新型口服抗栓药物在冠心病患者中的应用
首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰马涵英彭萍安
2012-10-30
目前心血管疾病已经严重威胁人们的生命，如何有效的对其进行防治是医学研究的重要领域，而抗凝药物的研发则更是处于前沿。近50年来，维生素K拮抗剂、阿司匹林、肝素类药物、糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂、氯吡格雷的应用已非常普遍，但是由于存在各种不足，使得人们对于新药的探索从未停止。
血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷由于经肝脏细胞色素P450途经代谢，具有个体差异性，易与其他药物相互作用而影响疗效；另外，氯吡格雷起效慢，且停药后清除时间长达5天，因此限制了临床中的应用。普拉格雷作为口服第三代噻吩吡啶类药物，经胃肠道吸收后起效快，并且具有高水平的抗血小板作用；同时，尽管与氯吡格雷一样需要经过肝酶代谢产生活性物质而发挥作用，但由于CYP酶系的基因多态性对两药的影响明显不同，从而使普拉格雷的个体差异性更小，并且不存在类似氯吡格雷抵抗的情况，因此临床应用中逐渐受到重视。
TRITON-TIMI38试验对拟进行PCI手术的ACS高危患者中使用上述两种药物进行比较后发现，普拉格雷比氯吡格雷更能减少终点事件的发生（HR0.81，p＜0.001），在心肌梗死和支架内血栓方面同样具有更大优势。但结果同时显示普拉格雷组大出血率更高，并且在高龄人群（＞75岁）、低体重（＜60kg）及有卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者出血比例明显增高，因此，尽管普拉格雷临床治疗效果更好，但安全性较低，在临床上的应用存在争议。而另一项TRILOGY研究对75岁以下的拟行非介入治疗的人群进行比较发现普拉格雷与氯吡格雷降低终点事件及TIMI大出血发生率相似，这可能与试验中对低体重患者和老年患者的普拉格雷剂量降至5mg有关，但仍说明低体重和老年者应适时调整抗血小板药物剂量。
替卡格雷是血小板P2Y12直接拮抗剂，起效快，但是需要增加给药次数。PLATO研究对其与氯吡格雷进行头对头的预后观察，结果显示替卡格雷可显著降低不良事件发生率，总的出血发生率则没有显著差异，在CABG相关性出血非显著减少，而在非CABG相关性出血则增加，使其在心脏搭桥手术的前景更为可观，但同时应对其治疗相关的诸如呼吸困难、房室传导阻滞等非靶向效应加以重视。
通过阻断血小板上主要的凝血酶受体--蛋白酶活化受体PAR-1而起效的口服抗凝药Vorapaxar可完全阻断凝血酶对血小板的活化。一项对12,944例ACS高危且拟行PCI的患者进行观察的TRACER研究在双联抗血小板基础上加用Vorapaxar后发现，主要终点事件发生率并无明显变化，而对有卒中病史的患者则出血率更高，以颅内出血最为明显，而TRA2°P-TIMI-50研究则显示应用vorapaxar后可降低心血管疾病死亡率或局部缺血事件的发生率，尤其是对有心肌梗死的患者，但与TRACER结果相似的是，研究也发现它同时增加了中重度出血包括颅内出血的发生率，因此临床应用受到争议。从现有证据看，vorapaxar主要获益人群可能是相对稳定的心肌梗死后患者，而对既往有心肌梗死病史的患者应全面评估病情，避免出血率增加，可能对选择性二级预防患者有临床获益。
在凝血途径的阻断方向，利伐沙班是新近证据较为全面、有利的抗凝药物，并已在临床上得到越来越多的应用。利伐沙班为Xa因子直接抑制剂，主要经肾脏、胆道排泄，半衰期约9小时，具有剂量依赖性，其血药浓度与PT延长程度呈线性相关。ATLAS试验通过对3,491例ACS患者进行随机、双盲、对照观察，结果表明与安慰剂相比，利伐沙班可显著减少主要终点事件如死亡、卒中、心肌梗死的发生（5.5％vs3.9％，p=0.027），且2.5mgbid的剂量就已有明显效果。结合RECORD的相关研究结果考虑，利伐沙班应用较为安全、方便，可能更适合临床应用，考虑对心肌梗死后的二级预防可能更有效。
尽管抗血小板或抗凝血因子的药物对于临床终点事件减少是有效的，但是仍未达到预期目标，联合用药的趋势逐步显现。对急性心肌梗死患者联合应用华法林和阿司匹林的WARIS-2研究显示，联合用药组的生存率明显优于单药治疗组，当然，出血率相应增加。但是当应用于临床时，则有更多问题亟需解决。联合用药虽然可以得到更多获益，但出血发生率也随之增加，此外病人是否具有与单药治疗同样的依从性也值得怀疑。
另外，对稳定型心绞痛和ACS患者在入院时和6个月后进行凝血酶原片段F1.2水平的测定发现，心梗患者入院时F1.2水平明显高于稳定型心绞痛，而6个月后血液中的F1.2水平仍无较大波动，并在心肌梗死患者中仍维持较高水平，由此提示在ACS的后期治疗中，凝血酶可能发挥着比我们想象的更为重要的作用，未来朝此方向进行研究可能有更大意义。
总之，目前对于抗凝药物的看法很难有新的突破，因此，明确最佳的药物、剂量与疗程可能更为现实。
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