第十四章血色病
正常铁代谢 实验室检查 分类、病因与发病机制 诊断与鉴别诊断 病理 治疗 临床表现
血色病（hemochromatosis）又称含铁血黄素沉着症或血色素沉着症，为一组铁代谢性疾病，是由于体内的铁过多，并沉积于肝、胰、心、肾、脾、皮肤等组织，引起不同程度的实质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能损害，临床上表现为皮肤色素沉着、肝肿大、肝硬化、DM、心脏扩大、心律失常、心力衰竭等症状。
遗传性血色病为常染色体隐性遗传性铁代谢病[1～3]，患病率一般为3‰～8‰。本病在北欧人群中较为常见，平均患病率可达1/300，患病基因的携带情况更是高达1/10[2]。
【正常铁代谢】
从出生后到青春期，体内的铁含量随年龄的增长而逐渐增加，至成年以后达到较为恒定的水平。健康成年人体内的铁总量为3～4g，其中2/3存在于血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和过氧化氢酶中；其余则以铁蛋白和含铁血黄素形式贮存于肝、胰、心肌、内分泌腺、皮肤和粘膜等组织。后者称为贮存铁，其含量因性别而异，一般男性平均为1g左右。育龄妇女的贮存铁相对较少，约为300mg左右，但绝经后开始缓慢增加，最终达到与男性相似的水平。
铁蛋白是铁贮存的主要形式，其中60%贮存于肝脏，40%贮存于肌肉组织和网状内皮系统。肝内贮存铁有95%是以铁蛋白的形式存在于肝细胞中，余下的5%则存在于Kupffer细胞的溶酶体残粒中。在溶酶体蛋白酶的作用下，铁蛋白降解为不溶于水的含铁血黄素。其中的铁含量可高达40%，这是铁贮存的另一种形式。
体内铁含量的相对恒定，主要是通过铁的吸收与丢失之间的动态平衡而得以维持。铁的吸收主要在十二指肠和空肠上段[4]，正常人每日从肠道中吸收的铁约为0.5～1mg，行经期妇女为1～2mg。肠粘膜对铁的吸收率受体内铁贮量、红细胞生成速度和肠粘膜吸收功能等影响。铁的吸收受体内铁贮存情况的影响，贮存铁减少可使铁的吸收增加；反之，则铁的吸收减少。此外，红细胞生成增多或发生急性溶血时亦可刺激铁的吸收。
通常，铁的生理性丢失量为每日0.8～lmg。女性月经来潮使铁的丢失增加，平均为每日1.4mg（90%的妇女＜2.4mg/日）。妊娠中、后期由于红细胞数量增加以及胎儿生长较快，孕妇对铁的需要量增加，一般每日需要5mg以上的铁。
由以上情况可知，人体每日所需与排出的铁都非常有限。如果铁的摄入量持续增多，即可引起铁的过量蓄积。
【分类、病因与发病机制】
根据病因的不同，血色病可分原发性和继发性两大类。
一、遗传性血色病
又称特发性血色病或原发性血色病，属常染色体隐性遗传疾病，具有明显的家族聚集性。遗传性血色病基因（HFE）位于第6号染色体的短臂，90%以上的患者都存在HFE基因突变[3]。一般只有纯合子患者才出现血色病症状[5]，部分杂合子患者可有实验室异常而缺乏相应的临床表现。男女纯合子的发生率无差异。
遗传性血色病的主要缺陷在于由小肠上皮细胞转运到血液中的铁过多，患者每日的铁吸收可高达3～5mg。即使在体内铁存贮较多的情况下，肠道内的铁吸收仍不减少。最终的结果是体内铁负荷长期过重，患者体内的铁总量可达15～60g。过量的铁以含铁血黄素、铁蛋白和黑色素、脂褐素等形式沉积于全身的组织和脏器，引起多系统病变。含铁血黄素沉积于酸性环境的溶酶体，可释放出铁，使溶酶体的脆性增加而发生裂解，由此释放出的水解酶可导致细胞坏死；铁离子使细胞器类脂膜发生脂质过氧化；肝内铁过多可直接刺激胶原纤维合成，形成纤维化和肝硬化。一般当体内铁的总量达到15g以上时，即可引起血色病的临床表现。
HFE基因于1996年被鉴定，同年发现HFE的两种致病性点突变（C282Y和H63D）。HFE为一种Ⅰ类HLA样分子，HFE蛋白异常使其不能与转铁蛋白受体结合而引起血色病[6,7]。锌-铁调节性转运体样（zine-ironregulatedtransporter-like，ZIRTL）基因编码的转运蛋白参与二价金属离子（包括铁离子）的转运和代谢，但尚未发现ZIRTL基因突变可导致青少年型血色病（juvenilehemochromatosis）[8]。
约90%以上的遗传性血色病是由于HFE基因的纯合子C282Y突变所致。由该种突变引起的血色病（高加索人）发病率为1/300，其中多数突变基因携带者并不发病，其原因未明，可能与C282Y突变的纯合子并未表达有关[3]。Thorstensen等在检测65238例患者的HFE基因多态性时，发现C282Y和H63D突变566例（0.87%），HFE基因多态性发生率为0.034（主要为G5569A）[9]。在迟发型皮肤卟林病患者中，约60%～70%是由于HFE突变引起的，而HFE突变在非乙醇中毒脂质性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis）的检出率也相当高[10]。除HFE基因的C282Y和H63D突变外，近来还发现存在其他突变位点（如S65C）[3]。
在铁代谢中，转铁蛋白（transferin，TF）受体（TFR）与转铁蛋白和HFE相互作用。2型TFR（TFR2）参与摄取铁离子的调节，而调节TFR2的因素及途径与TFR1不同。现已查明，非HFE相关性血色病是由于TFR2基因突变所致[11]。
二、继发性血色病
造成继发性血色病的原因有：①外源性铁代谢异常，如长期大量输血、过量使用铁剂、经常摄入含铁量高的饮食、长期酗酒、某些血液病（反复溶血、遗传性球形红细胞增多症、恶性贫血）等。通常，每1000ml全血约含铁500mg。一般输血量达到15L（约含铁7g）以上者，即可产生铁质沉着病。文献报道，本病患者输血次数最少的12次，最多的达290次。输血次数少而发病者，可能和输血前后长期应用铁剂有关。南部非洲黑人中本病的患者较多，与其嗜酒，且经常进食含铁较高的食物等有关。②体内铁的利用减少，如再生障碍性贫血。③慢性肝脏疾病所致的铁代谢障碍，如门-腔静脉分流术后、迟发性皮肤卟啉病等。
【病理】
过多的铁沉积于体内的许多脏器，其中以肝脏和胰腺积聚最多，可达正常人的50～100倍，心脏、脾、肾、皮肤等组织的铁沉积约为正常人的5～15倍。血管壁及结缔组织内亦可有铁质沉着。
几乎所有的患者均有肝脏肿大。肝硬化期的肝脏表面呈颗粒状，质地较硬。切面呈铁锈色或黄褐色，普鲁土蓝反应阳性。镜下早期所有的肝细胞、Kupffer细胞、胆管上皮细胞及结缔组织均有含铁血黄素沉积，呈散在性分布，并以肝小叶周围带较明显，一般不发生纤维化。随着铁质沉积的不断增加，肝细胞和Kupffer细胞内的含铁血黄素颗粒大量聚积，可掩盖细胞轮廓，并发生灶状坏死，灶内外可见许多充盈含铁血黄素的巨噬细胞。膜样间隔内除上述巨噬细胞外，偶尔在胶原纤维上有铁质沉着。少数肝细胞可发生脂肪样变性。病变发展到后期，肝小叶结构几乎完全消失，汇管区因结缔组织不规则增生并扩展伸延到小叶内，与中央静脉区相连结而形成大小不一的假小叶及再生结节，假小叶周边区常呈碎屑坏死；汇管区周围的肝细胞富含含铁血黄素，而再生结节中的肝细胞内几乎无含铁血黄素；膜样间隔中新生细小胆管多见，并有散在的噬含铁血黄素细胞和炎性细胞。通常，铁质沉着的多少与肝脏硬化的程度之间呈正相关。
胰腺因铁质沉着而肿大，呈黄褐色结节状，质地较硬。胰腺腺泡退行性变及纤维化，腺泡细胞、胰岛细胞内有大量含铁血黄素颗粒。
皮肤基底层黑色素增多，真皮层有含铁血黄素沉着。铁质沉着于心肌组织，常导致心脏扩大，心肌纤维变性、坏死或断裂。垂体、睾丸、肾上腺、甲状腺等均可见到铁质色素沉着伴纤维化。肾小管上皮细胞、骨髓单核巨噬细胞系统亦有类似的改变。受累关节滑膜细胞内有含铁血黄素颗粒沉着，可有囊内纤维化。
【临床表现】
原发性血色病的起病隐匿，进展缓慢，症状大多于40～60岁左右才出现。以男性患者多见，男女患病的比率约为10:1。
早期症状多较轻微，患者可有乏力、体重下降、皮肤色素沉着、腹痛或关节痛等。未经治疗的患者可发生许多严重的并发症，如：肝硬化、肝细胞癌、继发性DM、心肌病、关节炎等。典型的三联征为肝硬化、色素沉着和继发性DM，其后依次为心肌病变、脾肿大、内分泌紊乱和关节炎等。少数纯合子患者，可有铁负荷过多，但无任何临床症状。
患者早期即可出现肝肿大，但由于肝脏代偿机制，多数患者的肝功能常可维持于正常范围内，因而临床症状常常不明显。随着病情的进展，患者逐渐出现不同程度的症状，表现为右上腹胀痛、软弱无力、体重减轻，毛发脱落、男性乳房发育、性功能减退、面颈部蜘蛛痣及毛细血管扩张等，但通常不如门脉性肝硬化患者严重，黄疸一般较少见。少数患者晚期由于门静脉压力增高，可发生腹水、浮肿、脾肿大、上消化道出血等，严重者可出现肝昏迷。约有1/3左右的患者在肝硬化基础上可并发肝细胞癌，且患者年龄越大，肝癌的发生率越高。极少数患者可在无肝硬化的情况下发生肝细胞癌[12]，一般仅见于男性。
90%的患者可有全身皮肤色素沉着，约有25%～40%的患者以皮肤色素沉着为首发症状。表皮萎缩变薄，以面部、颈、四肢远端伸侧、手背、外生殖器及疤痕组织等部位最为明显。沉着色素可分为两种情况，一种为黑色素，沉着于皮肤基底层，呈古铜色或黑灰色；另一种为含铁血黄素，沉积于真皮层，呈青灰色。亦可为二者混合而广泛沉着于全身各处。30%左右的患者可有眼结膜色素沉着，另有10%～15%的患者可发生口腔粘膜色素沉着。
60%～80%的患者可发生继发性DM，1/4左右的患者以DM为首发临床表现。患者多有疲乏无力、多饮、多尿、进食增多及体重减轻，用胰岛素治疗效果良好。少数患者可有胰岛素抵抗，血糖控制较困难。约20%患者可发生DM性神经、肾脏及各种血管病变。以往认为DM的发生是由于B细胞因铁质沉积而遭破坏所致。但近年发现有的患者血浆胰岛素水平并不降低，有的甚至偏高，提示在DM的发生过程中有非胰腺铁质沉着因素在起作用。
心脏病变的主要表现为心肌病，常有心脏增大；1/3左右的患者可有各种类型的心律失常或充血性心力衰竭。约有1/3的患者最终死于心脏并发症。
内分泌异常包括垂体损害和睾丸萎缩，血中睾酮及促性激素水平下降，可引起性欲减退或消失，有阴毛、腋毛稀少。女性患者可发生闭经。
少数患者可有关节病变，以膝、肋、肩及第2、3掌指关节较常见，随着病情的进展，可逐渐累及腕、髋、踝等关节。由于铁质沉着及软骨钙化可引起关节疼痛及畸形。X线检查表现为关节骨质疏松、囊状改变、软骨钙化等。
继发性血色病的临床表现与原发者大致相似。但某些继发性血色病早年即可出现症状，常于儿童时期发生肝硬化而引起发育迟缓，并可于青少年时期因心功能衰竭而死亡。多数继发性血色病的DM对胰岛素治疗的效果不佳，且容易发生DM并发症。单纯由于输血过多所致者，一般很少出现临床症状。
【实验室检查】
本病患者的血清铁浓度升高，一般为180～300μg/dl，多数＞200μg/dl。正常的血清转铁蛋白饱和度一般为＜50%。患者的血清转铁蛋白饱和度升高，如转铁蛋白饱和度＞62%以上者，强烈提示患者为纯合子。但是，以上两项检查均不能反映体内储存铁的多少。在无酗酒、肿瘤、肝病等因素影响的情况下，血清铁蛋白水平可较准确地反映体内铁的贮存量，每1μg/L铁蛋白约相当于8mg贮存铁。正常男性的血清铁蛋白＜300μg/L，女性＜200μg/L。早期患者虽无症状，但血清铁蛋白水平已明显升高，大多＞1000μg/L。血清铁蛋白测定是本病诊断的重要依据之一，亦是观察放血疗法效果的考核指标。
注射去铁胺可使本病患者尿铁明显增高（去铁胺试验）。方法为肌注去铁胺0.5～1g，测定用药后24h的尿铁含量。正常人＜2mg/24h，本病患者常＞10mg/24h，见表3-14-1。
肝功能检查与肝组织病理改变可不一致，常常是病理改变较为显著而肝功能检查仅有轻度异常。至肝硬化阶段则多有血浆白蛋白降低、凝血酶原时间延长或胆红素浓度升高。此外，血浆Ⅳ型胶原水平升高的程度可作为了解患者肝脏纤维化和肝硬化情况的一项敏感性指标[13]。
表3-14-1血色病的实验室检查
正常 血色病 酒精性肝病 血清铁μmol/L(mg/dl) 9～27(50～150) 32～54(180～300) 升高 总铁结合力μmol/L(mg/dl) 45～66(250～370) 36～54(200～300) 45～66(250～370) 转铁蛋白饱和度% 22～46 50～100 27～60 血清铁蛋白μg/L 10～200 900～6000 10～500 尿铁排泄量△mg/24h 0～2 9～23 ＜5 肝脏铁含量(干重)μg/100mg 30～140 600～1800 30～200 注：△：为肌注0.5g去铁胺后所测得的结果。
肝组织活检是确诊本病的主要方法。病理组织学呈色素性肝硬化改变，肝细胞、Kupffer细胞、胆管上皮细胞及结缔组织内充满含铁血黄素颗粒，肝组织铁含量异常显著地增高。皮肤及胃肠粘膜活检均可见有不等程度的含铁血黄素和黑色素沉着。
由于肝内含铁量明显增多，CT扫描显示肝脏密度呈弥漫性增高，CT值高达80～120Hu。胰腺、脾脏、腹腔淋巴结亦有类似改变。MRI检查显示肝组织的T1和T2时相均缩短，信号强度减弱。有研究表明，磁共振的T2时相与肝内的铁含量之间存在相关关系。故MRI可作为一种评估肝铁含量的手段。
HLA分型检查对血色病的诊断并无帮助，但通过HFE基因检测，可及时发现家族中有铁负荷过重而无症状的成员[14]。
【诊断与鉴别诊断】
即使在患病率较高的地区，能够进行早期诊断的病例亦为数不多。这是因为血色病早期的症状不明显，患者常常在发生各种器官功能衰竭以后才来就诊。对同时存在有肝硬化、皮肤色素沉着和继发型DM的患者，结合血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度测定，如血清铁蛋白＞1000μg/L，转铁蛋白饱和度＞62%，一般诊断即可明确。肝穿刺活检及铁含量测定可进一步帮助确诊。皮肤粘膜活检亦有助于诊断。
筛查血色病患者是提高民众素质的一项重要工作。Beutler等报道[15]，用DNA标本筛查HFE基因的两种突变点，每例的花费仅8美元。Donohoe等采用单管高通量（single-tubehighthroughput）PCR法检测HFE突变（C282Y）取得了快速和可重复性好的效果，此法不需要荧光寡核苷酸探针[16]。
患者确诊后，还应详细询问家族成员的发病情况，并对其子代进行HLA抗原分型检查，以检出成员中的纯合子和杂合子。血色病应与继发性肝铁质沉着病、肝硬化、DM和其他引起皮肤色素沉着的疾病进行鉴别。
【治疗】
血色病的治疗原则包括：积极去除体内过多的铁负荷，维护受损脏器的功能以及对症支持治疗。对原发性血色病如能进行早期治疗，则可防止肝硬化的发生，使患者的预后大为改观。因此，对家族成员进行HFE基因筛查是十分重要的。此外，应注意减少铁的摄入和吸收，戒酒及去除其他致肝硬化因素可减轻病情的发展。
一般治疗主要包括限制铁的摄入，禁止输血和补充铁剂，忌食含铁丰富的食物，如猪、牛、鸭、羊血及相应的制成品，日常生活中避免用铁制的炒锅、容器等。
血色病的治疗方法主要有两种，即静脉放血和铁螯合剂治疗。
静脉放血可有效地排出体内过多的铁，去除脏器内沉积的铁，并可减轻病理变化以及阻止病变的进一步发展，从而可提高患者的存活率，但无法阻止肝细胞癌的发生。一般开始时每周一次，每次放血400～500ml，可去除200～250mg左右的铁。通常，经过1～2年的治疗，患者的血清铁、铁蛋白可逐渐下降至正常水平。此后则改为每3～4个月放血一次，以使患者的血清铁、铁蛋白及转铁蛋白饱和度继续维持在正常范围之内。放血治疗期间应定期检查血清铁、铁蛋白及转铁蛋白饱和度等情况，治疗初期为每1～2周一次，维持治疗期间每l～2月复查一次。对有严重贫血或心力衰竭的患者，一般首先采用铁螯合剂治疗。待贫血和心衰情况得到控制后，再进行放血治疗。Kohan等[17]报道用红细胞血浆分离置换法（erythrocytapheresis）加用重组的人促红细胞生成素（rhEPO）治疗血色病，其效果优于放血治疗，是治疗本病的较好途径。
铁螯合剂清除铁的作用相对较慢，且所需的费用较高，长期使用还可产生不良反应。因此仅用于多次放血有困难或放血后出现心绞痛的患者。常规用法为：去铁胺0.5g肌肉注射，每日2次，可从小便排出铁约10～20mg。连续治疗一年可去除5～12g的铁。对于纯合子患者，即使无临床症状，亦应进行血清铁蛋白测定和肝组织活检以制定出相应的治疗计划。
继发性血色病患者多有贫血，一般不宜进行静脉放血治疗，而采用铁螯合剂治疗。此外，应积极治疗原发疾病。对继发型DM、心力衰竭、肝功能硬化、性欲减退等，应进行相应的对症治疗。
未经治疗的血色病患者出现症状后，其5年生存率约为92%，10年生存率为76%。导致死亡的主要原因依次为心力衰竭、肝癌、肝昏迷、胃肠道出血、肺炎等。早期诊断和治疗可有效地预防器官功能衰竭，肝硬化期之前的患者以及无症状的纯合子经放血治疗，可望获得与正常人相似的生活质量和寿命。
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（唐炜立）
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