降低也是一种血脂代谢紊乱。因而，有人建议采用异常脂蛋白血症(dyslipoproteinemia)全面准确反映血脂代谢紊乱状态。由于高脂血症使用时间长且简明通俗，所以仍然广泛沿用。高脂血症是一类较常见的疾病，临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤，以及脂质在血管内皮沉积所引起的AS等。1.2分型1.2.1基于是否继发于全身系统性疾病分型可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症两种。前者是由于遗传因素或后天的饮食习惯、生活方式及其他自然环境因素所引起，后者是由于全身系统性疾病所引起。引起继发性高脂血症的疾病有糖尿病、甲状腺机能减退、慢性肾病和肾病综合征、肥胖等。另有一些药物，如利尿剂、β受体阻滞剂、口服避孕药等也可引起高脂血症。1.2.2WHO分型1967年Fredrickson等用改进的纸电泳法分离血浆脂蛋白，将高脂血症分为5型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础分为6型，将原来的Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两型，如表1所示。高脂蛋白血症的分型只是描述异常脂蛋白表现的一种简称，并不提示特定疾病，但分型有助于选择治疗对策。



1.2.3简易分型WHO的分型方法对指导临床上诊断和治疗高脂血症有很大的帮助，但其所需检测的项目较多、分型过于繁杂。目前许多学者建议从临床实用角度出发，采用简易分型法，即将异常脂蛋白血症简单分为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。



二、血脂异常的临床诊断

2.1原发性高脂血症多具有家族聚集性，有明显遗传倾向。目前已发现有相当一部分患者存在单个或多个遗传基因缺陷，如参与脂蛋白代谢的关键酶如脂肪酶(LPL)、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)及胆固醇酯转运蛋白(CETP)，载脂蛋白(apo)如apoAⅠ、B、CⅡ、E以及脂蛋白受体如LDL受体等基因缺陷。2.1.1家族性多基因性高胆固醇血症也称普通型高胆固醇血症，是临床上最常见的血脂异常类型。目前认为其由多个基因异常引起，遗传方式较为复杂，反映了基因、饮食及其他环境因素之间的相互作用。临床诊断有赖于排除其他各种脂代谢紊乱而确定。血清TC水平一般轻至中度升高，患者可无黄色瘤2.1.2家族性高胆固醇血症为常染色体显性遗传病。由于细胞膜表面LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血清TC和LDL-C水平明显升高，TC可达9.1～11.9mmol/L。若成人血清TC水平>7.8mmol/L，或16岁前青少年血清TC水平>6.7mmol/L，或血清LDL-C水平>4.9mmol/L，都应考虑家族性高胆固醇血症(FH)的诊断。血清TG水平可正常或稍高。患者有肌腱黄色瘤和早发冠心病，男性患者早发冠心病的危险为正常男性的8～10倍。根据血清TC或LDL-C水平、肌腱黄色瘤，结合患者高胆固醇血症的家族史则大体上可以诊断。2.1.3家族性异常β-脂蛋白血症即为WHO分型中的Ⅲ型高脂血症，也称宽β病(broad-betadisease)。Ⅲ型高脂血症并不多见，为常染色体隐性遗，apoE基因变异是其发病的必备条件之一。纯合子apoEe2/2基因型，加之糖尿病、甲状腺机能减退、肥胖等，诱发Ⅲ型高脂血症。e2等位基因介导CM残粒、VLDL残粒与肝脏中的脂蛋白受体结合能力缺陷，导致这些颗粒堆积在血中。患者的血清TC和TG水平明显升高，一般TC在8～16mmol/L，TG6～12mmol/L。出现早发角膜弓，皮肤黄色瘤，尤其是掌纹和肘上部黄色瘤可推测本病。早发冠心病和周围血管病常见。实验室诊断依据：一是应用超速离心法测定VLDL的组分，TC/TG比值相对较高；二是基因分析证实是否为纯合子型apoe2/2基因型。2.1.4家族性乳糜微粒血症为一种罕见的常染色体显性遗传性病。由于LPL缺乏或apoCⅡ缺乏，血中CM清除受阻，血清CM及TG水平明显增高，TG甚至可高达22mmol/L，血清TC水平轻度增高。主要临床表现为反复不明原因的腹痛，反复发作胰腺炎，肝脾肿大和暴发性黄色瘤。血清脂蛋白电泳显示CM明显增多。进行简便的脂肪清除试验，即每天食用仅含5g脂肪的等热量膳食，3d内CM消失，血清TG水平下降80%为阳性。测定静脉注射肝素后的LPL降解活性，以判断有无LPL的严重不足；还可测定血清apoCⅡ水平，以判定有无apoCⅡ分泌不足。2.1.5家族性高甘油三酯血症为常染色体显性遗传性疾患，临床上与家族性乳糜微粒血症很相似。血清VLDL增高，TG增高一般为中至重度，6～12mmol/L，并且一个家族其他成员有相似的高脂血症。患者并不易患冠心病，严重者常并存有糖尿病、肥胖、过量饮酒和妇女口服避孕药等。与CM血症不同的是，此型不能用脂肪清除试验来改善，LPL活性也可属正常，常有LPL基因异常。2.1.6其他家族性高脂血症除了上述各种外，还有一些其他类型家族性高脂血症。如家族性混合型高脂血症、家族性apoB100缺陷症、家族性CETP缺陷症、家族性LCAT缺陷症、家族性高α-脂蛋白血症、家族性高Lp(a)血症等。2.2继发性高脂血症指由于某些全身性疾病或药物所致脂质代谢紊乱，临床上较为常见的有糖尿病、某些内分泌紊乱和肾脏疾病等。2.2.1糖尿病糖尿病是一种慢性、复杂的代谢性疾病，体内胰岛素缺乏或功能下降时，肝脏合成VLDL亢进，LPL活性降低，CM、VLDL的分解量减少，出现高TG血症和低HDL血症的特征。另外，1型糖尿病因为胰岛素的严重缺乏，可引起显著的高TG血症(11.3mmol/L以上)。2001年美国国家胆固醇教育计划(NCEP)发表的关于成人检测、评价和治疗高胆固醇血症的指导原则第3次报告(ATPⅢ)中提出了冠心病等危症(equivalent)的概念，包括糖尿病及外周血管病，由于其发生冠状动脉事件的危险与已确诊的冠心病相同(即10年的危险性大于20%)，在调脂治疗中应采取最积极的态度。2.2.2甲状腺功能减退此病最重要的特点之一是脂质代谢紊乱，主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高HDL血症等。TG和HDL水平升高与病情轻重程度不同有关。其特征为甲状腺激素不足时，肝脏LDL受体减少出现高胆固醇血症，LPL和肝脂酶(HL)活性降低，使VLDL和IDL降解减少，致血清LDL水平增高，主要表现为IIa型。2.2.3肾脏疾患肾病综合征时高脂血症发生率在70%左右，主要由脂蛋白降解障碍和合成过多所致。当尿蛋白量少时，以降解障碍为主，而当尿蛋白量超过10g/天时，则脂蛋白合成增多为主要机制。一般认为肾症综合征的脂质代谢紊乱多表现为IIb型，也可为Ⅳ或Ⅴ型高脂血症。尿毒症时由于LPL活性降低，VLDL降解减少致血清VLDL水平增高，表现为IV型高脂蛋白血症。此外，肾移植术后、持续性血液透析和腹膜透析、糖尿病肾病、高血压肾病等也可发生高脂血症。2.2.4肥胖肥胖是指体内脂肪积聚过多而形成的一种病态，也称肥胖症。病因包括遗传性疾病、代谢性疾病、外伤等。肥胖时，游离脂肪酸(FFA)增加与胰岛素抵抗促使胰岛素分泌亢进，而引起TG水平升高，导致VLDL、TG和小而密LDL(sLDL)增加。肥胖程度越高，其脂质代谢紊乱程度越高，尤其是那些有内脏脂肪堆积的肥胖者更易合并明显的脂质代谢异常及高血压、糖尿病。肥胖指标为体重指数(BMI)，单位为体重kg/(身高m2)。BMI20～24kg/m2为正常、24～25kg/m2属超体重，25kg/m2以上为肥胖。2.2.5酗酒每日大量饮酒可产生轻至中度VLDL增高和高甘油三酯血症，严重者可伴疹状黄色瘤，脂血性视网膜病，甚至胰腺炎。2.2.6药物由药物引起的继发性高脂血症称为药源性高脂血症。能导致药源性高脂血症的药物有数十种，其机制因药而异。研究提示，大部分抗高血压药均可影响脂蛋白代谢，如利尿剂和β受体阻滞剂可引起血浆胆固醇和/或TG水平升高。此外，含雌激素的口服避孕药可增加肝脏分泌VLDL，大多数妇女因同时也伴有VLDL降解增加，一般血脂变化不大。少数妇女可出现血清TG水平明显增高，停药后增高的TG可恢复。

三、血脂水平的划分血脂水平受多种因素的影响，例如性别、年龄、遗传或生活方式等，因而不适合确立一个规定的正常值。因各地血脂水平不同，如果以统计学方法制定参考值范围，则各地有各自的高血脂标准。近20年以来国内外主张以显著增高冠心病危险的水平作为血脂水平异常划分标准，同时也根据危险水平进行干预及制定治疗目标。美国NCEP于1988年发表的第一个成人治疗计划(ATPⅠ)，概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的临床实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATPⅡ，2001年又发布了ATPⅢ,更为强调理想的血脂水平、HDL的作用和纠正多种心血管病危险因素。中华心血管病学会组织国内专家于1997年制订了我国“血脂异常防治建议”，建议采用其中的血脂水平异常的划分标准。表3示目前国内外血脂水平的划分标准。四、血脂异常的治疗国内外目前对于高脂血症的治疗方案主要包括非药物治疗和药物治疗两方面，更加强调治疗性生活方式改变(TLC)的重要性，特别是控制体重和加强锻炼。4.1治疗性生活方式改变早期发现血脂异常，特别是对于年轻人和绝经期的妇女等还没有发现心脑血管疾病的人群特别有益，完全可以通过改变生活方式和饮食疗法分情况及时进行处理。如保持合适的体重和良好的心理状态，限制食盐，戒烟限酒，进行有规律的运动，增加钙的摄入量、改善膳食结构等。一级预防的基础是改变生活方式，即所谓TLC，降低TC水平，减少冠心病危险，而药物降LDL-C是备用方法。TLC被誉为是最经济有效的降低LDL-C的方法，内容包括：①减少饱和脂肪和胆固醇的摄入；②增加植物固醇和可溶性纤维的摄入；③降低体重；④增加运动。开始TLC后，6周随访一次，12周后，每4～6个月随访一次。TLC在饮食方面的内容包括评价现有饮食、达到理想体重、降低饮食中总脂质和饱和脂肪、增加水果、蔬菜、谷物的摄入以及限制酒精摄入等。4.2药物治疗4.2.1使用原则对于已有明确的冠心病者，如果非药物治疗效果不好，或已伴有高血压、糖尿病等并发症时，可根据其个人特点、血脂水平、所具有的危险因素等情况，在医生的指导下合理选择和使用调脂药。服药期间应定期随诊，在开始药物治疗后4～6周内,应复查血清TC、TG和HDL-C，根据血脂改变而调整用药。若经治疗后血脂已降至正常，则继续用药，以后每3～6月复查血脂，并同时复查肝、肾功能和测CK、AST等。如果血脂未能降至正常，则应改用其他药物,也可考虑联合用药。再则，即便服药也要与改变生活方式和饮食疗法等结合起来才会有好的效果，不能光依赖药物来调脂。药物治疗是以降低病人血清LDL-C达到目标值为目的。在冠心病一级预防中，药物治疗的步骤：①开始降LDL-C药物治疗，采用他汀类；②6周后如LDL-C未达治疗目标，加强药物治疗。包括增加他汀类药物剂量；③6周后如LDL-C未达治疗目标，加强药物治疗，并向脂质专家咨询；如果已经达到LDL-C治疗目标，应治疗其他脂质危险因素；④每4～6周就诊一次，检查治疗反应和对治疗坚持的情况。对冠心病和冠心病等危症患者，如LDL-C≥3.10mmol/L，治疗应加强TLC，控制其它危险因素，同时开始降LDL-C药物治疗；如LDL-C为2.59～3.34mmol/L，治疗应考虑加强TLC调整，如3个月后LDL-C仍大于2.59mmol/L，应开始或加强调降LDL-C药物治疗，对合并代谢综合征者，应强调降低体重和增加体力活动，同时应治疗其他脂质危险因素。对HDL-C低于目标值的治疗，LDL-C仍然为主要治疗目标，应强调降低体重、增加体力活动、适量不饱和脂肪(非低脂肪)饮食、规律活动、戒烟，以达到HDL-C的控制，对低HDL-C和低危险性LDL-C(低于药物治疗水平，即<3.36mmol/L)，应首先考虑采用贝特类药物开始治疗。4.2.2降脂药物的种类4.2.2.1三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)这类药物是是目前临床上应用最广泛的一类降脂药，由于这类药物的英文名称均含有"statin"，故常简称为他汀类。临床常用的有：洛伐他汀(Lovastatin，美降之)、辛伐他汀(Simvastatin，舒降之)、普伐他汀(Pravastatin，普拉固)、氟伐他汀(Fluvastatin，来适可)、阿妥伐他汀(Atorvastatin，立普妥)，以及主要成分为洛伐他汀的血脂康。西立伐他汀(Cerivastatin)因其引起横纹肌溶解的副作用目前已退出国际市场。这类药物通过对胆固醇生物合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶的抑制，减少肝细胞内胆固醇合成，反馈上调肝细胞表面LDL受体，加速血浆LDL清除。经过10余年的临床实践证实,这类药物具有明确的降脂作用,尤其是降低血浆总胆固醇的作用显著,同时也降低甘油三酯和升高HDL-C，而副作用很少见，能显著降低冠心病患者的总死亡率,并在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。所以，其主要适应证为高胆固醇血症，对轻、中度高甘油三酯血症也有一定的疗效。4.2.2.2苯氧芳酸类或称贝特类常用药物有：吉非贝齐(Gemfibrozil，诺衡，康力脂)，非诺贝特(Fenofibrate，立平之)，苯扎贝特(Benzafibrate，必降脂)，环丙贝特(Ciprofibrate)和已较少用的氯贝特(Clofibrate，安妥明)。这类制剂能增强LPL的活性，并且通过激活过氧化物体增生体激活型受体α(PPARα)，从转录水平诱导LPL表达，促进VLDL、CM、IDL等富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)颗粒中TG成分的水解。此外，激活的PPARα刺激LPL、apoAI和apoAII基因的表达，以及抑制apoCIII基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高apoAI、apoAII和HDL-C水平，并且使LDL亚型由小而密向大而轻转变。贝特类药物还能增加脂肪组织中TG的分解，抑制肝脏摄取FFA，减少VLDL的合成和分泌。由于贝特类药物还可抑制细胞内胆固醇的合成，增强细胞表面LDL受体活性，有利于胆固醇进入细胞内代谢，因此可轻度降低LDL-C水平。这类药物主要适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。4.2.2.3胆酸螯合剂这类药物也称为胆酸隔置剂，是临床上应用已久的一类调脂药，包括考来烯胺(Cholestyramine,消胆胺)和考来替泊(Cholestipol,降胆宁)。该类药物能阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，引起肝细胞内游离胆固醇含量减少。通过肝细胞的自身调节机制，反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达，使肝细胞膜表面的LDL受体数目增多，活性增强，因而加速血浆LDL分解代谢，使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。该类药物对TG无降低作用甚或稍有升高，故仅适应于单纯高胆固醇血症或与其他降脂药物合用治疗混合型高脂血症。但由于本类药有不良异味，用量又大，不易为患者所接受，目前它在临床上的地位有下降趋势。4.2.2.4烟酸及其衍生物烟酸类(Niacin)包括普通烟酸制剂(Nicotinicacid)和阿西莫司(Acipimox，乐脂平，氧甲吡嗪)，属B簇维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时,可有明显的降脂作用。烟酸调节血脂的主要作用机制可能是抑制cAMP的形成，导致甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中FFA的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL和LDL也减少。另外，烟酸能在CoA的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，阻止肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸既降低胆固醇又降低TG，同时还具有升高HDL-C的作用。烟酸使血中HDL-C水平升高的机制不明。该类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。

4.2.2.5鱼油制剂为ω-3脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)。其降低血脂的作用机制尚不十分清楚,可能与抑制肝脏合成VLDL有关。鱼油制剂仅有轻度降低TG和稍升高HDL-C的作用,对TC和LDL-C无影响。主要适用于轻度高甘油三酯血症。4.2.2.6其他降脂药包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺(pantethine)等。这些药物的降脂作用机制均不明确。

五、血脂水平异常的划分及血脂分析的临床意义

5血脂异常治疗目标值NCEP的ATPⅢ中规定，对于冠心病和冠心病等危症，血清LDL-C＞3.36mmol/L、TC＞5.17mmol/L就应给予调脂治疗。不同危险程度下需要开始进行TLC和药物治疗的LDL-C水平及治疗目标见表4。

值得注意的是，ATPⅢ特别强调代谢综合征，将其作为降低冠心病危险的第二治疗目标，提出用非-HDL-C(non-HDL-C)(VLDL-C+LDL-C或TC﹣HDL-C)这一新指标作为高TG患者的第二治疗目标具体指标。当首要治疗目标已达到，但TG仍较高时(32.26mmol/L)，非HDL-C应该作为辅助指标以监测疗效。处于TG边缘升高(1.70～2.25mmol/L)的患者，ATPⅢ主要推荐TLC，不需要计算非HDL-C。在新近发表的欧洲高血压防治建议中指出，对于合并冠心病、外周动脉粥样硬化疾病、缺血性脑卒中、年龄＞50岁的糖尿病或糖尿病史＞10年的高血压患者，只要其TC＞3.5mmol/L，即应给予他汀类药物进行积极降脂治疗，使其TC降低30%或LDL-C降低40%，使其TC降至4.0mmol/L或LDL-C降至2.0mmol/L。

主要参考文献1.周新.动脉粥样硬化与生物化学检验.武汉:湖北科技出版社,1997.45-249.2.鄢盛恺,执笔.关于临床血脂测定的建议.中华检验医学杂志,2003,26:182-184.3.血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志,1997,25:169-175.4.ExecutivesummaryofthethirdreportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)expertpanelondetection,evaluation,andtreatmentofhighbloodcholesterolinadults(adulttreatmentpanelIII).JAMA,2001,285:2486-2497.5.李健斋.血脂分析临床应用若干基本问题.国外医学临床生物化学与检验学分册,2002,23:315-3176.RifaiN,WarnickGR,DominiczakMH,eds.Handbookoflipoproteintesting.Washington:AACCPress,2000.718-798.7.赵水平.临床血脂100问.长沙：湖南科学技术出版社,2002.42-106.?

思考题 一.叙述原发性高脂血症临床诊断类型 二.血脂异常药物治疗的使用原则是什么 叙述原发性高脂血症临床诊断类型

(1)家族性多基因性高胆固醇血症：临床上最常见，由多个基因异常引起，遗传方式较为复杂，反映了基因、饮食及其他环境因素之间的相互作用，临床诊断有赖于排除其他各种脂代谢紊乱而确定。血清TC水平一般轻至中度升高，患者可无黄色瘤。(2)家族性高胆固醇血症：为常染色体显性遗传病，由于细胞膜表面LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血清TC和LDL-C水平明显升高，根据血清TC或LDL-C水平、肌腱黄色瘤，结合患者高胆固醇血症的家族史大体上可以诊断。(3)家族性异常β-脂蛋白血症：为常染色体隐性遗传病，apoE基因变异是其发病的必备条件之一。患者的血清TC和TG水平明显升高，出现早发角膜弓，皮肤黄色瘤，尤其是掌纹和肘上部黄色瘤可推测本病。(4)家族性乳糜微粒血症：为常染色体显性遗传性病。由于LPL缺乏或apoC缺乏，血中CM清除受阻，血清CM及TG水平明显增高，血清TC水平轻度增高。主要临床表现为反复不明原因的腹痛，反复发作胰腺炎，肝脾肿大和暴发性黄色瘤。(5)家族性高甘油三酯血症：为常染色体显性遗传性疾患，血清VLDL增高，TG增高一般为中至重度，患者常有LPL基因异常。(6)其他家族性高脂血症：如家族性混合型高脂血症、家族性apoB100缺陷症、家族性CETP缺陷症。血脂异常药物治疗的使用原则是什么

对于已有明确的冠心病者，如果非药物治疗效果不好，或已伴有高血压、糖尿病等并发症时，可根据其个人特点、血脂水平、所具有的危险因素等情况，合理选择和使用调脂药。服药期间应定期随诊，在开始药物治疗后4~6周内,应复查血清TC、TG和HDL-C，根据血脂改变而调整用药。若经治疗后血脂已降至正常，则继续用药，以后每3~6月复查血脂，并同时复查肝、肾功能和测CK、AST等。如果血脂未能降至正常，则应改用其他药物,也可考虑联合用药。再则，即便服药也要与改变生活方式和饮食疗法等结合起来才会有好的效果，不能光依赖药物来调脂，药物治疗是以降低病人血清LDL-C达到目标值为目的。