上海交通大学学报(医学版)
JournalofShanghaiJiaotongUniversity(MedicalScience)Vol.26No.1Jan.2006
【基金项目】上海市教委重点学科基金(Y0204)资助项目
【作者简介】孙立昊(1975-),男,上海人,主治医师,硕士生
【通讯作者】刘建民,E2mail:limhh@sh163.net
假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型基因诊断二例报道·专题报道·
孙立昊1,张帆2,刘建民1,赵红燕1,崔斌1,宁光1
(1上海交通大学医学院瑞金医院内分泌代谢病科上海市内分泌代谢病临床医学中心上海市内分泌代谢病研究所,上海
200025;2北京大学深圳医院内分泌科)
【关键词】假性甲状旁腺功能减退症;低钙血症;GNAS1基因;失活性突变
【中图分类号】R582;Q754【文献标识码】B【文章编号】0258-5898(2006)01-0028-02
假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism,
PHP)简称假性甲旁减或Seabright2Bantam综合征,是一种罕
见的家族性甲状旁腺疾病。临床表现主要以靶器官对甲状旁
腺激素抵抗为特征,通常有低钙血症、高磷血症和循环中甲状
旁腺素(parathyroidhormone,PTH)增加。临床上PHP分为Ⅰ
型和Ⅱ型,前者又分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc3种类型。其中Ⅰa型
又称为Albright遗传性骨营养不良症(Albright’shereditary
osteodystrophy,AHO)。AHO是一类遗传性的综合征,具有特
征性的体形,如身材矮小、圆脸、肥胖、齿列发育不良、短指和
(或)短趾畸形等[1]。本文从2例具有AHO的特征性表现,
临床诊断为PHPⅠa的患者(为亲兄弟)着手,进一步对其家
系成员进行遗传学分析,研究编码Gs蛋白的GNAS1基因突
变类型,从分子遗传学方面对该病加以诊断。
临床资料患者1和患者2为亲兄弟,分别为14岁和10
岁。均为剖腹产儿,出生体质量为4.35kg和3.5kg。2例患者
病史中均有出生后1～3年发生双手抽搐,并出现癫痫样大发作
的表现。身高均较同龄人为矮,体形偏胖,智力中等,记忆力差。
1.患者1:身高135cm,体重36.5kg。圆脸,齿列正常,
有龋齿。双手第3、4、5指短指畸形,双足第3、4、5趾短趾畸
形。血钙1.26mmol/L(正常值范围2.1～2.6mmol/L);血磷
3.03mmol/L(正常值范围0.97～1.62mmol/L);血PTH19.8
pmol/L(正常值范围0.7～5.6pmol/L)。X线片示第3、4、5
掌骨、跖骨短小(图1)。头颅CT示双侧基底节区钙化。
2.患者2:身高120cm,体质量28.5kg。圆脸,牙列不
齐,有龋齿。双手第4、5短指畸形,无短趾畸形。血钙1.49
mmol/L(正常值范围2.1～2.6mmol/L);血磷2.47mmol/L
(正常值范围97～1.62mmol/L);血PTH19.6pmol/L(正常
值范围0.7～5.6pmol/L)。X线片示第4、5掌骨短小(图
2)。头颅CT示双侧基底节、额顶叶等处多发性钙化。
基因检查结果患者1、患者2及其父系、母系家族的家
系图见图3。家族共16人同时取外周血抽提DNA行遗传学检
查。对GNAS1基因全部13个外显子测序分析后发现2名患
者及其母亲在该基因11号外显子289号位点存在一移码突变
(图4)。其母系和父系3代中的其他成员均无此突变位点。
图1患者1手足X线片示3、4、5掌骨和跖骨缩短
图2患者2手足X线片示4、5掌骨缩短
图32例假性甲状旁腺功能减退症患者的家系图
图4测序结果从上至下分别为患者1、患者2、父亲和母亲
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No.1孙立昊,等:假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型基因诊断二例报道
讨论假性甲状旁腺功能减退症首先是由1942年Al2
bright等报道。由于患者对外源性PTH无反应,血清中的
PTH不是降低而是升高,故称为假性甲旁减。由于受累的靶
器官不同,临床表现多样,但共同的特征为:①有甲旁减的生
化改变(低血钙、高血磷);②靶组织对活性PTH无反应;③血
清PTH水平升高;④多数病人还伴有特殊的躯体畸形[2-4]。
PHP的特点是cAMP对外源性PTH的反应迟钝。分为Ⅰ型
和Ⅱ型。Ⅰ型是指外源性PTH刺激后,肾源性cAMP和磷酸盐尿
反应迟钝;而在PHPⅡ型中,肾源性cAMP对PTH反应正常,但
对磷酸盐尿的反应减低。Ⅰ型PHP又分为Ⅰa,Ⅰb和Ⅰc。从发病
机制上,PHPⅠa型是由于PTH的受体蛋白[刺激性G蛋白亚基
(Gs)]活性下降,功能缺陷,其分子缺陷为编码Gs蛋白的
GNAS1基因发生失活性突变,Gs活性降低所致。Ⅰb型对PTH
抵抗,而无特殊的躯体畸形的表现,Gs活性正常;Ⅰc也有典型
的特征性躯体畸形表现,但其发生具体分子机制尚不明确,可
能与GNAS1基因无关。PHPⅠa的GNAS1基因突变类型很多,
有P115S、S250R、E259V、R265H、R321H、外显子1/内含子1的
大段缺失以及外显子4、5、7的碱基缺失等[5-12]。
本文报道的2例患者,临床上均表现为甲旁减,具有甲旁
减的低血钙、高血磷、手足搐搦及尿钙、尿磷变化的特点。同
时伴有特征性的体形,如身材矮小、圆脸、肥胖、齿列发育不
良、短指和(或)短趾畸形等。但其甲状旁腺不是功能减退,
而是功能亢进,PTH分泌增多,临床诊断上符合PHPⅠa型的
特征。为了进一步明确诊断,我们进行了GNAS1基因突变的
检测,结果在两名患者和其母亲中发现的一新的移码突变,其
类型与国内外先前的报告突变类型不同。由于突变的类型和
影响G蛋白偶联激素受体功能的范围与程度不同,PHP临床
表现极具多样性,即使在同一家族中,GNAS1基因突变类型
相同,但患者的表型也可有很大差异。
GNAS1基因为一印迹基因,具有细胞特异性接纳父传基
因的特征。即GNAS1基因的一个等位基因突变如来源于母
亲即可发病,来源于父亲却不发病。父传GNAS1基因表达可
因基因印迹而抑制[13]。2例患者的致病遗传基因来自其母
亲,遗传学上符合PHPⅠa型的遗传特点。通过遗传学分析
与临床资料、实验室检查、影像学资料相结合,对于假性甲状
旁腺功能减退的诊断有着相当重要的帮助,今后应当进一步
完善与推广。
【参考文献】
[1]LevineMA.Pseudohypoparathyroidism[M]//BilezilianJP,Raisa
LG,RodanGA.PrinciplesofBoneBiology.SanDiego:Academic
Press,1996:853.
[2]BringhurstFR,DemayMB,KronenbergHM.Hormonesanddisor2
dersofmineralmetabolism[M]//WilsonJD,FosterDW,Kronen2
bergHM,etal.WilliamsTextbookofEndocrinology.9thed.
Philadelphia:WBSaunders,1998:1135.
[3]朱宪彝.代谢性骨病学[M].天津:天津科技出版社出版,1989:
324-359.
[4]孟迅吾.甲状旁腺功能减退症和假性甲状旁腺功能减退症
[M]//史轶蘩.协和内分泌和代谢学.北京:科学出版社,
1999:1478-1490.
[5]IshikawaY,TajimaT,NakaeJ,etal.TwomutationsoftheGsal2
phageneintwoJapanesepatientswithsporadicpseudohypoparthy2
roidismtype1a[J].JHumgenet,2001,46(7):426-430.
[6]BastidaEizaguirreM,IturbeOrtizDeUrbinaR,ArtoUrzainquiM,
etal.Albrighthereditaryosteodystrophy:identificationofanovel
mutationinafamily[J].AnEspPediatr,200154(6):598-600.
[7]WarnerDR,GejmanPV,CollinsRM,etal.Anovelmutationadja2
centtotheswithIIIdomainofG(Salpha)inapatientwithpseud2
ohypoparathyroidism.MolEndocrinol,1997,11(99):1718-
1727.
[8]FisherJA,EgertF,WerderE,etal.Aninheritedmutationassoci2
atedwithfunctionaldeficiencyofthealpha-subunitoftheguanine
nucleotide-bindingproteinGsinpseudo-andpseudopseudohypo2
parathyraidism[J].JClinEndocrinolMetab,1998,83(3):935-
938.
[9]AbmedSF,DixonPH,BonthronDT,etal.GNAS1mutationala2
nalysisinpseudohypoparathyroidism[J].ClinEndocrinol(Oxf),
1998,49(4):525-531.
[10]WaldenU,WeissortelR,CorriaZ,etal.Stimulatoryguaninenu2
cleotidebindingproteinsubunitmutationintwosiblingswithpseud2
ohypoparathyroidismtypeIaandmotherwithpseudopseudohypopara2
thyroidism[J].EurJPediatr,1999,158(3):200-203.
[11]YuD,YuS,SchusterV,etal.Identificationoftwonovelmuta2
tionswithintheGsalphagene(GNAS1)inAlbrighthereditaryos2
teodystrophy.JClinEndocrinolMetab,1999,84(9):3254-
3259.
[12]MantovaniG,RomoliR,weberG,etal.Mutationalanalysisof
GNAS1inpatientswithpseudohypoparathyroidism:identificationof
twonovelmutions[J].JClinEndocrinolMetab,2000,85(11):
4243-4248.
[13]WeinsteinLS,ChenM,LiuJ.Gs(alpha)mutationsandimprinting
defectsinhumandisease[J].AnnNYAcadSci,2002,968:173
-197.
【收稿日期】2005-11-22【本文编辑】王淑平
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