不稳定斑块血清学新标志物--MMP-9
邯郸市第一医院靳文军王献忠
2012-11-5
我们对于不稳定斑块的早期检测,目前临床常用的是高敏C反应蛋白(Hr-CRP),虽然其敏感性高,但因心肌其特异性差,所目前尚未得到国内外专家普遍共识,对其他血清学标志物的研究引起医学工作者广泛关注,急性冠状动脉综合征不稳定斑块或破裂斑块的特征是有较大的脂质核心，平滑肌细胞数量少，纤维帽薄，有大量单核或巨噬细胞及巨噬细胞源性泡沫细胞等炎性细胞浸润。纤维帽中由胶原蛋白构成的胶原纤维是承受外力最主要的成分，因此胶原蛋白合成与降解在斑块稳定中居中心地位。胶原蛋白由平滑肌细胞合成，而被一些蛋白酶降解，其中最重要的是基质金属蛋白酶(MMPs)[1]。因此MMPs在不稳定斑块中的作用引起人们的重视
1基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可作为预测斑块破裂的血清学标志物
急性冠状动脉综合征(ACS)是心肌急性缺血的一组临床表现,包括不稳定心绞痛,非ST段抬高的急性心肌梗死和ST段抬高的急性心肌梗死,也包括猝死性冠心病。以往认为急性冠脉综合征是由动脉粥样硬化斑块引起冠状动脉狭窄所致,但最近的研究表明，不稳定性粥样斑块破裂、斑块中致凝血物质与血液直接接触和组织因子大量释放,导致冠脉急性血栓形成才是引发急性冠脉综合征的真正罪魁祸首[2]。
基质金属蛋白酶(MMPs)的活性与斑块不稳定性密切相关，其中以MMP-9关系最为密切。MMP家族是一类活性依赖于锌离子和钙离子的水解酶，主要的生理作用是降解细胞外基质(ECM)成分，如胶原、明胶、弹性蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等。
其中目前己发现人源MMP家族成员为21种，根据其底物的特异性和结构的差异主
要分为四大类:胶原酶、明胶酶、基质胶原酶和膜型MMPs.MMPs的天然抑制剂是基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)。冠状动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞和平滑肌细胞是产生MMP的主要细胞，多种因素使MMP活化，降解胶原等细胞外基质成分，并可激活一些生长因子和细胞因子，促使斑块发展。MMP可使斑块破裂，激活血管内的凝血机制，导致急性血栓形成，发生急性冠脉综合征(ACS，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死和ST段抬高的心肌梗死)。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是MMP家族中的一个重要成员，在动脉粥样硬化斑块内细胞外基质降解中起主要作用[3]。研究发现，活化的MMP-9主要来自于巨噬细胞，在不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛冠脉病变和正常内乳动脉中的比例分别为83％,25％和10％，可以作为斑块不稳定的一个标志物。基质金属蛋白酶抑制因子-1是糖基化蛋白，与活性MMP以1:1比例共价结合形成不可逆复合物，主要抑制MMP-1、MMP-9的活性，从而阻止纤维帽的降解。Kai等[4]对33例ACS患者血清MMP一和血清MMP-9水平进行测定，并与17例正常对照组进行对比，结果发现ACS患者血清MMP-2和血清MMP-9水平高于正常对照组2-3倍。Inokub等[5]对冠状动脉造影证实的29例ACS患者及17例SAP患者进行血浆MMP-9及TIMP-1水平测定，结果发现ACS患者血浆MMP-9水平明显高于SAP患者，而limp-I水平明显低于SAP患者，说明MMP活性增高与斑块破裂明显相关。本研究结果显示，ACS组血清MMP-9浓度明显高于SAP组与对照组，血清，TIMP-I浓度则明显低于SAP组与对照组，且均具有统计学意义，提示血清MMP-9及TIMP-I水平与斑块的不稳定性密切相关，可作为预测斑块破裂的血清学指标。
2目前临床药物对MMP-9的影响
随着对MMP及TIMP了解增多，人们也在研究怎样抑制MMP活性以延缓AS的进展，防止斑块破裂和预防再狭窄的发生。
他汀类药物:目前抗动脉粥样硬化较为肯定的疗效是降脂治疗,他汀类药物不仅能够降低血脂,还能够起到抗血管炎症的作用。最新研究表明[6],他汀类药的抗粥样硬化作用与抑制CD40/CD40L信号系统有关,与对照组相比,给予他汀类药物治疗的ACS患者,内皮细胞表面CD40、CD40L显著降低,血浆sCD40L也显著降低。李江、赵水平[7]研究发现西立伐他汀同时抑制了MMP-9和CD40的表达,因此认为西立伐他汀对MMP-9的抑制可能是通过抑制CD40来实现的,但其具体机制尚不明确。李锦祥[8]对非ST抬高型急性冠脉综合征患者早期给予不同剂量的辛伐他汀治疗，2周后血清sCD40L浓度即出现明显降低，尤以较大剂量辛伐他汀组降低更为明显。提示辛伐他汀治疗可产生明显的抗炎作用，而且其作用强度呈剂量依赖性。
抗血小板药物:Heeschen等[8]对1088例ACS病人和626例急性胸痛病人进行临床试验,以血清MMP-9作为指标,探究GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的疗效。发现用阿昔单抗治疗的MMP-9高水平的病人,再次发生心肌梗死危险明显下降(与安慰剂组比较；95％CI为0.20～0.68；P<0.01)，而低MMP-9水平者用阿昔单抗治疗后,效果不佳。
噻唑烷二酮类(TZDs):越来越多的证据表明，过化物酶体增生激活型受体γ(PPARγ)具有心血管保护作用。噻唑烷二酮类(TZDs)则是PPARγ的特异激动剂。varo等[9]证实，1型和2型糖尿病患者血浆中MMP-9水平升高，处于一种炎症前期状态，2型糖尿病患者使用曲格列酮治疗后，MMP-9水平降低，表明TZDs治疗是控制糖尿病相关动脉疾病的一种抗炎新方法。最近,Shu等[10]研究显示激活PPARα和γ也可减少THP-1细胞sCD40L与MMP-9的表达,阿托伐汀可上调PPARγ的表达，抑制sCD40L和MMP-9的表达，认为阿托伐他汀抑制炎症因子的作用与上调PPARγ有关。
ACEI及ARB类药物:目前大量的循证医学证明，ACEI及ARB具有保护心肌和血管内皮功能的作用，已成为治疗心血管疾病的重要基石，其部分作用可能是通过Ang-(1-7)实现的，提示Ang-(1-7)具有抗炎和保护血管内皮的作用[11]。张利峰等研究发现[12]，Ang-(1-7)具有抗炎稳定斑块作用，其作用机制与抑制CD40/CD40L通路，下调MMP-9表达有关。
参考文献
1)BauriedelG，HutterR，WelsehU，eta1．Roleofsmoothmusclecelldeathinadvancedcolonaryprimarylesiotm：implicationsforplaqueinstability[J].Cadiovase，2009，41(2)．480-488
[2]郭爱桃，韦立新，李向阳,等．冠状动脉粥样硬化斑块组成成份与斑块破裂的关系[J].中国动脉硬化杂志，2002，7（6）：357-359.
2)张峻,陈纪林阻断CD40/CD40配体系统对动脉粥样硬化的影响.中国动脉硬化杂志2006,14(2):119-123.
3)LongoCR,ArveloMB,PatelVI,etal.A20protectsfromCD40-
CD40ligand-mediatedendothelialcellactivationandapoptosis.Circulation,2003,108(9):1113～1118.
4)SanguigniV,FerroD,PignatelliP,etal.CD40ligandenhances
monocytetissuefactorexpressionandthrombingenerationviaoxidativestressinpatientswithhypercholesterolemia.JAmCollCardiol,2005,45(1):35～42.
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Lipoproteinaugmentsand3-hydroxy-3methylglutarylcoenzymeareductaseinhibitorslimitCD40andCD40Lexpressioninhumanvascularcells.Circulation,2009,106(9):2888～2893.
6)Freedman,J.E.NEnglJMed,2003,348:1163～1165
7)李江,赵水平西立伐他汀对THP-1细胞CD40和基质金属蛋白酶9表达的影响.中国动脉硬化杂志,2009,11(6):112-120
8)李锦祥,刘晓红不同剂量辛伐他汀早期干预对非ST抬高型急性冠脉综合征sCD40L水平的影响.实用诊断与治疗杂志,2009,20(10):672-708
9)oronarysyndromes．NEnglJMed．2003348(12)：1104～1ll1．
10)varoN,vecintD,libbyP,etalelevatedplasmlevelsoftheatherogeticmediatorsolubleCD40ligandindiabeticpatients;anoveltargetofthiazolidenediones,Circulation,2010,107；2664-2669.
11)ShuH,WongB,ZhouG,LiY,BergerJ,WoodsJW,etal.ActivationofPPARalphaorgammareducessecretionofmatrixmetalloproteinase9butnotin-terleukin8fromhumanmonocyticTHP-1cells.BiochemBiophysResCom-mun,2010,267(4):345-349
12)张利峰，杨志明，柴婵娟，等．血管紧张素-(1-7)对THP-1CD40/CD40L表达的影响．中国心血管病研究杂志，2008，10(3)：224-226．
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