美国生物仿制药新法案解析及生物仿制药市场分析
一．美国生物仿制药新法案及其解析
美国1984年通过的“药品价格竞争及专利补偿法案”（DrugPriceandPatentRestorationAct)，又称Hatch—Waxman法案，为由美国联邦食品、药品和化妆品法（FederalFood,DrugandCosmeticAct）管辖的仿制药进入市场提供了简化申请程序，方便仿制药在专利过期后快速进入市场。仿制药主要是针对化学药，终于在2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（PatientProtectionandAffordableCareAct）。此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径，又称“生物仿制药途径”（BiosimilarsPathway)。
1.新法案具体规定
首先，该法案定义“生物仿制”产品为与参照产品（如新药）“高度相似”的生物制品。“（生物仿制产品和参照产品）即使在临床上非活性的组分可能有微小差别”，但“安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异”。根据此法案，生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA)提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。
其次，生物仿制药途径制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。根据Hatch—Waxman法案，新药的专利有效期和市场专营期都列在橙皮书上。与Hatch—Waxman法案不同，生物仿制药途径所适用的药品不列在橙皮书上，而是要求生物仿制药申请人在收到USFDA接受申请之后20天内，向新药生产商提供一份申请的副本，并披露其生产流程。这些资料对外保密，但必须提供给新药生产商的律师。此外，如果新药生产商从第三方专利权人获取了生产新药的许可，而第三方专利权人保留了参与专利诉讼的权利，仿制药申请人则要向第三方专利权人提供同样的信息。
在收到这些信息60天内，新药生产商必须向仿制药申请人提供一份专利清单，列出所有被仿制药侵权的专利，并向对方指出愿意许可授权的专利。仿制药申请人在收到专利清单的60天内必须提供一份声明，根据“事实和法律”，详细说明为何专利清单所列专利无效，不可强制执行或将不会被仿制产品侵权，否则仿制药申请人必须声明在专利过期之前不会商业营销仿制药。针对仿制药申请人的声明，新药生产商必须在60天内，根据“事实和法律”，详细说明所列专利为何有效，可执行，且被仿制药侵权。法案要求双方进行有诚意的谈判，如果诉讼不可避免，法案则规定了对侵权诉讼和获取初步禁令的程序。
2.新法案的正面作用分析
1）简化了美国生物仿制药申请途径。核心专利过期和生物仿制药途径为中国医药企业提供了打进美国市场的契机。
2）规定了专利信息交换机制。根据该机制，新药生产商必须在60天时间里决定用哪些专利主张。仿制药申请人则必须在60天内决定是否挑战和如何挑战这些专利，其立场必须在随后的诉讼过程中经得起考验。由于新药生产商很可能会罗列许多专利，仿制药申请人若无准备，可能无法在规定的60天里完成所需的大量工作。所以，仿制药申请人需要在递交申请之前就预测对方会主张哪些专利，并准备好对策。
3.新法案的负面作用分析
1）漫长的新药保护期。给予品牌生物制剂长达12年的排他性保护期，将尽可能的保护了新药申请人，而对生物仿制药生产商来说，相对于与之奥巴马总统起初想要的7年保护方案，这些法案保护期过长。由于美国市场是新兴生物仿制药行业能否成功的关键，这项立法给所有的生物仿制药业者仍然是猛烈一击。
2)专利信息交换机制的时间对仿制药申请者而言较短。根据该法案的专利信息交换机制，虽然新药生产商在接到申请书副本后有60天的时间来分析仿制药的生产工艺并选择专利主张，在接到仿制药申请人对其专利挑战后有60天作出回应，因而总计有120天制定主张策略，但如果新药生产商事先对自身的专利不明了，也很可能措手不及。所以，新药生产商有必要针对其产品进行专利排查。从这一角度上说，生物仿制药生产商也有一定的优势。
3）专利的高要求。抓住这些生物仿制药的机遇要求企业能很好地运用专利这一工具，这无疑再次凸显了知识产权的重要性。
二．生物仿制药市场
全世界生物仿制药市场更会以年均约89%的速度急速成长，至2014年该市场规模预估将高达194亿美元，这无疑推动生物仿制药产业进入迅速成长的黄金时期。欧洲已建立起一个完善的生物仿制药的审批途径，逐步打开了生物仿制药的大门，但过去的一年还相对平静，到目前为止欧盟也只批准了一个通用名生物药。其他国家的生物仿制药的进展势头也在明显加快，美国正在对生物仿制药进行激烈争论，日本也已经批准了第一个生物仿制产品上市。生物仿制药是医药行业最具增长潜力的领域，美国已经完成生物仿制药的立法，2010年成为了该领域的分水岭。
生物仿制药的审评制度调整，对于非专利企业来说是个巨大的市场机遇，同样，从长远角度来讲，对部分原研公司也意味着更好的机遇，这是一个节约资金的药品法案。不同机构对全球生物仿制药市场的潜在价值预期存在很大的差异。2009年的一份名为“BeyondtheGenericsHorizon”的报告预测年销售排名前六位的生物仿制药的年销售额将于2014年达到20亿美金。另一市场研究公司MarketsandMarkets的报告则更为乐观，预测全球生物仿制药市场在2014年可高达一百九十四亿美元。其中大部分的销售额将产生于重组的非糖基化蛋白领域，预计到2014年该领域的销售额可达到115亿美元。主要原因是现在的生物药中干扰素，生长因子，胰岛素和GCSF等重磅炸物都属于这一类。
对生物仿制药的市场预测主要基于以下两点：1、现有的生物制剂专利很大一部分即将过期，到2016年，约有250亿美金份额的生物制剂将失去专利保护。2、新的生物药不断获得批准，埃森哲咨询公司预测2010年批准的新药中将有1/3是生物药。
未来生物仿制药的市场不仅仅依赖于专利过期的生物制品的数量，也依赖于生物仿制药的生产技术水平。制药公司最开始可能会选择欧洲已经批准的产品，如人生长因子、EPO、干扰素、胰岛素和G-CSF。原研的胰岛素产品可能会丢失很大的市场份额，因为与其他生物制品相比较，胰岛素最容易研制和生产。
下一个大的目标将是单克隆抗体市场，这是一个具有较大经济价值的潜在仿制目标，罗氏的赫赛汀(曲妥单抗)和阿瓦斯汀(贝伐单抗)预计在2011年的销售额可分别达到48亿美金和78亿美金，利妥昔单抗将达到63亿美金。
现在，一些品牌药公司也对生物仿制药表现出很大的兴趣，如诺华已经通过他的子公司山德士在行动了，默克也专门建立了新的生物仿制药体系——MerckBioVentures，并且已经开始了生物仿制药的研究，希望能在2012年之前完成5个甚至更多的生物仿制药。也有传言一些品牌药公司正在考虑进入生物仿制药的行列，包括赛诺菲安万特、礼来和雅培等。
1.世界各国在生物仿制药上的政策
1)欧洲
生物仿制药政策的成熟仍需时日，主要问题是生物仿制药缺乏一个完善的评价体系。从2006年到现在，欧洲逐步已经建立了一套自己的生物仿制药的评价体系，尽管欧盟至今已经批准了13个不同公司的仿制药上市许可，但其范围仅限于三种生物药：生长激素，促红细胞生成素和粒细胞集落刺激药非格司亭。
其他的一些生物仿制药的上市申请或者被EMEA拒绝(如Biopartners公司的&alPHa;干扰素)或者主动撤回(Biopartners公司的β干扰素)，整个2009年欧盟仅批准了一个生物仿制药申请——诺华旗下的山德士公司对安进公司的非格司亭的仿制申请。
不仅如此，欧洲各国对生物仿制药的认可有很大的差异性。在德国，对红细胞生成素的仿制药比较容易接受，但是对人生长因子就很难被接受。在西班牙和法国，因为当地医生患者以及药剂师更倾向于品牌药，生物仿制药发展受到了较大的阻滞。
欧洲非专利药物协会负责科研事务的高级主管SuzetteKox认为，现在还很难估计欧洲的生物仿制药的市场规模，因为大部分产品都是在医院使用。但她认为欧盟将继续对产品评估以及制度创新方面引领生物仿制药的市场。EMEA在2007年共收到生物仿制药申请6个，2008年为13个，而2009年第一季度就达到了9个，这表明，2011年生物仿制药的申请可能会有急剧上升。
无论如何只要医药公司参照EMEA的指导原则并通过欧盟审批就会获得非常宝贵的经验，这种观点将纳入欧盟以外其他国家的评审体制并帮助企业通过该国的上市审批。欧盟实际上已经成为美国通过生物仿制药立法的试验场，预计2010年美国将会通过生物仿制药的立法，届时生物仿制药将有机会在专利期满后进入美国市场。
2)美国
2009年美国的形式比较复杂，生物仿制药的审批被卷入目前争议很大的医疗保健体系改革中。对给予原研生物药多长的行政保护期是争论的焦点，这也是现任总统奥巴马医疗保健体系改革的一项重要内容。
参议员两个议员OrrinHatch和andMikeEnzi提出的提案是给予原研生物药12年的保护期，该提案在2009年7月份被参议员健康委员会通过。众议院能源与商务委员会主席HenryWaxman最早提出的议案是给与原研生物药5年的保护期，后来议员AnnaEshoo提出的议案中给与原研生物药12年的保护期，最终该委员会采纳了AnnaEshoo的提案作为医改修正案并由众议院在11月份通过。尽管参众两院都倾向于给与原研生物药12的年保护期，但奥巴马的团队认为12年的保护期是没有必要的，正在努力推行一个7年的保护期，众议院主席HenryWaxman也在继续努力缩短对原研生物药的保护期。在这种激烈争论中，最终的保护期限并没有完全确定，现在仍存在采取折中方案的可能。非专利药公司Hospira的政府事务部主管JulianaReed认为，12年的保护期并不是非常必要的，这会影响低价格的生物仿制药的发展脚步，他坚信最终确定的方案肯定会少于12年。
作为医改法案的一部分，生物仿制药的立法在2010年3月获得参众两院通过。根据此法案，生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA)提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。
3）加拿大
2009年三月，加拿大颁布了称之为“后续进入生物药物”(SEB)的指导原则修正草案。该指导原则规定，“后续进入生物药物”的分析检测结果、生化指标，临床及分临床数据都要与原研生物药逐一对比。如果结果能证明“后续进入生物药物”能够与原研生物制品无论在质量、有效性及安全性各方面都“相似”，它将会被批准。此项指导原则已经进入确认程序，有可能会在09年底通过。
4）日本
2009年，日本也通过了第一个生物仿制药——山德士公司的生长激素(生长激素也是欧洲第一个获得批准的生物仿制药)。日本的生物仿制药审评体系仍处于建设阶段，至今仍主要依靠借鉴相似的指导原则，第二个生物仿制药也正在等待审批。
5）印度
印度政府公开了他们的计划，2009年3月印度政府宣称他们将投资700亿美金用于发展生物仿制药。印度并不缺乏生物仿制药的有力竞争者，其国内的Ranbaxy、Wockhardt、DrReddy’s、Biocon、Cipla等公司在国际生物仿制药领域都非常有竞争力。2009年9月，Cipla将与一家中国公司联合申报生物仿制药，并且计划在2010年获得首个批准。对于印度来说，生物仿制药是一个潜在的高速增长领域，印度已经有很多公司生物制品，其中一些公司正在寻求占据全球生物仿制药的一席之地，并且有公司已经按照欧洲标准开发生物仿制药。
6）WHO
WHO正在建立自己的指导原则，希望能对生物制品“相似性”的评价提供关键的指导，对生物仿制药的审批提供一个基础性参考标准。指导原则草案包含了生物仿制药的定义、批准的关键依据、质量、安全性和有效性评价、互换性以及可替代性等。2009年10月份，WHO公布了两个公众意见稿版本，在2010年至2011年向评价机构、制造厂商和专家等征询意见。
2.中国生物仿制药市场简析与政策
1）中国生物仿制药市场概况
中国作为仿制药大国，市场上95%以上的药品均为仿制药。国际专利药专利到期意味着制药企业将加大对廉价中国原料药的采购，甚至将制剂加工业务外包到中国，这将是中国本土企业发展的机遇。然而，本土医药产品在深加工和技术改造等方面做得都还有很长的路要走。要想抓住仿制药发展良机，在中国乃至世界市场与外资巨头竞争，必须大力加强制造技术的质量管理和技术创新。
中国是可能变成生物仿制药较大市场份额的国家。其市场上的一部分生物制品是原研药物，但是大多数仍局限于胰岛素、G-CSF、干扰素和红细胞生成素。一般来说，这些产品均有国内的少数几个厂家生产，包括立志要成为国际企业的成都生物制品研究所和武汉生物制品研究所。深圳万乐药业今年与韩国Celltrion公司签署了一项协议，将共同开发单克隆抗体类生物仿制药。
2）政策
国内较少见到直接关于生物仿制药的立法。我国现行《药品注册管理办法》第12条规定：生物制品仿制药按照新药申请程序注册。《药品注册管理办法》附件三规定，各类生物仿制药需提供药学研究综述、制剂处方、稳定性研究、与国内外已上市产品的比较资料等药学研究资料。在这一点上，国内外的相关法规和技术指南是基本一致的，表明我国药品监管部门已充分认识到生物仿制药与化学仿制药的差异。
我国政府致力于降低医疗保障压力的需求相关政策也为生物仿制药市场的发展奠定了基础。生物药物多为专科用药，由于专科用药的市场规模有限，为了收回开发支出，一般情况下专科用药的定价都非常高。因此，只有通过发展生物仿制药市场，才可能大大降低生物制药产品对政府医疗保障的压力。为此，我国政府在未来几年很大可能会大力支持生物仿制药。
三．生物仿制药的特点
生物药品的特性决定了未来生物仿制药的市场发展不仅仅依赖于政府需求以及专利过期的生物制品数量，更要依赖于生物仿制药的生产技术水平和政府的科学监管水平。不同的生产厂家使用不同的生产工艺是不可能生产出真正完全一样的生物产品的，因此对于生物仿制药来说，其有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。
1.生物仿制药研发特点
新药研发的巨大资金和时间投入，促生了“仿制医药产品”上市。但是，欧洲药品管理局（EMEA）人用医药产品委员会公布的关于“相似生物医药制品”的指导原则明确指出：相似生物医药制品不认为是仿制医药产品，并强调除了需要对比研究证实其相似的安全性和有效性之外，还必须充分表征其产品。与常规仿制药不同的是，由于生物制药产品的生产过程非常复杂，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，因此，这种仿制产品只能在某些性质上与原研药相似，不能达到像化学仿制品与原研药一样的安全和等效。
1）详解
通常提到的仿制药，一般是用来描述小分子化学药物的仿制产品，它们在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。但这种评价方法并不适用于生物仿制药的研发、评价和批准上市。这是因为生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，且生产过程非常复杂，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，不同的生产厂家使用不同的生产工艺是不可能生产出真正完全一样的生物产品的。因此，对于生物仿制药（更确切的名称应该是生物相似物）来说，其有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。例如，国内外应用于临床的低分子肝素有十余种，由于既往抗凝领域的一些学术概念未得到精确区分，人们普遍认为低分子肝素都是一样的。实际上，由于生产工艺、化学结构等的不同，不同的低分子肝素临床疗效和适应证是存在差异的，因此，世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）等机构在几年前就明确指出：一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上，针对某一特定的低分子肝素的临床研究结果不能推广到其他的低分子肝素。同时，FDA对此已经进行了分类管理，按照生产厂家及来源的不同，将低分子肝素分为不同品种。
2）例证：单克隆抗体仿制药的困难
对单克隆抗体的仿制存在很大的技术难度。尽管可以借助工具对其进行分析和确认，但是仍存在两个大难题：免疫原性风险和糖基化模式模型问题。不同单克隆抗体的免疫原性风险通常是不相同的。除此之外，糖基化模式对于单克隆抗体的结构完整性和药理作用是非常关键的。如果该模式不能正确复制，生物仿制药的活性就会降低甚至产生毒性风险。总的来说，考虑到生产生物仿制药所需要的资金和其他各种资源，这块领域基本上被拥有充足研发资源和市场销售能力的大制药公司所占据。例如山德士(Sandoz)和TEVA这样的仿制药大牌企业，也包括Ranbaxy和Cipla这样的印度公司。
2.生物仿制药对监管的高依赖性
生物药品的特性决定了未来生物仿制药的市场发展不仅仅依赖于政府需求以及专利过期的生物制品数量，更要依赖于生物仿制药的生产技术水平和政府的科学监管。无论是权威药品管理机构还是生物药学专家都认为，生物制品的本质特性使得对生物仿制药的审批监管具有超越化学仿制药的难度。
最近几年，欧洲已建立起一个相对完善的生物类似物的审批途径，逐步打开了生物仿制药的大门。EMEA首先于2005年颁布了评价生物制品类似物的规定指南，指南规定，生物类似物以及改变现有生产工艺生产的生物制品在审批时必须提交证明生物可比性的临床报告和质量报告。指南表明，厂商必须能够证明类似物或改进工艺的产品和参比品(已上市的原研药)在质量、安全和功效上的可比性。EMEA强调，在有些情况下，生物类似物的可比性是无法被证明的，此时完整的临床前研究和临床研究都是不可或缺的。
3.生物仿制药市场特点
1）生物仿制药市场在地域上是一个高度分散的市场
2008年亚洲市场是全球第一大生物仿制药市场，约占全球生物仿制药市场34%的份额。美国是全球第二大生物仿制药市场，不过到2014年，该市场有可能占全球生物仿制药市场35%的份额，由此将成为全球第一大市场。
2）生物仿制药市场在种类上是一个高度集中的市场，当前全球生物仿制药市场可分为肽、重组糖基化蛋白、重组非糖基化蛋白和其他药品。重组非糖基化蛋白是全球最大的生物仿制药市场分支，估计到2014年的销售收入将达到115亿美元。预计2009-2014年，该市场将以年均88%的速度高速增长，因为多数生物药品属于该分支，有着广泛的市场应用。其中生物促红细胞生成素到2014年的销售收入将达61亿美元。
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