第十一章异源性激素分泌综合征
第一节异源性激素 第四节异源性生长激素释放素与生长激 发病机制 素综合征 异源性激素的来源与临床表现 病因与发病机制 异源性激素分泌综合征的诊断标准 临床表现 治疗原则 诊断 第二节异源性促肾上腺皮质素综合征 治疗与预后 病因 第五节肿瘤相关性高钙血症 发病机制与病理生理 病因与发病机理 临床表现 临床特征 诊断与鉴别诊断 诊断与鉴别诊断 治疗与预后 治疗 第三节异源性促甲状腺素综合征 第六节其他异源性激素分泌综合征 异源性TSH综合征 非胰岛素瘤相关性低血糖症 临床表现与实验室检查 异源性促性腺激素分泌综合征 诊断与鉴别诊断 其他罕见的异源性激素分泌综合征 治疗与预后
第一节异源性激素
1928年，Brown等首次报道一例女性支气管癌患者出现糖尿病和多毛症。目前已有不少的异源性激素分泌综合征[ectopichormone(s)secretionsyndrome]的病例报道。最常见的有恶性肿瘤所致的激素相关性高钙血症，不适当AVP分泌综合征（SIAVP）和异源性ACTH综合征三种[1]。
在一般情况下，内分泌组织起源的肿瘤所分泌的激素应与相应内分泌组织正常分泌的激素相同。如果肿瘤分泌的激素与相应内分泌组织分泌的正常激素不同或非内分泌肿瘤（如肺癌、肝癌等）分泌的激素称为异源激素（ectopichormone），这种现象称为异源激素分泌，引起临床表现者称为异源性激素分泌综合征，或称为异位激素分泌综合征。二十世纪80年代以来，异源性激素分泌综合征的概念的侧重点有些变化，目前认为[2]，异源性激素分泌综合征是指起源于非内分泌组织的肿瘤（多为恶性）分泌一种或多种激素或激素类似物而引起相应激素过多的症候群。另外，起源于内分泌组织的肿瘤，除正
常分泌的激素外，还合成和释放其他激素并引起相应临床表现者，也称为异源性激素分泌综合征。文献报道的异源性激素分泌综合征以前者（非内分泌肿瘤）占多数。
在临床上，认识异源性激素的意义在于：①异源激素产生临床症状，有助于较早诊断肿瘤；②异源激素可引起严重的并发症，如低钠血症、高钙危象等；③异源激素表现出的临床症状（如异源性ACTH引起的高皮质醇血症、SIAVP引起的低钠血症、恶性肿瘤引起的高钙血症）易被误诊为感染、肿瘤颅内转移等，导致治疗错误；④异源激素本身可作为肿瘤定位，观察疗效，监测肿瘤复发的重要指标[3]；⑤异源性激素的发现有利于发现新的激素，或将其细胞用于肿瘤病因的体外研究。
人们观察到肿瘤分泌异源激素的现象并不少见，但导致异源激素分泌综合征者不多，可能与以下几个方面的因素有关：①分泌的激素量少，不足以引起临床表现；②有些肿瘤分泌的激素仅有免疫活性而无生物活性或生物活性很低，或仅分泌激素原，所以无临床激素过量的表现；③有些肿瘤主要分泌一些无活性或低生物活性的激素片段，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）的α或β亚基等[4]，不引起临床症状。
【发病机制】
目前，肿瘤产生异源激素的发生机制尚不清楚，归纳起来主要有两种假说[5]。一是APUD细胞假说。APUD细胞属于神经内分泌细胞，起源于外胚层神经嵴。有的形成内分泌腺体如垂体前叶、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、胸腺、终鳃腺（人类为C细胞）及位于下丘脑的分泌AVP和催产素的细胞等；另有一部分散布在消化道粘膜，成为分泌消化道激素的细胞；还有一些则分布于胚胎期原肠的衍生器官中，如支气管、肝脏、胰腺、胆道系统、肾脏及膀胱等泌尿生殖系统；此外，在肾上腺髓质、交感神经节及化学感受器等处也可见到此类细胞。由于APUD细胞具有多潜能（多分化）作用，具有潜在分泌多肽激素的能力。正常情况下，上述各种含APUD细胞的组织不分泌激素，一旦发生肿瘤就可异源合成和分泌各种激素（被称为“返祖”现象）；当具有生物活性的异源激素达到一定分泌量时，可引起相应的激素过量的表现，出现异源性激素分泌综合征。文献报道的常见异源激素分泌肿瘤为支气管、肺、胰腺、胸腺、胃肠道等器官的肿瘤，与上述各组织起源肿瘤相符。
临床上见到的肺腺癌、大细胞肺癌等不是APUD细胞肿瘤，但往往分泌ACTH、MSH及降钙素等，其他非APUD系统组织也能产生PTH、HCG等激素，这些都无法用APUD细胞合成和分泌激素来解释。此外，为什么正常情况下上述器官的APUD细胞并不分泌激素，而发生肿瘤后就能大量合成与分泌激素？这种“返祖”现象的起因还有待进一步研究。
二是抑癌基因去抑制假说。人类基因组由3×109个碱基对组成，共编码约10万个基因。正常情况下，仅有约15%的基因表现出转录活性，另85%的基因处于抑制状态（非活化状态），从而导致细胞的形态与功能各异。非内分泌肿瘤细胞正常状态时并不表达编码激素的基因，发生肿瘤后，由于某些因素产生基因“去抑制（抑制解除）”作用，导致这些基因的异常表达，发生转录与翻译并合成某些肽类甚至蛋白质激素。有人认为所有的肿瘤由于基因抑制解除作用，都有产生激素的能力，只是产生的激素可多可少，可有或无活性而已。
但是，肿瘤分泌异源激素具有一定规律性，如小细胞未分化肺癌（燕麦细胞癌）和胸腺癌常产生ACTH，故有人在随机抑制解除观点的基础上，提出了非随机抑制解除学说，认为DNA除能编码mRNA（活化态）和不能编码mRNA（抑制态）两种状态外，还有其他两种类型，一种是较易被某些“效应物”去抑制的DNA，另一种是只在异常状态时（如细胞发生癌变）才发生去抑制作用。但这些假说都还有待进一步验证。
除了上述假说外，还有癌基因学说，细胞分化障碍学说等。
【异源性激素的来源与临床表现】
根据肿瘤细胞形态、组织生化特征、胚胎发生及其所产生的激素，可将产生异源激素的肿瘤分为三类：①第一类肿瘤大多数起源于APUD细胞（源于外胚层神经嵴），如类癌、甲状腺髓样癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、胆管癌、燕麦细胞癌等。所产生的异源激素有胰岛素、ACTH、MSH、AVP、降钙素、胃泌素、胰高糖素、胰泌素、儿茶酚胺及其他生物胺类如5-羟色胺和组织胺等；正常情况下，这些激素由APUD细胞系统产生。②第二类肿瘤多起源于中胚层，此类肿瘤细胞不同于第一类肿瘤细胞，细胞内缺乏分泌颗粒。可分为三个亚类：产生异源性PTH或PTHrP并引起高钙血症，包括肺鳞状细胞癌、肾癌[6]、肝癌、卵巢癌等；分泌GH和PRL，包括肝癌、肾癌、胃癌、甲状腺髓样癌[7]；分泌胎盘激素如HCG，HPL，包括肝癌、肺癌。③第三类肿瘤包括嗜铬细胞瘤、旁神经节瘤（paraganglioma）、神经母细胞瘤及神经节细胞瘤，能合成和分泌第一、二类肿瘤所分泌的激素。此为异源激素分泌肿瘤的大致分类，还可以有例外，如APUD细胞瘤中的类癌可产生HCG，而非APUD瘤中的肺癌又可产生ACTH。
大部分肽类激素都可由肿瘤异源性分泌，且主要由非内分泌肿瘤分泌，详见表2-9-1。糖蛋白激素如LH、FSH、TSH则很少由垂体外组织异源性分泌，但可由异位垂体组织分泌[8]。这可能是因为，两个亚基的基因必须同时异源性表达，且同时对亚基进行适当的糖基化并形成完整的具有生物活性的二聚体激素，要同时完成这些步骤所需的酶类很多，合成结构完整的糖蛋白激素比较困难。另外，甲状腺激素和类固醇激素除了能由含相应腺体组织的畸胎瘤产生外，不能由腺体外肿瘤异源性分泌，这是由于非类固醇起源组织中不含合成甲状腺激素和类固醇激素所需的各种酶系。
表2-9-1异源性激素的来源及相应临床表现
异源性激素来源的常见肿瘤 主要症状 ACTH、MSH、LPH、
CLIP、β-内啡肽 小细胞未分化(燕麦细胞)肺癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、甲状腺髓样癌、类癌 Cushing症候群，皮肤色素沉着，浮肿等 AVP（ADH） 肺癌（燕麦细胞癌）、胰腺癌、淋巴肉
瘤、胸腺癌 全身乏力、低钠血症，严重者水中毒 GHRH 肺癌、类癌 肢端肥大症（成人）、巨人症（儿童） 降钙素 肺癌、类癌、乳腺癌 — HCG 肺癌、肝癌、肾癌、肾上腺皮质癌等 成年男性乳腺发育，男童性早熟 HPL 肺癌、肝癌 女性化乳腺 各种升高血钙因子 PTHrP 肺癌、肾癌、乳腺癌 高钙血症的各种表现，如恶心、食欲不振、溃疡、腹胀、便秘、多饮、多尿、嗜睡等 TNFα 各种恶性肿瘤 1,25-(OH)2D3 淋巴瘤、结节病 PGs 肾癌、类癌 PTH 肾癌、肝癌、肺扁平上皮癌(?)、卵巢癌(少见) GH 胰岛细胞癌、肺癌、胃癌 骨关节病、肢端肥大症 CRH 肺癌、类癌 Cushing症候群、浮肿、皮肤色素沉着 促红细胞生成素 肝癌、肾上腺皮质癌、子宫肌瘤、小脑血管母细胞瘤 红细胞增多、颜面潮红、头晕 ANP 肺癌 — 消化道其他激素 GRP 肺癌 — GIP 不明 — SS 肺癌、甲状腺髓样癌 — 胰多肽 类癌 — VIP 肺癌 水泻、低血钾、低胃酸综合征 P物质 不明 — motilin 不明 — IGF-2 肝癌、间皮瘤、肾上腺癌、消化道肿瘤 急性、快速低血糖症，神经精神症状 PRL 肺癌、肾癌 — TSH 消化道或附属腺体肿瘤如胃、结肠、胰腺肿瘤；支气管癌、生殖系肿瘤 甲亢（症状不典型） LH、FSH 肺癌、肝癌、肝母细胞癌、恶性黑色素瘤等 男性：乳腺发育（成人），性早熟（儿童）；女性：月经失调、闭经
注：ACTH：促肾上腺皮质素；MSH：黑色素细胞刺激素；LPH：促脂激素；CLIP：促肾上腺皮质素样中叶肽；AVP（ADH）抗利尿激素；GHRH：生长激素释放激素；PTHrP：甲状腺激素相关蛋白（肽）；TNFα：肿瘤坏死因子-α；1,25-(OH)2D3：1,25-双羟维生素D；PGs：前列腺素；PTH：甲状旁腺激素；TSH：促甲状腺激素；HCG：人绒毛膜促性腺激素；HPL：人胎盘生乳素；GH：生长激素；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；ANP：心钠素（心房利钠肽）；GRP：胃泌素释放肽；GIP：胃抑肽；motilin：胃动素；IGF-2：胰岛素样生长因子-2；PRL：催乳素；LH：促黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；SS：生长抑素。
【异源性激素分泌综合征的诊断标准】
经过多年研究、综合文献报道一并总结经验，有人提出判定异源性激素分泌综合征的诊断标准：①肿瘤病人血液或尿液中某激素水平升高，并出现相应的临床综合征；正常情况下，该腺体或组织并不合成、分泌此种激素；②切除肿瘤后，激素水平恢复正常且相应激素过量的表现逐步缓解并消失；③抑制正常来源的内分泌激素或切除正常内分泌腺组织（常由于误诊所致），体内激素水平仍高，相应的临床综合征仍存在；④肿瘤激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制，例如异源性ACTH综合征患者，用大剂量地塞米松不能抑制肿瘤分泌ACTH；⑤可排除其他原因所致的疾病；⑥肿瘤组织中该激素水平高于周围其他组织水平；⑦肿瘤组织中该激素免疫组织化学反应阳性；⑧肿瘤组织中该激素mRNA表达明显升高；⑨流经肿瘤的动脉与静脉血中激素水平差别显著，静脉血中激素水平远高于动脉血；⑩肿瘤体外培养时可以产生该激素；⑾肿瘤细胞与同位素标记的氨基酸体外培养时，可以观察到该激素的合成与分泌；⑿将肿瘤接种到动物模型，可以证明动物体内有此激素产生。
在上述诊断标准中，第1、2条常作为临床诊断的最低标准；其中第9、10条诊断标准最可靠；目前分子生物学技术的不断发展使第11、12条在临床上得到广泛应用。
综合上述异源激素常见肿瘤来源、综合征主要症状特点及各条诊断标准，当患者出现上述任一异源性激素分泌综合征的症状时，需进一步完善各项检查如胸、腹部的影像学检查（X线照片、腹部B超、CT、MRI等）、全身111In-标记奥曲肽闪烁照相及各种肿瘤标志物测定；必要时可考虑分区分段选择性静脉采样测定激素水平等，明确有无肿瘤及肿瘤的具体定位。但临床上往往难以找到肿瘤病灶。因为有些肿瘤组织在形成较大肿瘤（可定位时）前的很长时间内，就表现出异源性激素分泌综合征症状。文献报道在随访中追踪观察时间最长达12年才出现肺类癌病灶[9]，经手术切除类癌肿瘤后，激素水平下降，异源性激素分泌综合征表现缓解。
【治疗原则】
一、原发病的治疗（手术治疗）
异源性激素分泌综合征治疗的关键在于找到肿瘤病灶并手术切除；术前可行化疗、放疗或针对肿瘤进行放疗联合化疗等，使其不再具有分泌激素的能力[10]。
二、药物治疗
当无法去除异源性分泌激素的肿瘤病灶时，考虑用适当药物来阻滞激素的合成与分泌（包括异源激素和其靶腺组织合成与分泌的激素）：①如异源性ACTH综合征可选用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物治疗（详见本篇第四章第五节）；②选用激素拮抗剂阻止激素作用于机体，不产生相应的激素过多的各种症状等；③奥曲肽可用于多种异源分泌激素肿瘤的治疗以减少异源激素分泌。
三、对症治疗
主要包括：①低钾血症时口服或静脉补充钾盐；②高钙血症时，积极补液，并降低血钙：可选二膦酸盐静脉滴注（详见本章第五节）；③低血糖症时，持续静滴补充葡萄糖，并可应用胰高糖素等升血糖激素；④并发糖尿病者积极控制糖尿病，可选胰岛素降血糖治疗；⑤胰源性腹泻：积极补液，维持水、电解质、酸碱平衡等。
【参考文献】
PierceST.Paraendocrinesyndromes.CurrOpinOncol1993;5(4):639-645.
钟学礼主编.中国医学百科全书.内分泌代谢病学.上海：上海科学技术出版社1986;158-159.
MoranCA,SusterS.Thymicneuroendocrinecarcinomaswithcombinedfeaturesrangingfromwell-differentiated(carcinoid)tosmallcellcarcinoma.Aclinicopathologicandimmunohistochemicalstudyof11cases.AmJClinPathol2000;113(3):345-350.
DirnhoferS,FreundM,RogatschH,etal.Selectiveexpressionoftrophoblastichormonesbylungcarcinoma:neurendocrinetumorsexclusivelyproducehumanchorionicgonadotropinalpha-subunit(hCGalpha).HumPathol2000;31(8):966-972.
IumuraH.Ectopichormonesyndromes.JClinEndocrinolMetab1980;9(2):235-260.
UenoM,BanS,NakanomaT,etal.Hypercalcemiainapatientwithrenalcellcarcinomaproducingparathyroidhormone-relatedproteinandinterleukin-6.IntJUrol2000;7(6):239-242.
FieldsK,KuligE,UoydRV.DetectionofprolactinmessengerRNAinmammaryandothernormalandneoplastictissuesbypolymerasechainreaction.LabInvest1993;68(3):354-360.
KitajriS,HosakaN,TabuchiK,etal.AcasereportofFSH-producingnasalectopicpituitaryadenomaextendingtothefrontalcranialfossa.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg2000;126(6):782-784.
VaidyaB,RichardsonD,HiltonCJ,etal.Adrenocorticotropin-secretingcarcinoidtumoridentifiedandtreated12yearsafterpresentationwithCushing’ssyndrome.PostgradMedJ1997;73(865):737-739.
SzavayPO,WermesC,FuchsJ,etal.Effectivetreatmentofinfantilechoriocarcinomaintheliverwithchemotherapyandsurgicalresection:acasereport.JPediatSurg2000;35(7):1134-1135.
（彭依群）
第二节异源性促肾上腺皮质素综合征
Brown等于1928年首次描述一例女性支气管癌患者多毛症和糖尿病症，随后Cushing于1932年报道了过量ACTH所致临床综合征。此后异源性ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome）的文献报道逐年增加[1]。目前统计，文献报道异源性ACTH综合征约占Cushing综合征总病因的10%~20%。与Cushing病不同的是，异源性ACTH综合征以男性多见，常突然起病，病情进展迅速，病人多以近端肌病和四肢水肿为主诉就诊，伴高血压、低血钾碱中毒，但多毛则不常见；血ACTH水平可极度升高，可致严重皮肤色素沉着；恶性肿瘤的其他特点如食欲下降，体重减轻和贫血一般都存在。恶性肿瘤异源性分泌ACTH综合征，患者一般不会出现典型Cushing综合征的满月脸、向心性肥胖等特征性体征；而恶性程度相对较低、生长相对缓慢的支气管或胸腺类癌患者起病较隐匿，常伴典型Cushing综合征的表现，如满月脸、向心性肥胖、近端肌萎缩/近端肌病和烦渴、多尿等典型症状，此类患者色素沉着和多毛也较常见。异源性ACTH综合征可发生于任何年龄，以中老年多见，年龄最小者为8岁胸腺类癌[2]。
【病因】
导致异源性ACTH综合征的肿瘤主要来源于神经内分泌细胞，小细胞肺癌（约45%）、胸腺类癌（约15%）、支气管类癌（约10%）、胰岛细胞癌（约10%）、其他类癌肿瘤（约5%）、嗜铬细胞瘤（2%）、卵巢腺癌（1%）；还有其他少见原因如鼻咽癌、宫颈小细胞癌[3]、硬脊膜脂肪瘤（spinalepidurallipomatosis）[4]等。另外，有极少数肿瘤能合成和分泌CRH/CRF，称为异源性CRH综合征，临床特点与异源性ACTH综合征相似；只是此综合征患者对CRH兴奋试验有反应，表现为血ACTH和皮质醇水平升高，尿游离皮质醇（UFC）排泄增加，应注意与Cushing病相鉴别。异源性CRH/CRF综合征可有典型Cushing综合征的表现，如Preeyasombat于1992年报道1例12岁儿童Ewing肉瘤分泌CRF样肽，引起典型Cushing样表现；Tagliabue曾报道一例甲状腺髓样癌分泌CRH引起异源性CRH综合征病例。
【发病机制与病理生理】
正常情况下，很多非垂体组织都可检测到POMCmRNA，但通常为800bp的短转录子，其转录活性由位于POMC基因的第3个外显子的下游启动子激活，由于转录子不包含指导POMC进入分泌通路的信号肽序列[5]，因此非垂体性POMC基因转录不会合成具有生物活性的POMC产物。而分泌POMC的非垂体性肿瘤的POMCmRNA可达1150bp，与垂体的POMC表达相似；此外，很多非垂体性肿瘤也含由大量静止垂体细胞上游启动子所启动的1350bp的转录子。垂体、正常非垂体组织和非垂体性肿瘤各自POMC转录启动子间的差别为研究肿瘤POMC基因表达机制提供了线索。小细胞未分化肺癌中的神经内分泌细胞比例增加，但目前尚不清楚是由哪种启动子引起POMC转录。
非垂体性肿瘤合成POMC的过程通常不完整，释放入血的POMC片段的生物活性低，所产生的ACTH较正常ACTH大。1971年，Yalow等首次将其称为异源性ACTH肿瘤患者血中的“大ACTH”（bigACTH）。用RIA法可测得大ACTH，两点法IRMA却无法测到。异源性ACTH综合征患者的血ACTH前体/ACTH比值高达58:1，而ACTH依赖性Cushing病患者为5:1[6]。
非垂体性肿瘤所合成的POMC也生成ACTH的小分子肽片段（图2-9-1）。垂体前叶的ACTH细胞合成POMC的主要降解产物有六种：氨末端肽、连接肽、ACTH、β-LPH、γ-LPH和β-内啡肽；主要由于POMC的六个二盐基位点中的四个被激素原转化酶PC1/PC3分解所致。正常情况下，PC2转化酶仅存在于垂体中叶而不是垂体前叶细胞中。由于PC2转化酶的作用，啮齿类动物的垂体中还存在CLIP和β-MSH（5~22），在非垂体性肿瘤提取物中也可检测到这两种中间多肽[7]，表明肿瘤中亦有PC2转化酶。肿瘤中这两种中间多肽分泌量不大，不能作为有效的血清肿瘤标志物，但异源性ACTH综合征血清LPH/ACTH比值较Cushing病时高，也反映了非垂体性肿瘤中的PC2转化酶活性是增加的。
图2-9-1POMC及降解产物示意图
注：POMC：阿片促黑素皮质素原；ACTH：促肾上腺皮质素；NT：氨末端肽；JP：连接肽；β-LPH：β-促脂激素；α-MSH：α黑素细胞刺激素；γ3-MSH：γ3黑素细胞刺激素；γ1-MSH：γ1-黑素细胞刺激素；CLIP：促肾上腺皮质素样中叶肽；γ-LPH：γ-促脂激素；β-MSH：β-黑素细胞刺激素；β-END：β-内啡肽。
：仅见于非垂体性肿瘤的POMC的降解片段；
：仅见于垂体中叶来源的POMC的降解片段；
：正常垂体组织来源POMC的降解片段/裂解片段。
实际上在所有小细胞肺癌和大部分非小细胞性肺癌的肿瘤提取物中均可检测到ACTH样物质活性。原位杂交时至少有1/3小细胞肺癌组织的POMCmRNA呈阳性反应，而临床上仅有1%~3%的小细胞肺癌患者表现出ACTH过量的症状和体征，这也是异源性激素分泌远较异源性激素分泌综合征多见的原因之一。分泌ACTH的肿瘤患者可通过几种机制保护机体免受过量激素影响而不产生症状。如恶性肿瘤所含POMC的mRNA和多肽较垂体瘤时量更少，故不足以产生过量的ACTH；神经内分泌腺的肿瘤较垂体ACTH细胞活性低，故有效生成POMC和分泌多肽物质能力较低；POMC分解不完全，生成的ACTH片段不完整，生物活性低，即使有的肿瘤合成了大量的ACTH，却被降解为CLIP[7]，不产生ACTH过量的表现。
【临床表现】
据统计，异源性ACTH综合征占Cushing综合征的10%~20%。其临床特点可归纳为以下几个方面。
一、Cushing综合征
异源性ACTH分泌肿瘤可分为显性和隐性两大类。显性者恶性程度高，肿瘤生长快，体积大，病情进展迅速，各种影像学检查时容易发现肿瘤，分泌的ACTH量多，双侧肾上腺明显增生，血皮质醇升高。由于病情进展快，通常无典型Cushing表现；但过量皮质醇的盐皮质激素样作用[8]所致的低血钾、碱中毒、高血压及糖耐量异常、水肿、肌无力、肌萎缩等症状往往很严重。有人认为低血钾与11β-羟类固醇脱氢酶作用缺乏或受抑制有关，此酶作用缺乏或减低使皮质醇无法转化为可的松，而发挥盐皮质激素样作用[9]。隐性者的恶性程度相对较低，肿瘤生长慢、体积小、肿瘤直接对机体造成的危害不大，常规影像学检查难以发现；此类肿瘤的自然病程长，有足够的时间表现出典型Cushing样表现。有报道异源性ACTH分泌所致Cushing综合征患者经随访12年后才经影像学检查发现肺部类癌病灶[10]。隐性肿瘤所致异源性ACTH综合征更要注意与Cushing病鉴别。
Cushing综合征的表现可与肿瘤同时出现，但不少异源性ACTH综合征患者的皮质醇增多表现可早于肿瘤症状数年。当Cushing综合征患者无垂体肿瘤、ushing综合征更常见，由图2-9-1可看出，非垂体性肿瘤合成与分泌的POMC除了降解成氨末端肽、连接肽、β-LHP等外，还进一步降解产生大量的γ1-MSH和β-MSH，导致皮肤色素沉着。
三、原发肿瘤的相应表现
异源性分泌ACTH多见于小细胞未分化肺癌、类癌、胸腺癌、甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤等APUD细胞肿瘤，还可见于肺腺癌、鳞状细胞癌、肝癌等非APUD瘤。肿瘤可引起局部压迫症状，如胸腺类癌可引起腔静脉阻塞综合征，侵犯神经引起疼痛。另外还常伴有贫血、恶病质、低热等全身表现。
【诊断与鉴别诊断】
异源性ACTH综合征的诊断依据应包括病史、症状、体征、实验室及影像学检查结果并排除Cushing病。
一、实验室检查
异源性ACTH综合征患者常伴有明显低血钾、高钠性碱中毒，可见于80%~100%的患者，可能与高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关。血常规检查可有红细胞比积及血红蛋白含量升高；白细胞分类时中性粒细胞比例升高。24h尿UFC、17-OHCS、17-KGSnmol/L(20~＞200μg/dl)；血ACTH浓度一般超过20pmol/L（90pg/ml），可高达175pmol/L(800pg/ml)或更高，但有时与Cushing病的ACTH水平重叠，偶尔也可低至9pmol/L(40pg/ml)。其他POMC降解片段也常升高：有些异源性ACTH综合征患者血中可检测到氨末端肽（分子量为22kD，是分子量为31kD中间POMC的降解产物），而绝大多数Cushing病患者血中检测不到[11，12]；同样，非垂体性肿瘤比垂体肿瘤产生更多18肽β-MSH、CLIP和γ-LPH，提示这些肿瘤翻译后水平的降解作用有障碍[12]。雄激素前体（DHEA、DHEAS、17-KS）水平相对皮质醇和17-OHCS的比例升高。通常血醛固酮水平正常，血浆肾素活性正常或轻度升高[13]。钠潴留和高血压通常由于过量的皮质醇使肾小管的11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）达到饱和状态，因此皮质醇可以结合到I型盐皮质激素受体从而发挥潴钠排钾作用；肾脏的11β-HSD同工酶与皮质醇的亲和力也很高，与异源性ACTH综合征中11β-HSD过饱和状态一致；另外由于可的松、ACTH或其他因素的抑制作用，11β-HSD活性在异源性ACTH综合征患者中也可降低[14]。
异源性ACTH综合征的诊断依据是：①基础皮质醇水平升高；②皮质醇分泌依赖ACTH刺激；③糖皮质激素负反馈作用受抑制。与Cushing病鉴别的要点是：血皮质醇水平下降后，其ACTH反应降低即ACTH水平升高不明显；对CRH或/和AVP刺激无反应（详见本篇第四章第五节）。
二、影像学检查及核素扫描
大部分异源性ACTH分泌肿瘤位于胸腔和腹腔内，约半数在常规胸部X线照片或CT扫描时即被发现。支气管类癌肿瘤通常较小，甚至在高分辨薄层CT扫描也无法发现，MRI诊断肺部类癌肿瘤较CT更敏感。前纵隔脂肪增生时常易误诊为支气管或胸腺类癌。垂体CT、MRI检查无异常改变。由于高水平ACTH持续刺激肾上腺增生，通常双侧肾上腺呈弥漫性增大，而大结节性增生不常见。
111In-奥曲肽扫描可能发现隐性的体积很小的异源性ACTH瘤[15]。
三、病理学检查
非垂体性肿瘤与其他组织学起源相同的器官、组织之间的区别在于此类肿瘤含ACTH和ACTH前体，可通过免疫组织化学或在肿瘤提取物中测出[12]。电镜检查可发现细胞内分泌性颗粒；支气管类癌中含量相对较多见，而小细胞肺癌含量很少，且其含量与肿瘤中ACTH浓度无明显相关[16]。这类肿瘤常含神经内分泌细胞标志物，如神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原。
肾上腺弥漫性增生，重约12~30g，切面可见规则增厚，无结节，皮质由柱状的致密细胞组成，透明细胞少见。
四、诊断程序
（一）基础皮质醇分泌增加即血皮质醇基础水平和尿中皮质醇和/或代谢产物的排泄均增加（参考值详见本篇第四章第五节）；但异源性ACTH综合征患者每日激素分泌量的波动较Cushing病更显著，有些病人甚至呈周期性或间断性分泌，故需反复多次检查；
（二）皮质醇的分泌依赖于ACTH刺激即血ACTH浓度升高，ACTH水平较Cushing病可能更高。
（三）糖皮质激素负反馈作用的异常抵抗用大剂量地塞米松不能抑制血皮质醇水平和UFC、尿17-OHCS。除非患者的基础皮质醇水平显著升高，否则应先测午夜皮质醇浓度并行小剂量地塞米松抑制试验，待Cushing综合征诊断确立后再行此试验以鉴别异源性ACTH综合征和Cusing病。通常大剂量地塞米松可抑制Cushing病的皮质醇分泌和UFC、17-OHCS；而异源性ACTH综合征常不被抑制（少数支气管类癌患者和极个别胸腺类癌患者也可被抑制）。
（四）其他试验美替拉酮试验、CRH或CRH联合AVP试验及ACTH刺激试验对两者的鉴别可有一定帮助（详见本篇第四章第五节）。
通过静脉插管采中枢和外周血标本偶可帮助肿瘤定位。但大部分肿瘤位于肺部，其静脉血直接回流进入左心房，而无法经各级肺静脉采血来定位。另外，CT或超声引导下支气管或胸腺类癌肿瘤活检获取足够的组织来测定ACTH，可确定ACTH来源[17]。但支气管灌洗液的ACTH浓度测定对定位判断无帮助。
【治疗与预后】
应首选手术治疗，生长缓慢的支气管、胸腺类癌或嗜铬细胞瘤，手术切除肿瘤可获治愈。
当无法找到肿瘤病灶时，可应用阻滞皮质醇合成与分泌的药物治疗（详见本篇第四章第五节），可选O，P''-DDD、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑等药物。由于上述药物抑制肾上腺皮质激素合成，可能导致肾上腺皮质功能减退，一般需同时给予糖皮质激素替代治疗。
近年也有将生长抑素类似物奥曲肽用于异源性ACTH综合征的治疗[18]，可获一定的疗效（详见本篇第四章第五节），糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮（RU486）也控制Cushing综合征的一些症状（详见第四章第五节）。异源性ACTH综合征的治疗可参考图2-9-2进行。
图2-9-2异源性ACTH综合征的治疗及效果
【参考文献】
PierceST.Paraendocrinesyndromes.CurrOpinOncol1993;5(4):639-645.
LinKL,ChenCY,HsuHH,etal.EctopicACTHsyndromeduetothymiccarcinoidtumorinagirl.JPediatrEndocrinolMetab1999;12(4):573-578.
HashiA,YasumizuT,YodaI,etal.AcaseofsmallcellcarcinomaoftheuterinecervixpresentingCushing’ssyndrome.GynecolOncol(Abstract)1996;61(3):427-431.
KochCA,DoppmanJL,WatsonJC,etal.Spinalepidurallipomatosisinapatientwiththeectopiccorticotropinsyndrome.NEnglJMed1999;341(18):1399-1400.
deKeyzerY,LenneF,MassiasJF,etal.Pituitary-likepropiomelanocortintranscriptsinhumanLeydigcelltumors.JClinInvest1990;86(3):871-877.
WhiteA,ClarkAJ.ThecellularandmolecularbasisoftheectopicACTHsyndrome.ClinEndocrinol(Oxf)1993;39(2):131-141.
VieauD,MassiasJF,GirardF,etal.Corticotropin-likeintermediarylobepeptideasamarkerofalternatepropiomelanocortinprocessinginACTH-producingnon-pituitarytumors.ClinEndocrinol(Oxf)1989;31(6):691-700.
StewartPM.Cortisolasamineralocorticoidinhumandisease.JSteroidBiochemMolBiol(Abstract)1999;69(1-6):403-408.
ArteagaE,FardellaC,CampusanoC,etal.PersistenthypokalemiaaftersuccessfuladrenalectomyinapatientwithCushing’ssyndromeduetoectopicACTHsecretion:possibleroleof11beta-hydroxysteroiddehydrogenaseinhibition.JEndoncrinolInvest1999;22(11):857-859.
VaidyaB,RichardD,HiltonCS,etal.Adrenocorticotropin-secretingcarcinoidtumoridentifiedandtreated12yearsafterpresentationwithCushing’ssyndrome.PostgradMedJ1997;73(865):737-739.
HaleAC,MillarJBG,RatterSJ,etal.AcaseofpituitarydependentCushing’sdiseasewithclinicalandbiochemicalfeaturesoftheectopicACTHsyndrome.ClinEndocrinol(Oxf)1985;22(4):479-488.
StewartPM,GibsonS,CrosbySR,etal.ACTHprecursorscharacterizetheectopicACTHsyndrome.ClinEndocrinol(Oxf)1994;40(2)199-204.
SarutaT,SuzukiH,HandaM,etal.MultiplefactorscontributetothepathogenesisofhypertensioninCushing’ssyndrome.JClinEndocrinolMetab1986;62(2):275-279.
WalkerBR,CampbellJC,FraserR,etal.Mineralocorticoidexcessandinhibitionof11β-hydroxysteroiddehydrogenaseinpatientswithectopicACTHsyndrome.ClinEndocrinol(Oxf)1992;37(6):483-492.
TrembleJM,Buxton-ThomasM,HopkinsD,etal.Cusing’ssyndromeassociatedwithachemodectomaandacarcinoidtumor.ClinEndocrinol(Oxf)2000;52(6):789-793.
SorensonGD,PettengillOS,Brinck-JohnsenT,etal.Hormoneproductionbyculturesofsmallcellcarcinomaofthelung.Cancer1981;47(6):1289-1296.
DoppmanJL,LoughlinT,MillerDL,etal.IdentificationofACTH-producingintrathoracictumorsbymeasuringACTHlevelsinaspiratedspecimens.Radiology1987;163(2):501-503.
KimDS,ParkSK,ChoiWH,etal.PneumocystiscariniipneumoniaassociatedwitharapidreductionofcortisollevelinapatientwithectopicACTHsyndrometreatedbyoctreotideandketoconazole.ExpClinEndocrinolDiabetes2000;108(2):146-150.
（彭依群）
第三节异源性促甲状腺素综合征
异源性TSH综合征（ectopicTSHsyndrome）较少见，文献报道不超过60例。
【异源性TSH综合征】
文献报道中得知，异源性TSH综合征以男性患者较多见，发病年龄多在50岁以上，原发肿瘤多为滋养层（如睾丸畸胎瘤、葡萄胎[1]、绒膜癌[2]等）；也可见于非滋养层来源的肿瘤（如胃癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、前列腺癌[3]、间皮瘤或间皮癌、支气管类癌和支气管肺癌等）；偶见于卵巢畸胎瘤（皮样囊肿）[4]。
目前，关于肿瘤异源分泌的TSH的性质尚未完全明了。用生物鉴定法（bioassay）测定肿瘤局部循环血中的“甲状腺刺激物（thyroidstimulator）”明显升高；但放射免疫法（RIA）测定血中TSH水平并不升高。故肿瘤的异源分泌物应是TSH类似物，包括免疫反应性TSH样物质（β链）、α-糖蛋白样亚基[3]，而不是完整的TSH。
【临床表现与实验室检查】
异源性TSH综合征的临床特点是：①肿瘤患者血中TSH或TSH类似物水平增高；②常以乏力为主要表现，大多数无高代谢症候群的临床表现，可伴有消瘦或神经质，应注意与“淡漠型甲亢”鉴别；③甲状腺一般不肿大；④无突眼及眼征；⑤血T3、T4测定可增高或正常[5]。TSH与PRL水平通常升高且与肿瘤分期有关，而甲状腺激素与类固醇激素水平并未超出正常范围[6]；⑥131I吸收率增高；⑦血TSH正常或升高[5]，对TRH无反应；⑧有的病人血HCG升高[2]。
【诊断与鉴别诊断】
异源性TSH综合征的诊断标准同其他异源性激素分泌综合征（见本章第一节）。临床上，遇到年龄超过50岁的男性病人，以乏力、无力型甲亢为主要表现，无明显高代谢症群，不伴甲状腺肿大、突眼及眼征，应警惕是否为肿瘤所致异源性TSH综合征。应进一步详细询问病史，完整收集病史资料并进行相应的实验室检查，检测TSH类似物如TSHβ亚基等。甲状腺B超和核素扫描体积一般正常，无增生或肿瘤表现。胸部和腹部B超、CT、MRI等检查可能发现肿瘤病灶。
异源性TSH综合征应与常见的甲亢尤其是淡漠型甲亢鉴别。淡漠型甲亢多见于老年病人，起病隐袭，症状不典型，高代谢症群、眼征、甲状腺肿均不明显。主要表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、反应迟钝、消瘦明显；有时仅有厌食、腹泻等消化道症状；有时仅表现为不明原因的阵发性或持续性心房纤颤，易合并心绞痛、心肌梗死。
【治疗与预后】
肿瘤定位明确者应尽早切除肿瘤及转移灶以争取治愈；如已达疾病晚期，肿瘤无法切除者，则予抗甲状腺药物治疗。
【参考文献】
HearnMT,NilsenKH,CourtDJ,etal.Molarpregnancyofhyperthyroidism.NZMedJ(Abstract)1976;84(577):433-436.
MorleyJE,JacobsonRJ,MelamedJ,etal.Choriocarcinomaasacauseofthyrotoxicosis.AmJMed1976;60(7):1036-1040.
diSant’AgnesePA.Neuroendocrinedifferentiationinhumanprostaticcarcinoma.HumPathol1992;23(3):287-296.
DowneyGP,PrenticeM,PennaLK,etal.Ectopicbeta-humanchorionicgonadotropinproductionbyadermoidcyst.AmJObstetGynecol1989;160(2):449-451.
DunzendorferU,KnonerM,DrahowskyD.Prolactin,LH,TSH,T3andT4inpatientswithurogenitalcarcinomas.UrolInt1979;34(3):190-198.
DunzendorferU,WeberW,DrahovskyD.Aberrantpeptidehormonesinpatientswithurogenitalcarcinomas.EurUrol1979;5(2):128-132.
（彭依群）
第四节异源性生长激素释放素与生长激素综合征
异源性GH综合征（ectopicGHsyndrome）由Steiner等于1968年首次报道，为一支气管肺癌患者伴类似肢端肥大症的肥大性骨关节病病例，当切除肿瘤后数周内，关节疼痛、肿胀、骨膜增生等症状消失，术后在肿瘤提取物中鉴定出GH。
自1980年以来，有40多例垂体外肿瘤伴肢端肥大症的病例报道[1，2]，其中仅一例证实为胰腺肿瘤分泌GH所致[3]，其余均由垂体外肿瘤异源分泌GHRH所致。由异源性GHRH所致者不到肢端肥大症总病例的1%。除了存在垂体外肿瘤，其临床特点与垂体GH瘤所致肢端肥大症无区别，异源性GHRH综合征患者一般都有垂体增生，而GH瘤患者为垂体腺瘤，两者难以鉴别。
与垂体GH瘤所致肢端肥大症相似，早期难以明确诊断，一般患者在出现骨关节病症状后平均7~8年才获确诊。约有半数异源性GHRH综合征患者的垂体外肿瘤仅有症状性表现，难以明确定位。
【病因与发病机制】
目前有人将垂体外肿瘤异源性分泌GHRH或GH导致肢端肥大症者称为异源性肢端肥大症。最常见的肿瘤是类癌（支气管、肠道、胸腺、乳腺等），约占69%，其次为胰岛细胞瘤、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、子宫内膜癌、甲状腺髓样癌、旁神经节瘤（paraganglioma）。多数肿瘤还同时分泌其他激素，如生长抑素、胰岛素、胰高糖素、胃泌素、胃泌素释放肽（GRP）、降钙素、胰多肽、血管活性肠肽和ACTH等。
肿瘤异源分泌GHRH或GH的机制与其他异源性激素分泌综合征相同，如本应处于抑制状态的基因出现去抑制作用而表达增加所致。但临床上存在一些矛盾现象，伴高GHRH水平的小细胞肺癌患者并不出现肢端肥大症[4]；而不伴肢端肥大症的神经内分泌肿瘤GHRH免疫反应常呈阳性，但TRH兴奋后，GH分泌出现反常性升高。
通常，异源性GHRH（或GH分泌）肿瘤患者血中存在三种同分异构形式的GHRH，但大多数肿瘤患者血中的主要形式为GHRH（1~40），而典型的下丘脑来源的分子形式是GHRH（1~44）。
【临床表现】
异源性GHRH或GH综合征所致肢端肥大症的临床特征与垂体GH瘤所致者相同[5]，常有典型肢端肥大症表现。诊断时年龄常超过40岁，病程7~8年，男女之比约1：2.7，可伴肿瘤局部压迫症状、糖耐量异常、胃泌素瘤、甲状旁腺功能亢进症、溢乳症、Cushing综合征和类癌综合征等表现。
【诊断】
垂体外肿瘤所致肢端肥大症患者分泌GH的正常昼夜节律消失，血GH水平和IGF-1升高，约80%的病人伴PRL升高。有的患者血GHRH可高达0.3~5μg/L(0.3~5ng/ml)[6]；正常空腹GHRH水平常低于60ng/L(0.06ng/ml)，而垂体GH瘤致肢端肥大症患者的外周血GHRH水平低于200ng/L(0.2ng/ml)。
TRH兴奋后，几乎所有病人的GH都呈反常性升高，而对外源性GHRH刺激无GH分泌增加的反应，但不能以此作为诊断和鉴别诊断的依据。
肿瘤细胞在体外培养时可分泌GH[3，7]，而血中GHRH检测不到。
大部分病人在胸腹部影像学检查时可发现垂体外肿瘤。有人统计约90%导致肢端肥大症的类癌肿瘤位于胸腔内（如肺、胸腺类癌）。
当40岁以上患者出现肢端肥大症表现数年，血GH、GHRH水平升高，垂体CT或MRI检查无异常发现者，应警惕异源性GHRH或GH综合征，需进一步行胸部X线照片、腹部B超或胸、腹部CT、MRI以寻找原发肿瘤病灶，必要时还可考虑111In-奥曲肽闪烁照相检查。
【治疗与预后】
一旦确诊应手术切除肿瘤。无法手术切除时，可选用奥曲肽治疗。肢端肥大的表现可部分缓解[1，8]；但GHRH水平下降程度不及GH，提示奥曲肽主要影响垂体对GHRH的反应。
1997年，Jaffe等报道将竞争性GHRH拮抗剂(GHRH-Ant)——（N-AC-Tyr1,D-Arg2）GHRH-(1~29)NH2用于异源性GHRH综合征的治疗[9]，研究发现几乎所有正常个体夜间GH的分泌和脉冲都消失，从而支持GH的脉冲分泌是由GHRH所激发的假说，静脉注射GHRH-Ant(400μg/kg体重)后GH水平迅速下降，降低基础值的30~40%，且此作用可持续3~4小时，将为异源性GHRH综合征的治疗提供新方法。
【参考文献】
FagliaG,ArosioM,BazzoniN.Ectopicacromegaly.EndocrinolMetabClinNorthAm1992;21(3):575-595.
MelmedS.Extrapituitaryacromegaly.EndocrinolMetabClinNorthAm1991;20(3):507-518.
MelmedS,EzrinC,KovacsK,etal.Acromegalyduetosecretionofgrowthhormonebyanectopicpancreaticislet-celltumor.NEnglJMed1985;312(1):9-17.
SchopohlJ,LosaM,FreyC,etal.Plasmagrowthhormone(GH)-releasinghormonelevelsinpatientswithlungcarcinoma.ClinEndocrinol(Oxf)1991;34(6):463-467.
LosaM,vonWerderK.PathophysiologyandclinicalaspectsoftheectopicGH-releasinghormonesyndrome.ClinEndocrinol(Oxf)1997;47(2):123-135.
ThornerMO,FrohmanLA,LeongDA,etal.Extrahypothalamicgrowth-hormone-releasingfactor(GRF)secretionisararecauseofacromegaly:plasmaCRFlevelsin177acromegalicpatients.JClinEndocrinolMetab1984;59(5):846-849.
EzzatS,EzrinC,YamashitaS,etal.Recurrentacromegalyresultingfromectopicgrowthhormonegeneexpressionbyametastaticpancreatictumor.Cancer1993;71(1):66-70.
MollerDE,MosesAC,JonesK,etal.Octreotidesuppressesbothgrowthhormone(GH)andGH-releasinghormone(GHRH)inacromegalyduetoectopicGHRHsecretion.JClinEndocrinolMetab1989;68(2):499-504.
JaffeCA,DeMott-FribergR,FrohmanLA,etal.Suppressionofgrowthhormone(GH)hypersecretionduetoectopicGH-releasinghormone(GHRH)byaselectiveGHRHantagonist.JClinEndocrinolMetab1997;82(2):634-637.
（彭依群）
第五节肿瘤相关性高钙血症
高钙血症（hypercalcemia）是恶性肿瘤病人最常见的内分泌方面并发症，称为肿瘤相关性高钙血症（tumor-relatedhypercalcemia），约占所有肿瘤患者的10%左右。恶性肿瘤患者高钙血症的发生率约每年15/10万，为原发性甲状旁腺功能亢进症发生率的50%[1]。住院的高钙血症病人的最常见原因是恶性肿瘤[2]。引起高钙血症的原因有三种情况：①癌瘤骨转移，使骨质破坏，骨钙直接进入血液；②肿瘤分泌异源性PTH或PTH相关肽（PTHrP）；③肿瘤分泌除PTHrP或PTH以外的其他促进骨质吸收的物质。
有人提出异源性PTH分泌症候群的定义是不论有无骨转移，瘤组织产生并释放PTH样物质，引起高钙、低磷血症；还有人将这种病态称为假性甲状旁腺功能亢进症。
【病因与发病机理】
引起高钙血症的肿瘤以肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤最常见（见表2-9-2），三者约占肿瘤相关性高钙血症总数的50%。以肺癌（鳞状细胞型或大细胞型为主）引起高钙血症最多见，但几乎所有的小细胞肺癌从不引起高钙血症[3]，约2/3肺癌患者出现高钙血症时已有骨转移；而其他实体癌多为鳞状细胞癌或肾癌；胃（肠）癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病极少引起高钙血症，但成人T细胞白血病可出现高钙血症[4]。嗜铬细胞瘤也可以分泌PTHrP，从而引起高钙血症[5]。
表2-9-2肿瘤相关性高钙血症的病因[2，6，7]
出现例数（所占比例%） 已知转移情况（%） 肺 111(25.0) 62 乳腺 87(19.6) 92 多发性骨髓瘤 43(9.7) 100 头、颈部 36(8.1) 73 肾、泌尿道 35(7.9) 36 食管（道） 25(5.6) 53 女性生殖道 24(5.2) 81 不明部位 23(5.2) - 淋巴瘤 14(3.2) 92 结肠 8(1.8) - 肝、胆 7(1.6) - 皮肤 6(1.4) - 其他部位 25(5.6) - 数据来源于参考文献2，6，7；肿瘤转移数来源于参考文献2，6。
肿瘤相关性高钙血症是由骨吸收增加引起的。绝大部分恶性肿瘤病人的骨吸收是由体液因子所诱发，而多发性骨髓瘤和大部分乳腺癌患者的高钙血症与局部的溶骨性细胞因子有关。常见的体液因子是PTHrP，而1,25-(OH)2D3在淋巴瘤患者高钙血症中起重要作用。
一、体液因子
（一）PTH和PTHrP异源性PTH分泌瘤内的PTH分子不裂解成N端及C端片断，故一般临床上使用针对C端部分的抗血清而建立的RIA法，其血浆PTH值较原发性甲状旁腺功能亢进时水平低。此外，异源性PTH分泌瘤与异源性ACTH分泌瘤相似，血中可能存在着不同程度的无活性的PTH原。PTHrP结构与PTH相似，两者结合的受体相同，故引起的生物反应相似。PTHrP通过促进骨吸收，增加肾脏对钙的重吸收，尿钙排泄减少而引起高钙血症；同时PTHrP增强肾小管抑制磷的重吸收作用，从而尿磷排泄增多导致低磷血症。恶性肿瘤分泌PTHrP可能受钙受体的调节，钙受体激动剂可刺激正常或肿瘤细胞分泌PTHrP[8]。在生理情况下，PTHrP主要功能是：①胎儿发育时，调节细胞增殖分化；②在成人中，作为调节皮肤、乳腺、毛囊等组织增殖分化的一种细胞因子。PTHrP对细胞分化主要起局部调节作用，仅部分是通过与PTH相同的受体结合，参与骨骼和肾脏钙、磷代谢的调节，故只有当肿瘤产生大量PTHrP时，PTHrP才进入血循环，激活骨骼和肾脏中PTH/PTHrP受体而产生高钙血症。
肿瘤分泌的PTHrP主要通过以下两种机制引起高钙血症：①作为激素，对靶器官（骨骼、肾脏）起调节作用而致高钙血症；②直接激活骨转移灶附近的破骨细胞，引起局部溶骨性高钙血症。根据肺癌、肾癌等无骨转移灶时也出现高钙血症，可提示肿瘤相关性高钙血症主要是由PTHrP的激素样作用引起的。
虽然约半数乳腺癌患者的血PTHrP水平升高，但乳腺癌患者通常伴广泛骨转移时才出现高钙血症（表2-9-2）。
目前伴PTHrP水平升高的高钙血症有两个方面问题互相矛盾，难以合理解释。第一，PTHrP的急性作用是刺激肾脏合成1,25-(OH)2D3，但恶性肿瘤患者血中1,25-(OH)2D3水平偏低[而原发性甲旁亢患者的血1,25-(OH)2D3正常或升高]。可能由于恶性肿瘤患者的高钙水平抑制1,25-(OH)2D3的生成，从而抵消了PTHrP的急性刺激作用。当静滴二膦酸盐治疗恶性肿瘤相关性高钙血症时，血钙下降后可观察到患者血1,25-(OH)2D3迅速升高[9]，这将在一定程度上对上述现象作出合理解释。第二，高水平的PTHrP使骨吸收增加而骨形成降低[10]，表明骨形成与骨吸收作用之间失偶联（uncoupling），但原发性甲旁亢或持续静脉滴注PTHrP时，通常骨吸收和骨形成都明显增加[11]；恶性肿瘤发生骨形成-骨吸收作用失偶联可能与病人身体虚弱、制动或肿瘤分泌的其他细胞因子抑制成骨细胞的活性有关。
据报道，流经卵巢癌的静、动脉血中PTH浓度差明显，这符合异源性激素分泌综合征的诊断标准[12]，但绝大多数分泌PTH的非甲状旁腺肿瘤都是神经内分泌肿瘤，且异源性分泌PTH导致高钙血症的情况极为少见。
（二）1,25-(OH)2D3约半数伴高钙血症的淋巴瘤患者的1,25-(OH)2D3水平呈不适当升高。在少数研究中发现，这些病人的淋巴组织在体外培养时能使25-(OH)D3转换为1,25-(OH)2D3。血钙正常的淋巴瘤患者通过25-(OH)D3前体合成1,25-(OH)2D3，导致血钙水平升高并抑制PTH生成[13]。血钙正常的淋巴瘤患者对维生素D反应敏感性较高钙血症的淋巴瘤患者明显，淋巴瘤患者的高尿钙比高血钙更常见，这至少可部分抵消1,25-(OH)2D3不适当增加的作用。结节病与此相似，肾脏外合成1,25-(OH)2D3增加，导致高钙血症。
（三）前列腺素前列腺素可刺激破骨细胞的骨吸收并增加cAMP。伴高钙血症的非转移性肿瘤组织中有高浓度的前列腺素E，前列腺素E在体外刺激破骨细胞的骨吸收，给动物服前列腺素合成抑制剂可降低高钙血症和血清PTHrP水平，而注射前列腺素可以诱发高钙血症。
（四）细胞因子破骨细胞活化因子、IL-1α、IL-1β、TGF-α、TGF-β、TNF-α、TNF-β、CSF和EGF等可由肿瘤细胞或转移的淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞产生。细胞因子通过以下几个机制刺激骨吸收作用：①活化破骨细胞；②刺激原始破骨细胞的增殖；③促进前列腺素E合成。通过前两种机制发挥作用的溶骨可称为局部溶骨性高钙血症。
二、肿瘤合并原发性甲状旁腺功能亢进
多发性内分泌腺瘤可同时发生原发性甲旁亢和其他恶性肿瘤，当病人恶性肿瘤（尤其是小细胞肺癌）、高钙血症、血PTH升高应考虑异源性PTH综合征的诊断。
三、骨转移
虽然肿瘤骨转移可引起转移灶局部的溶骨增加导致高钙血症，但大多数肿瘤相关的高钙血症并不是由于骨转移引起的。
【临床特征】
高钙血症是恶性肿瘤的晚期表现，多数在发现高钙血症后3个月死亡。即使以高钙血症作为疾病的首发症状，其原发肿瘤已有明显的临床表现。肿瘤相关性高钙血症的症状和体征可分成四组：①一般的非特异性症状：包括疲倦、乏力、虚弱、头痛、行为异常、全身不适等（约50%），血钙常＜3.5mmol/L(14mg/dl)；②胃肠道症状：包括厌食、恶心、呕吐、腹部不适和腹胀、便秘等（约占1/3~3/4）；③肾性尿崩症：由于大量的钙离子从肾脏排泄所致，患者表现为口渴、多尿、多饮，如饮水不足则会发生失水；④神经系统症状：血钙常＞3.5mmol/L(14mg/dl)，包括嗜睡、视力障碍、意识模糊、昏睡甚至昏迷，但无神经系统定位体征。
除了高钙血症的临床表现，一般还有原发肿瘤的表现如局部肿块压迫症状，消耗性疾病表现如恶液质和贫血等，有时可有发热等全身表现。
【诊断与鉴别诊断】
一、实验室检查
高钙血症的特点是：①血钙一般在3.5mmol/L（14mg/dl）以上，一般比原发性甲状旁腺功能亢进症的血钙水平高；②血磷正常或降低；③肾小管磷重吸收率（TRP%）下降；④血清氯低，一般＜100mmol/L，较原发性甲旁亢患者血氯更低；⑤约半数患者血碱性磷酸酶为高值；⑥血PTH正常或升高（不论有无高钙血症）。氨基端PTH（PTH-N）较羧基端PTH（PTH-C）测定准确性高。高钙血症情况下，如果PTH-N升高或正常，则应静脉插管分别从甲状腺、肿瘤引流和外周静脉取血比较PTH-N水平。如果甲状腺静脉处PTH-N明显升高，要考虑原发性甲状旁腺功能亢进症；如果肿瘤引流静脉处PTH-N升高，则可诊断异源性PTH分泌瘤。⑦PTHrP升高或正常；⑧淋巴瘤患者的1,25-(OH)2D3多升高，其他恶性肿瘤相关性高钙血症患者的1,25-(OH)2D3降低[8，9]。
二、影像学检查
对肿瘤合并高钙血症的病人，应行胸、腹部X线片、B超、CT、MRI等检查以期明确肿瘤定位。肿瘤合并高钙血症的病人，骨扫描是发现骨吸收最敏感的方法。
三、诊断与鉴别诊断
恶性肿瘤病人无明显骨转移灶而呈现高钙血症，但血磷低或正常时应疑诊本综合征，应与原发性甲状旁腺功能亢进症相鉴别（表2-9-3）。
表2-9-3肿瘤相关性高钙血症与原发性甲旁亢的鉴别
肿瘤相关性高钙血症 原发性甲旁亢 性别 男性多见 性别差别不显著 病程 短（2~6月） 长（2~25年） 消化性溃疡 无 多 体重减轻 明显 无 多发性纤维性骨炎 少 多 肾石病 少 多 血液pH 碱中毒 酸中毒 血磷 低或正常 低 血氯 低 正常 贫血 多 少 异源分泌的其他激素 可有 一般无
如果骨扫描正常，须测定血PTH和PTHrP。PTH升高则表明可能同时存在原发性甲状旁腺功能亢进症；如PTHrP升高则表明PTHrP为高钙血症的原因；如PTH、PTHrP均正常或减低，则应测1,25-(OH)2D3。如血清1,25-(OH)2D3水平升高，则提示可能存在淋巴瘤、白血病或维生素D中毒；如1,25-(OH)2D3水平正常，可予前列腺素合成抑制剂行诊断性治疗，治疗后血钙下降提示病人存在前列腺素介导的高钙血症，治疗后血钙不下降提示病变太小不易发现或存在其他原因。
【治疗】
高钙血症的治疗详见第三篇第九章第七节高钙血症。值得注意的是恶性肿瘤相关的高钙血症往往易发展至高钙危象，病情危重，情况紧急，常需积极抢救纠正高钙血症，治疗的关键是大量补充生理盐水，补钾，可选呋塞米或依他尼酸（利尿酸）盐促进尿钙排泄，应避免使用噻嗪类利尿剂。第二代二膦酸盐（bisphosphonatepamidronate）可口服或静脉滴注，选择性抑制骨吸收[14]。降钙素、光辉霉素、硝酸镓也可抑制破骨细胞的骨吸收作用。大剂量糖皮质激素静脉滴注对淋巴瘤、血液病或前列腺素介导的高钙血症有治疗作用。前列腺素介导的高钙血症病人可服前列腺素合成抑制剂如引哚美辛或阿司匹林等。
待高钙危象得到控制，血钙水平下降至安全范围后应争取手术治疗。目前有研究表明二膦酸盐可能预防恶性肿瘤转移[15]。Zoledronic酸盐为新一代氮潴留性二膦酸盐制剂，对骨吸收有强力抑制作用，既可抑制肿瘤的溶骨作用，又可降低高钙血症[16]。
【参考文献】
MundyGR,CoveDH,FiskenR.Primaryhyperparathyroidism:changesinthepattenofclinicalpresentation.Lancet1980;1(8182):1317-1320.
FiskenRA,HeathDA,BoldAM.Hypercalcemia-ahospitalsurvey.QJMed(Abstract)1980;49(196):405-418.
BenderRA,HansenH.Hypercalcemiainbrochogeniccarcinoma.AnnInternMed1974;80(2):205-208.
IkedaK,OhnoH,HaneM,etal.Developmentofasensitivetwo-siteimmunoradiometricassayforparathyroidhormone-relatedpeptide:evidenceforelevatedlevelsinplasmafrompatientswithadultT-cellleukemia/lymphomaandB-celllymphoma.JClinEndocrinolMetab1994;79(5);1322-1327.
MuneT,KatakamiH,KatoY,etal.Productionandsecretionofparathyroidhormone-relatedproteininpheochromocytoma:participationofanalpha-adrenergicmechanism.JClinEndocrinolMetab1993;76(3):757-762.
FiskenRA,HeathDA,SomersS,etal.Hypercalcemiainhospitalpatients:clinicalanddiagnosticaspects.Lancet1981;1(8213):202-208.
SingerFR,SharpCFJr,RudeRK.Pathogenesisofhypercalcemiaofmaliganance.MinerElectrolyteMetab1979;2:161-169.
ChattopadhyayN,EvliyaogluC,HeeseO,etal.RegulationofsecretionofPTHrPbyCa2+sensingreceptorinhumanastrocytes,astrocytomas,andmeningionas.AmJPhysiolCellPhysiol2000;279(3):C691-699.
BudayrAA,ZyssetE,JenzerA,etal.Effectsoftreatmentofmalignancy-associatedhypercalcemiaonserumparathyroidhormone-relatedprotein.JBoneMineRes1994;9(4):521-526.
StewartAF,VigneryA,SilverglateA,etal.Quantitativebonehistomorphometryinhumoralhypercalcemiaofmalignancy.JClinEndocrinolMetab1982;55(2):219-227.
StrewlerGJ,NissensonRA.Skeletalandrenalactionsofparathyroidhormone-relatedprotein.In:BilezikianJP,etal(eds).Theparathyroids:BasicandClinicalConcepts.NewYork:RavenPress,1994;311-320.
NussbaumSR,GazRD,ArnoldA.Hypercalcemiaandectopicsecretionofparathyroidhormonebyanovariancarcinoma.NEnglJMed1990;323(19):1324-1328.
DaviesM,HayesME,YinJA,etal.Abnormalsynthesisof1,25-dihydroxyvitaminDinpatientswithmalignantlymphoma.JClinEndocrinolMetab1994;78(5):1202-1207.
RogersMJ,GordonS,BenfordHL,etal.Cellularandmolecularmechanismsofactionsofbisphosphonates.Cancer2000;88(12suppl):2961-2978.
DielIJ,SolomayerEF,BastertG.Bisphosphonatesandthepreventionofmetastasis:firstevidencesfrompreclinicalandclinicalstudies.Cancer2000;88(12Suppl):3080-3088.
BerensonJR,VescioR,HenickK,etal.Aphase1,openlabel,doserangingtrialofintravenousboluszoledronicacid,anovelbisphosphonate,incancerpatientswithmetastaticbonedisease.Cancer2001;91(1):144-154.
（彭依群）
第六节其他异源性激素分泌综合征
除前面几节中已经讨论过的异源性激素分泌综合征外，还有较常见的AVP不适当分泌综合征（SIAVP）（详见本篇第一章第八节），非胰岛素瘤相关低血糖症也比较常见。在临床上，还偶可见到异源性促红细胞生成素分泌综合征、异源性促性腺激素分泌综合征（LH、FSH、HCG）、异源性PRL分泌综合征、异源性降钙素分泌综合征等。
【非胰岛素瘤相关性低血糖症】
一、发病机制
低血糖症的发病机理详见第三篇第二章。此综合征由于骨骼肌等外周组织对葡萄糖的利用增加，同时肝脏葡萄糖输出减少而导致低血糖症[1]，脂肪分解受抑、游离脂肪酸水平低。患者尽管在葡萄糖利用、肝脏葡萄糖生成和脂肪分解方面存在胰岛素样作用，但其禁食状态的胰岛素水平受抑，由此推论可能存在胰岛素样物质作用引起低血糖症。
放射受体分析时发现，非胰岛细胞肿瘤患者血中胰岛素样活性物质水平升高；而低血糖症患者IGF-2水平可升高或正常，IGF-1水平则明显受抑制。即使IGF-2水平正常，但由于其降解产物和生物利用度的改变也可能导致低血糖症；通常肿瘤中IGF-2mRNA升高[2，3]，且相当部分IGF-2以“大IGF-2”形式存在[2，3，4]，大部分肿瘤相关性低血糖症患者血清中的高分子量IGF-2水平升高[5]。另外，肿瘤细胞可能消耗大量的葡萄糖而引起低血糖，但体外试验表明，1.4~6.0kg的肿瘤每天消耗葡萄糖不足400g，而肝脏每天至少可产生800g葡萄糖。因此，肿瘤消耗过多葡萄糖的学说无法解释肿瘤所致的低血糖症。Stuart等发现，直肠癌肝转移病人，肝脏和肌肉的胰岛素受体增加，外周组织对葡萄糖利用增加可能是肿瘤合并低血糖的原因。肝脏葡萄糖生成不足，升高血糖的激素不足也可能是低血糖原因。种种研究表明，肿瘤相关性低血糖原因是多因素的，不同肿瘤的低血糖原因可能不同。
引起低血糖的肿瘤除肝脏肿瘤外，几乎一半来自间叶肿瘤，最常见的是纤维肉瘤（fibrosarcomas）、神经纤维瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcomas）、平滑肌肉瘤（leiomyosarcomas）、间皮瘤和血管外皮瘤（hemangiopericytomas）[6]等。肿瘤体积较大，一般约0.1~20kg，平均4kg，1/3位于胸腔内，1/3位于腹膜后，约11%位于腹腔内。肝细胞癌、类癌和肾上腺皮质癌共约占25%；此外还有白血病、淋巴瘤等也可引起低血糖症。而其他肿瘤如胃肠道、肺、卵巢、肾癌等很少引起低血糖症。
二、主要临床表现和鉴别诊断
低血糖的症状一般分为两大类。一种是交感神经兴奋症状，包括心悸、出汗、饥饿等，一般由于血糖下降过快诱发交感神经兴奋；第二种是中枢神经系统症状，非胰岛细胞肿瘤病人的低血糖症多表现为此种症状，因为血糖一般缓慢下降，多发生在清晨和长时间空腹时，表现为行为异常、反应迟钝、抽搐、昏睡甚至昏迷。多数病人的症状隐匿，发作频率不等，偶可间歇数月至数年才发作一次。
间叶肿瘤一般位于胸腔、腹膜后或腹腔内。多数的体积较大，通常有咳嗽、疼痛、呼吸困难、腹部不适和外周神经系统症状以及肿瘤本身的压迫症状和代谢异常等。
本综合征的诊断要点是要首先证实空腹低血糖症，而血胰岛素水平低。一般空腹血糖＜2.8mmol/L(50mg/dl)（男性）或2.5mmol/L（45mg/dl）（女性），才能诊断为低血糖症。注意同时采血测胰岛素水平，如低血糖时血浆胰岛素（μU/ml）/血糖（mg/dl）比值＞0.3，要考虑胰岛素瘤的诊断；当比值＜0.3，则应排除其他伴低胰岛素血症的低血糖症，如暴发性肝坏死、慢性肾功能衰竭、严重营养不良、肾上腺皮质功能减退、酒精中毒、长期应用抑制肝糖原分解的药物等。
非胰岛素瘤性低血糖症要与其他引起低血糖的原因鉴别，包括胰岛素瘤、严重的肝肾疾病、饮酒、胰高糖素缺乏（如垂体功能减退、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退等）、应用磺脲类药物或外源胰岛素过量等。
在此基础上，还需积极寻找引起低血糖症的原发肿瘤，行胸、腹部影像学检查（X线照片、B超、CT、MRI等），必要时行血管造影进行肿瘤定位。
三、治疗
一旦肿瘤的定位诊断明确，即应手术治疗。有人发现，即使部分切除也可能改善低血糖症。当无法手术时，可选用口服或静脉补充葡萄糖制止低血糖发作。不少病人需持续静滴葡萄糖，如仍不能有效控制，可加用皮质类固醇激素。必要时，也可用胰高糖素升高血糖[7]，但对肝脏疾患（肿瘤）引起的低血糖症无效。另外，苯妥英钠、二氮嗪、生长激素[8]、生长抑素亦可能有效。
上述治疗措施只能取得暂时效果，待血糖恢复，患者能耐受化疗或放疗时应予抗肿瘤治疗。本症的预后与原发肿瘤恶性程度和部位密切相关。Anderson发现20%的肿瘤不能手术，手术后肿瘤常复发，多数病人在复发后1年内死亡。
【异源性促性腺激素分泌综合征】
一般认为，凡垂体与绒毛膜组织以外的各种组织发生的肿瘤如分泌促性腺激素，均可称为异源性促性腺激素分泌瘤。一般肿瘤异源分泌的激素在生物学上、免疫学上与HCG极为相似，故也可称为异源性HCG瘤。但是睾丸、卵巢或异源松果体瘤及某些畸胎瘤组织中常混有绒毛膜上皮瘤的成分，因此，由这些肿瘤所分泌的促性腺激素，严格地说不能称为异源性促性腺激素。同样由妊娠期滋养层母细胞肿瘤所分泌的HCG也不能称为异源性HCG。异源性分泌促性腺激素肿瘤以肺癌最多，多属于大细胞或巨细胞未分化癌，其他扁平上皮癌、腺癌、燕麦细胞癌、支气管肺癌等也可伴有促性腺激素分泌。肝癌次之，少见的肿瘤有胃癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、肾上腺癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、畸胎瘤、纵隔肿瘤等。
目前，利用β链的特异性，制成特异的抗血清可以将FSH、LH和HCG鉴别开来。此外，由于敏感的HCG测定和提取法的建立，发现在各种恶性肿瘤中促性腺激素或其类似物的阳性率相当高，因此目前认为恶性肿瘤分泌HCG是一种普遍现象。
本综合征多见于男孩，文献曾报道9例肝肿瘤致性早熟，出现第二性征发育提前，有杵状指，骨骼成熟过早，睾丸间质细胞和前列腺增生，血睾酮升高达成年男性水平；而女孩单纯LH、HCG分泌增加并不出现雌激素分泌过多，故一般不出现性早熟，但也有松果体瘤产生HCG而导致5岁女童性早熟的病例报告[9]。
男性乳腺发育多见于中年以上男性肺癌患者，乳腺发育可为单侧或双侧性，伴疼痛，但无溢乳，一般无其他女性化改变。血、尿雌激素水平增高。成年女性可以无症状或出现闭经、月经失调。
患者尿中雌激素水平轻度增加；血睾酮测定：男童升高达成年水平；成年男性则处于正常范围；尿17-OHCS、17-KS一般正常；血、尿中促性腺激素水平升高，以LH、HCG升高为主；而FSH常降低，故女性患者的临床表现较轻。
男孩出现性早熟或成年男子出现乳腺发育时应疑为本综合征。血、尿雌激素增加均有诊断价值；一般HCG升高，LH可升高，FSH降低；确诊有赖于RIA或免疫组织化学方法测定肿瘤中的HCG。要注意行胸部照片、CT、MRI等检查明确肿瘤部位；肝功能、α-胎儿蛋白等测定有助于鉴别诊断。HCG糖蛋白分子由α亚基（HCG-α）和β亚基（HCG-β）组成，肿瘤异源分泌时两个亚基的产生可能不平衡，有的只产生某种亚基[10]，而不出现HCG过多的症状。故疑为此类病人时，应测定血、尿中两种亚基水平。
此综合征治疗关键是切除肿瘤、放射治疗和化学治疗。如肿瘤得到根治，则疾病已造成的性腺功能紊乱症状可以较快消失，疾病可治愈。
【其他罕见的异源性激素分泌综合征】
一、异源性PRL分泌综合征
本综合征自1969年Tushington首次报告以来，仅有少数病例报告。主要见于肺燕麦细胞癌、肾癌、肾上腺癌；直肠、结肠癌患者也可伴高泌素血症[11]。主要临床表现是溢乳，血PRL升高。有些病人血PRL升高而无溢乳（尤其是男性肺癌患者）。Rees报告，肺癌病人血PRL增高；肿瘤中可测到PRL，肺癌组织培养可分泌PRL。治疗方法主要是切除肿瘤，对不能手术者可行对症治疗。
二、异源性降钙素分泌综合征
降钙素可存在于正常支气管上皮的神经内分泌细胞中[12]，但到1974年才有异源性降钙素分泌综合征的病例报告，常由神经内分泌肿瘤分泌，其中包括18%~60%的小细胞未分化肺癌，乳腺癌、白血病、支气管上皮细胞癌、神经嵴来源的肿瘤也可分泌降钙素。由于肿瘤常分泌大分子的降钙素[13]，故通常不伴临床表现，血钙正常；极少数报告存在低钙血症和高磷血症。
三、异源性促红细胞生成素分泌综合征
本综合征并不少见。早在1929年就已有人发现肿瘤病人常伴红细胞增多症。Carpenter等于1943年报道，约1%~4%的肾癌、5%~10%的肝细胞癌和10%~20%的脑血管母细胞瘤伴红细胞增多症。另外，尿道成纤维肉瘤、肾上腺皮质癌、卵巢肿瘤[14]、子宫肌瘤、嗜铬细胞瘤患者也可伴红细胞增多症。
有研究表明，促红细胞生成素mRNA存在于肾癌、肝癌[15]和脑血管母细胞瘤[16]的肿瘤提取物中；且裸鼠在移植促红细胞生成素阳性的肾癌细胞后也发生了红细胞增多症。但另外有研究表明，肿瘤伴红细胞增多症者，血促红细胞生成素水平与肿瘤本身的关系并不肯定。有些病人的血促红细胞生成素水平正常，但有明显的红细胞增多症；另外，促红细胞生成素水平升高而血中红细胞数目并不增多，提示促红细胞生成素的生物活性可能有显著差别。
患者一般无自觉症状，可见多血质面容（口唇暗红、肢端发绀）；红细胞数目和血红蛋白增高。本综合征一般不伴白细胞和血小板增多，无脾脏增大，肿瘤切除后红细胞增多症消退。治疗方法是尽早切除肿瘤，对无法切除肿瘤可考虑放血治疗；放射磷治疗无效。
四、异源性肾素分泌综合征
来自中胚层的肿瘤，如肺未分化癌、眼眶血管外皮瘤、肝癌、肾上腺皮质癌，性腺肿瘤、血管瘤等可产生肾素（主要是大分子肾素）。Gaudemar综述异源性肾素综合征和诊断标准与第一节中异源性激素分泌综合征的相符，如①血和肿瘤提取物中的肾素水平升高；②无其他引起肾素升高的原因；③切除肿瘤后肾素水平恢复正常，出现肿瘤转移时症状复发；④免疫组化法测定肿瘤细胞中存在肾素或肾素的mRNA。由于血浆肾素活性升高，可出现高血压、低血钾、继发性醛固酮增多症等表现。切除肿瘤后症状可缓解或消失。如不能切除，可选用β受体阻滞剂或ACEI类药物治疗，并补充钾使血钾达正常水平。
五、异源性HPL分泌综合征
正常男子和非妊娠妇女不产生人胎盘泌乳素（HPL）。其生物活性及免疫特性与人生长激素类似，由肿瘤分泌的HPL也称为人绒毛膜泌乳素生长素（HCS）[17]，约9%的恶性肿瘤患者血中可检测到HPL，最常见的肿瘤是肺癌，其次甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、嗜铬细胞瘤、类癌和白血病患者血清或瘤组织中也可测到HPL。
HPL有微弱的GH活性和相当强的泌乳素活性。但女性患者一般无临床症状，无溢乳，但有些男性病人有溢乳和雌激素增多。
六、异源性内皮素分泌综合征
几种体外培养的癌细胞可分泌内皮素-1，对肿瘤细胞生长可能存在旁分泌作用。在肝细胞癌中，已发现血内皮素-1和大分子内皮素-1多肽及其降解产物升高[18]。有些肿瘤呈内皮素-1染色阳性反应或可在肝细胞癌的周围组织检测出来[18]。但在这些病人没有内皮素过量引起的临床表现。
七、异源性血管活性肠肽分泌综合征
血管活性肠肽（VIP）不适当分泌可引起胰源性腹泻，称为WDHA综合征（水泻、低血钾、胃酸缺乏或Verner-Morrison综合征）。除胰岛细胞肿瘤外，此综合征还可由其他神经内分泌肿瘤如神经节瘤（ganglioneuroma）、成神经节胶质神经瘤（ganglioneuroblastoma）、成神经节细胞瘤（ganglioblastoma）、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌等分泌。这些肿瘤的VIP染色阳性，切除肿瘤后VIP降至正常，临床表现可获缓解。肺癌[19]及肾脏的神经内分泌肿瘤致VIP水平升高的病例也有报道。而由神经内分泌肿瘤合成分泌的VIP不应称为异源性VIP分泌综合征。
八、生长抑素瘤和其他消化道激素瘤
生长抑素常在肺癌提取物中测出，常由小细胞肺癌细胞分泌[20]，但肺癌患者血清生长抑素水平升高情况并不常见。到目前为止，仅有一例出现症状的生长抑素瘤综合征，是由小细胞肺癌引起的。另有一例肾脏神经内分泌肿瘤病人和大细胞肺癌[21]病人伴胰高糖素瘤综合征。
胃泌素释放肽（gastrin-releasingpeptide,GRP）在肺癌和培养的小细胞肺癌细胞中常可检测到。但血中GRP水平升高则不常见。GRP作为小细胞肺癌细胞的有丝分裂因子，对其抗体和拮抗剂中和作用的研究表明，GRP是细胞因子的自分泌因子，在人肺癌细胞株上其受体的表达形式各不相同[22]。支气管粘膜神经内分泌细胞中也有GRP表达（尤其是在支气管分叉处）[23]，并可能在促进气道、支气管的形态发育中起调节作用。在类癌肿瘤患者的血清中偶尔可检测到胰多肽[24]。
九、异源性胰高糖素分泌综合征
极其罕见。目前发现的非内分泌腺肿瘤基本上来源于APUD特性的细胞肿瘤，如支气管肺癌、类癌、胃癌等。临床上一般无症状，偶有血糖升高。确诊常有赖于血中或瘤组织的胰高糖素水平测定。
十、异源性肠高糖素综合征
曾报道，一例肾脏肿瘤患者，临床表现为消化道症状，肠郁积和营养吸收障碍。从肾脏肿瘤提取物中发现有类似回肠分泌的肠高糖素。
十一、骨质软化-低血磷-高尿磷综合征
也称低磷血症性软骨病或非家族性低血磷性软骨病。这是由体内存在的生长缓慢的肿瘤分泌一种“抗维生素D物质”所引起的一组症候群。至今仅有40例报道。本综合征常见于中胚层来源的肿瘤，如血管瘤、肉瘤、血管内皮瘤、间叶肿瘤等。可能是肿瘤产生一种抑制肾1α-羟化酶活性的物质，致不能合成足够的1α,25-(OH)2D3。临床表现为低血磷、高尿磷及明显的骨质软化症。血PTH正常，但1α,25-(OH)2D3减少。治疗：主要是切除肿瘤，亦可用罗钙全（rocaltrol）治疗以缓解症状。
十二、异源性多种激素分泌综合征
由于放射免疫测定技术的发展，近年发现同一肿瘤组织可产生多种激素。例如O’Neal等检查了6名不同类型的恶性肿瘤并发Cushing综合征的病人，发现他们的肿瘤组织不仅ACTH大量增多，而且也大量合成和分泌其他多种多肽激素。其中一例胰岛细胞癌的病人，除原发肿瘤与转移瘤内有高浓度的ACTH，临床上出现典型Cushing综合征表现外，还有以下几种激素异源分泌现象：①肿瘤组织中MSH活性高达1344U/mg组织，有严重的皮肤色素沉着表现；②高血糖素达67.7ng/g组织；③血钠降低（125~128mmol/L），尿的渗透压大于血浆渗透压，癌细胞可合成和分泌AVP；④PTH：血钙高达2.75~4.0mmol/L，血磷0.646~1.292mmol/L；⑤肿瘤组织中胃泌素为20μg/g组织，临床有胰源性消化性溃疡表现。
【参考文献】
ChungJ,HenryRR.Mechanismsoftumor-inducedhypoglycemiawithintraabdominalhemangiopericytoma.JClinEndocrinolMetab1996;81(3):919-925.
HoltRI,TealeJD,JonesJS,etal.Geneexpressionandserumlevelsofinsulin-likegrowthfactors(IGFs)andIGF-bindingproteinsinacaseofnon-isletcelltumorhypoglycemia.GrowthHormIGFRes(Abstract)1998;8(6):447-454.
ShapiroET,BellGI,PolonskyKS,etal.Tumorhypoglycemia:relationshiptohighmolecularweightinsulin-likegrowthfactorⅡ.JClinInvest1990;85(5):1672-1679.
DaughadayWH,EmanueleMA,BrooksMH,etal.Synthesisandsecretionofinsulin-likegrowthfactorⅡbyaleiomyosarcomawithassociatedhypoglycemia.NEnglJMed1988;319(22):1434-1440.
DaughadayWH,TrivediB.Measurementofderivativesofproinsulin-likegrowthfactorⅡinserumbyaradioimmunoassaydirectedagainsttheE-domaininnormalsubjectsandpatientswithnonisletcelltumorhypoglycemia.JClinEndocrinolMetab1992;75(1):110-115.
PavelicK,SpaventisS,GluncicV,etal.Theexpressionandroleofinsulin-likegrowthfactorⅡinmalignanthemangiopericytomas.JMolMed1999;77(12):865-869.
SamaanNA,PhamFK,SellinRV,etal.Successfultreatmentofhypoglycemiausingglucagoninapatientwithanextra-pancreatictumor.AnnInternMed1990;113(5):404-406.
HunterSJ,DaughadayWH,CallenderME,etal.AcaseofhepatomaassociatedwithhypoglycemiaandoverproductionofIGF-Ⅱ(E-21):beneficialeffectsoftreatmentwithgrowthhormoneandintrahepaticadriamycin.ClinEndocrinol(Oxf)1994;41(3):397-401;discussion:402.
DemuraR,DemuraH,ShizumeK,etal.AfemalecaseoftheHCG-producingectopicpinealomaassociatedwithprecociouspuberty.EndocrinolJpn(Abstract)1976;23(3):215-219.
DirnhoferS,FreundM,RogatschH,etal.Selectiveexpressionoftrophoblastichormonesbylungcarcinoma:neurendocrinetumorsexclusivelyproducehumanchorinoicgonadotropinalpha-subunit(hCGalpha).HumPathol2000;31(8):966-972.
CarlsonHE,ZarrabiMH,LyubskySL.Lackofassociationbetweenhyperprolactinemiaandcoloncarcinoma.CancerInvest(Abstract)2000;18(2):130-134.
GouldVE,LeeI,WarrenWH.Immunohistochemicalevaluationofneuroendocrinecellsandneoplasmsofthelung.PatholResPract(Abstract)1988;183(2):200-213.
RoosBA,LindallAW,BaylinSB,etal.Plasmaimmunoreactivecalcitonininlungcancer.JClinEndocrinolMetab1980;50(4):659-666.
HammondD,WinnickS.Paraneoplasticerythrocytosisandectopicerythropoietins.AnnNYAcadSci1974;230:219-227.
MutaH,FunakoshiA,BabaT,etal.Geneexpressionoferythropoietinhepatocellularcarcinoma.InternMed(Abstract)1994;33(7):427-431.
TrimbleM,CaroJ,TalallaA,etal.Secondaryerythrocytosisduetoacerebellarhemangioblastoma:demonstrationoferythropoietinmRNAinthetumor.Blood1991;78(3):599-601.
RosenSW,WeintraubBD.Humours,tumors,andcaveats.AnnInternMed1975;82(2):274-276.
IshibashiM,FujitaM,NagaiK,etal.Productionandsecretionofendothelinbyhepatocellularcarcinoma.JClinEndocrinolMetab1993;76(2):378-383.
SaidSI,FaloonaGR.Elevatedplasmaandtissuelevelsofvasoactiveintestinalpolypeptideinthewatery-diarrheasyndromeduetopancreatic,bronchogenicandothertumors.NEnglJMed1975;293(4):155-160.
SzaboM,BerelowitzM,PettengillOS,etal.Ectopicproductionofsomatostatin-likeimmuno-andbioactivitybyculturedhumanpulmonarysmallcellcarcinoma.JClinEndocrinolMetab1980;51(5):978-987.
HunsteinW,TrumperLH,DummerR,etal.Glucagonomasyndromeadbronchialcarcinoma.AnnInternMed1988;109(11):920-921.
FathiZ,CorjayMH,ShapiraH,etal.BRS-3:anovelbombesinreceptorsubtypeselectivelyexpressedintestisandlungcarcinomacells.JBiolChem1993;268(8):5979-5984.
ChoT,ChanW,CutzE.Distributionandfrequencyofneuro-epithelialbodiesinpost-natalrabbitlung:quantitivestudywithmonoclonalantibodyagainstserotonin.CellTissueRes(Abstract)1989;255(2):353-362.
ObergK,GrimeliusL,LundqvistG,etal.Updateonpancreaticpolypeptideasaspecificmarkerforendocrinetumorsofthepancreasandgut.ActaMedScand1981;210(3):145-152.
（彭依群）
2
β-LPHβLPHβLPH
JP
ACTH
α-MSH
CLIP
γ-LPH
β-END
β-END
(1~27)
β-MSH
(5~22)
S—S
s-s
γ3-MSH
NT
S—S
s-s
γ1-MSH
POMC
异源性ACTH综合征
手术切除肿瘤
隐性肿瘤仍找不到病灶
良性肿瘤获治愈
恶性肿瘤未愈
肾上腺皮质激素合成酶抑制剂（O，P`-DDD、美替拉酮、氨鲁米特、酮康唑等）
Cushing样症状获缓解
隐性肿瘤找到病灶
切除肿瘤
药物/手术切除双侧肾上腺
Cushing症状缓解
Cushing症状缓解达治愈
|
|
