糖尿病过去200年

糖尿病过去200年

作者：刘揆亮译来源：中国医学论坛报日期：2012-10-11

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肯尼思·S·波隆斯基?美国芝加哥大学医学系

糖尿病于公元前1500年前后由古埃及人首先发现，他们认为这是一种患者排尿过多并且体重下降的罕见病况。“糖尿病”这一术语由生活于公元约80～138年的希腊医师阿雷特乌斯（Aretaeus）首次使用，反映了受累者的尿有甜味这一事实。然而，直到1776年，马修·多布森才真正测定了这类患者的尿葡萄糖浓度并发现其浓度增加1。??????《新英格兰内科和外科杂志》（《新英格兰医学杂志》的前身——编者注）于1812年创刊时，糖尿病已是一种公认的临床疾病。当时人们没有记录糖尿病的患病率，并且对导致该疾病的机制几乎一无所知。当时没有可用的有效治疗，并且由于胰岛素缺乏，糖尿病在诊断后数周至数月内均可致死。在对糖尿病进行干预的200年中，我们对糖尿病潜在原因及其预防和治疗方法的认识取得了重大的根本性进展（见大事记，其与本文全文均可从NEJM.org获取）。尽管糖尿病仍与预期寿命缩短相关，但该病患者的前景（outlook）已显著改善，并且患者在作出诊断后几十年通常可过着积极、充实的生活。许多有效疗法可用于治疗高血糖症及其并发症。糖尿病和糖代谢相关方面的研究一直是科学探索的沃土，自1923年以来已有10位科学家因糖尿病相关研究获得诺贝尔奖（表1）。因此，由于过去200年努力的结果，人们报告了很多关于糖尿病的好消息。??????具有讽刺意味的是，尽管科学进展导致了预防糖尿病的有效策略（的出现），但治愈途径仍不清楚。事实上，如果从公共卫生和整个社会的立场来看糖尿病的话，过去200年对于攻克该疾病几乎没有取得进展，并且如今我们的情况可能比1812年更糟糕。两个世纪以前，重度胰岛素缺乏是糖尿病主要的临床表现。尽管当时一些患者可能有较轻型高血糖症，但他们大多未被临床检出。在2012年，我们经常遇到的糖尿病谱系则大不相同。尽管重度胰岛素缺乏仍有发生，但现在仅占总病例的约10%，并且用胰岛素易于治疗。绝大多数糖尿病患者是超重的，并且合并胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。该型糖尿病的患病率一直显著升高（特别是在过去三四十年），导致了全球流行，使糖尿病成为人类必须面对的最常见和最严重的内科疾病之一。??????当前治疗方法的科学基础??????糖代谢研究??????在过去200年，我们对正常糖代谢调控的了解取得了令人瞩目的进展。（这些进展）始于19世纪中期，克劳德（Claude）·贝尔纳（的研究）显示血糖水平不仅受饮食中碳水化合物吸收的调控，也受肝脏的调控，肝脏在由非葡萄糖前体产生葡萄糖的过程中发挥主要作用2。其他研究者基于该发现辨别出了负责糖原合成和分解的酶3、垂体前叶激素在糖代谢和糖尿病发病中的作用4、由一种蛋白激酶导致的可逆性蛋白质磷酸化的作用5，并且发现了环AMP及其在激素作用（特别是肾上腺素和胰高血糖素的作用，这两种激素均使血糖浓度升高，并且导致糖尿病高血糖症6）中的作用。??????胰的作用和胰岛素的发现??????1889年，约瑟夫·冯·梅林和奥斯卡·明科夫斯基发现切除狗的胰可导致致死性糖尿病，该发现提供了胰在调节葡萄糖浓度中发挥关键作用的首条线索7,8。1910年，爱德华·艾伯特·沙比-谢弗提出了糖尿病是由胰产生的单一化学物质缺乏所致的假说，他称该化学物质为胰岛素，该词源自拉丁语单词“insula”，意思是“岛”，指朗格汉斯胰岛细胞。1921年，弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特在用健康狗的胰岛细胞提取物逆转了狗被诱导的糖尿病时，才真正发现了胰岛素9,10。他们与詹姆斯·科利普和约翰·麦克劳德一起，从牛的胰中提纯了胰岛素激素，并首次将其用于治疗1例糖尿病患者。胰岛素的生产及其治疗应用迅速传播至全世界。这一系列事件可能是基础科学发现迅速转化为患者获益的最令人瞩目的例子。胰岛素注射液面世后，既往几乎肯定在数周至数月内面临痛苦死亡的胰岛素缺乏年轻患者能够生存更长时间。图1显示了1922年1例成功接受胰岛素治疗的患者治疗前后的状况11。

??????胰岛素的化学、生物学和生理学

??????胰岛素令人瞩目的发现及其对于人类健康至关重要的迅速证明刺激了（人们）对胰岛素化学和生物学（性质）的强烈兴趣。（此后）出现了大量标志性发现，其中一些超越了糖尿病研究的范围。例如，弗雷德里克·桑格因开发了蛋白质氨基酸测序方法被授予诺贝尔化学奖，并且他用胰岛素作为该方法的例证12。胰岛素是首个三维晶体结构被确定的激素（由此前曾因确定维生素B12的结构获得诺贝尔化学奖的多萝西·霍奇金确定）。



唐纳德·斯坦纳于1967年证明2个多肽胰岛素分子来源于单链胰岛素原前体13，这一发现是重要的，因为（有助于）我们了解胰岛素的生物化学性质，还因为它可应用于其他作为单链前体被转录的肽类激素。胰岛素是首个被克隆的激素14，并且之后通过重组DNA技术的方式进行生产用于治疗用途，重组DNA技术可无限量供应这种重要分子，并且为生物技术产业奠定了基础。图2显示了胰岛素的结构。



??????罗莎琳·亚洛和所罗门·伯森于1959年开发了胰岛素放射免疫测定法，使定量测量动物和人类胰β细胞功能成为可能，并且将放射免疫测定法确立为测定浓度非常低的蛋白质、代谢物和其他化学物质的一种强大方法15。当前我们对糖尿病的许多认识来源于检测血清胰岛素水平的能力。??????糖尿病的发病机制??????胰岛素抵抗和胰岛素缺乏??????在过去两个世纪，我们已认识到糖尿病是一种复杂的异质性病症。1型糖尿病主要发生于年轻人，由胰岛β细胞的选择性自身免疫破坏引起胰岛素缺乏所致。2型糖尿病常见得多，绝大多数该病症患者是超重的。一般人群的体重增加（由高脂肪、高热量饮食和久坐生活方式导致）是与2型糖尿病患病率升高相关的最重要因素。老年人患2型糖尿病的可能性最大，尽管近年来发病年龄已在下降，并且2型糖尿病目前在青少年和年轻成人中常见。??????哈罗德·希姆斯沃思于1936年首次提出，许多糖尿病患者有胰岛素抵抗而非胰岛素缺乏16。现在我们知道胰岛素抵抗在2型糖尿病的发病机制中有重要作用，并且该病由胰岛素抵抗和β细胞功能受损共同导致17。一种被广泛称为代谢综合征（包括胰岛素抵抗、上半身肥胖、高血压、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇水平低18）的临床表型可辨别出糖耐量异常和糖尿病的高危人群。这类患者还有心血管疾病的高危险，应给予有针对性的预防策略。???????遗传因素??????遗传因素在糖尿病的发生中发挥重要作用。1型和2型糖尿病均为多基因病症，多个基因和环境因素导致了该疾病的发生。一些类型的糖尿病（例如青年人中的成年发病型糖尿病和新生儿糖尿病）是影响胰β细胞的单基因病症19,20，但仅占1～2%的病例。在1型糖尿病中，6号染色体短臂上的人类白细胞抗原基因座的等位基因似乎可解释多达50%的家族聚集性病例21,22。相反，没有发现2型糖尿病的主要遗传易感性基因座。遗传研究辨别出了超过40种使2型糖尿病危险增加的遗传变异体，但这些变异体总共仅占该病症遗传度的约10%23,24。就个体而言，与没有这些变异体的人相比，有这些变异体的人糖尿病的危险增加10%～15%。导致2型糖尿病危险的基因多样性使人们难以准确地确定该危险或根据遗传特征开发选择性预防或治疗策略。??????糖尿病的预防和治疗??????自发现胰岛素以来，糖尿病的预防和治疗方法已发生转变，胰岛素的发现导致一种广泛可用和可挽救生命的新治疗迅速发展，并且开启了一系列进展，从根本上改善了糖尿病患者日常生活（质量）并显著地延长了他们的预期寿命。许多进展来自《新英格兰医学杂志》和别处报告的重要临床试验25-49。这些研究的一些亮点包括生物合成性人类胰岛素的应用（基本消除了注射部位的局部反应）、胰岛素注射器和针头（小而易用，并且减轻了注射的痛苦）、家庭血糖监测25（与糖化血红蛋白检测26一起，允许根据对血糖控制的准确评估而改变治疗）以及由计算机算法28驱动的胰岛素泵27（根据连续检测的血糖水平调整胰岛素剂量以使血糖浓度处于生理范围内）（图3）。糖尿病并发症的预防策略和治疗经历了给人印象深刻的改进。阻断血管紧张素受体、抑制血管紧张素转化酶以及限制蛋白质在预防糖尿病肾病方面的有益作用已有显示29-34。肾移植的进展延长了晚期糖尿病肾病患者的生命，激光光凝术为数百万糖尿病视网膜病变患者保留了视力35。胰岛细胞和胰腺移植的进展也给人印象深刻36,37。今年春季《新英格兰医学杂志》报告的两项随机对照临床试验结果显示的最新证据表明，在2型糖尿病患者中，导致体重下降的减重手术在降低血糖水平，甚至在实现疾病缓解方面，比单纯标准药物治疗或强化药物治疗有效得多38,39。因此，技术进展显著地提高了我们监测糖尿病控制（从尿检测至家庭血糖仪至连续血糖监控）以及治疗该疾病及其并发症（激光疗法治疗糖尿病视网膜病变、肾移植治疗糖尿病肾病以及减重手术诱导疾病缓解）的能力。

??????糖尿病的治疗一直处于努力建立基于团队的患者治疗方法的前沿，这些方法涉及内科医师、护士、营养学家、社会工作者、足病医师（podiatrist）和其他人，并且一直处于为慢性疾病开发治疗模型的前沿。糖尿病预防计划用这样一种方法显示了体力活动和减轻体重可使易感者的糖尿病危险降低58%40。二甲双胍40或吡格列酮41治疗后也见到了主要效果。糖尿病控制和并发症试验显示，改善血糖控制可减少1型糖尿病的微血管并发症42，英国前瞻性糖尿病研究显示对于2型糖尿病也是如此43。强化胰岛素治疗以预防高血糖症可改善危重患者的转归44,45。

?????糖尿病的预防和治疗?????糖尿病的治疗对心血管转归和死亡率的影响是一个关键问题。Steno-2研究显示，一种旨在改善血糖水平、血脂水平和血压控制的多因素干预导致2型糖尿病患者心血管死亡率降低50%46,47。在1型糖尿病患者中，改善血糖控制导致大血管疾病减少，该效应只在获得改善很多年后才变得明显48。最近的控制糖尿病心血管危险行动（ACCORD）试验显示，积极控制2型糖尿病（患者）的血糖降低了非致死性心肌梗死的危险，但增加了总死亡率49。各研究之间这些差异的原因尚不清楚，但在2型糖尿病中，多种因素增加了心血管疾病的预先倾向性。的确，治疗高脂血症和高血压在减少心血管事件方面似乎比降低血糖水平的治疗更有效。由于上述结果和其他结果（的出现），糖尿病患者的可用治疗显著改善，特别是在过去30～40年。?????糖尿病——一种全球性流行病的患病率?????遗憾的是，从公共卫生的角度而言，个别糖尿病患者转归的改善没有导致相似的改善。全球糖尿病患病率持续显著升高。将糖尿病的治疗原则从个体患者应用到人群的困难反映了实现研究结果和产生行为改变的独特挑战。图4显示了1980～2010年美国诊断糖尿病人群的数量和百分率（http://cdc.gov/diabetes/statistics/prevalence_national.html）。在这一时期，诊断糖尿病的病例数量从560万增至2090万，分别代表人群（数量）的2.5%和6.9%。近27%的年龄＞65岁者患糖尿病。如果当前的趋势持续（下去），到2050年，1/3美国成人可能患糖尿病。美国糖尿病学会估计，2007年美国诊断糖尿病的花费为1740亿美元50，并且预防和治疗糖尿病的努力有摧毁全球卫生体系的危险。

?????未来挑战?????鉴于糖尿病患病率的激增，在人群水平及时预防该病至关重要。预防性公共政策的实施充满机遇。我们将需要严谨的科学方法来评估消除饮食中反式脂肪的政策和立法倡议的影响；要求餐馆在它们的菜单上提供菜单项的热含量；减少学校食堂高热量、高脂肪食物的可用性；以及对含糖饮料征税。生活方式调整无疑将在糖尿病问题的最终解决方案中发挥关键作用，但必要的调整不易实现，并且更多决定性解决方案将取决于基础科学在新方向上指引预防和治疗的能力。基础免疫学的进展——特别是原始干细胞向胰腺β细胞的转化——为1型糖尿病患者自身免疫的预防和治疗提供了希望。辨别出糖尿病易感基因的进展应阐明胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的相对作用并辨别出分子途径及新药物靶点，进而导致更有效的2型糖尿病预防和治疗方法（的出现）。尽管仍有大量挑战，但如果我们以过去的成就为基础，我们完全有理由对在可预见的未来出现与发现胰岛素一样令人瞩目的又一突破（具有令人瞩目的相似影响）感到乐观。