顽固性高血压发病机制及治疗进展
北京海淀医院|中国医学科学院阜外心血管病医院郭云飞吴永健2012-9-16
顽固性高血压指联合应用3种以上最大可耐受剂量降压药物（其中包括一种利尿剂）后，但血压仍不能达标（通常为140/90mmHg，若合并糖尿病、慢性肾脏疾患则标准为130/80mmHg）[1]。美国国家健康与营养研究调查[2]显示，在接受治疗的成年高血压患者中，顽固性高血压比例达到13％。新近公布的一项西班牙的高血压调查[3]中发现难治性高血压比例达到12％。
1．病理生理机制
大量证据证明，交感神经系统在原发性高血压的病理生理过程中起重要作用[4－6]。通过微小神经照相术直接记录传出肌肉交感神经活性和肾脏去甲肾上腺素释放方法表明，在原发性高血压患者中，全身和肾脏交感神经系统的活性都是升高的。对于交感神经系统活性的微调可以通过对不同器官交感输出的区域化和优先激活来实现。在一些血管床，例如肾血管床，比其它器官接收到更多交感神经激活。不成比例的增加肾脏交感神经活性，导致肾血管张力较其它血管床增加，进而导致血浆肾素活性增加，引起钠水储留，肾脏血流减少。这些研究表明，通过不成比例刺激肾脏而增加交感神经系统活性，引起动脉压力－钠尿关系曲线右移，是原发性高血压的形成及维持的重要机制。
研究表明，高血压和慢性肾脏疾病患者的交感神经系统活性逐渐提高，而交感神经系统活性与高血压严重程度直接相关[4]。观察性研究表明，对于顽固性高血压患者，肾脏通过传入神经系统活性增加，提高全身交感神经系统活性。因此，通过增加肾脏传入感觉神经纤维活性而增加肾脏传出交感神经系统活性，这是一个病理的正反馈作用，进而导致高血压的恶化并难以治疗。
2．顽固性高血压治疗进展
2.1生活方式改善及药物治疗
生活方式的改善方面是治疗顽固性高血压重要的方法之一。如低盐饮食，控制体重，限酒，适当运动，保持宽松生活方式以及平和的心态等。此外，针对不同患者，如何对ACEI、ARB、CCB、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等不同降压药物合理的联合应用也是临床医生需要认真思考的问题。
2.2针对病因治疗继发性高血压
继发性高血压是由某些确定的疾病或病因引起的血压升高，约占所有高血压的5％。对于顽固性高血压患者，应积极排查继发性高血压,明确有无继发性因素所致血压升高。例如原发性醛固酮增多症、慢性肾脏疾患、肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、主动脉缩窄、甲状腺疾患、妊娠等[7]。此外，某些外界因素亦可导致顽固性高血压：过多钠盐摄入、肥胖、饮酒、过度紧张（引起白大衣性高血压）、特殊药物应用（如非甾体类抗炎药、避孕药、类固醇、环孢菌素、促红细胞生成素、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等）。若可明确继发性高血压诊断，则可针对病因采取相应手术或调整药物治疗方案达到控制难治性高血压的目的。
2.3非药物方法治疗顽固性高血压
2.3.1内脏神经切除术切除术
早在上世纪40、50年代，外科医生试图通过采用胸腰部交感神经切除术、肾动脉环切术等治疗顽固性高血压。这种手术方法可以移除交感神经干，去除内脏神经支配，可以明显降低患者的动脉血压，且降压作用可持续10年以上。PeetMM[8]对接受内脏神经切除术患者进行5-12年的随访，结果显示81.3％患者的收缩压和舒张压均明显降低。血压回落后，视网膜出血或渗出比例减少82％，并使得45％患者肾功能得到改善，而且心绞痛、心悸、呼吸困难等不适症状发作亦明显减少。更值得一提的是，在当时的医疗条件下，内脏神经切除术将恶性高血压1年死亡率由78％降至36％。
根据不同研究，这些侵入性手术方法在围手术期存在1-2％死亡率。并且长期随访中有较高的肠道、膀胱、勃起功能障碍以及体位性低血压、晕厥等并发症发生率[8-11]。因而外科手术方法治疗顽固性高血压的方法逐渐被日益发展的新型口服药物所替代。
2.3.2植入颈动脉窦刺激器治疗顽固性高血压
最近这些年，人们越来越关注非药物方法治疗顽固性高血压。颈动脉窦是重要的人体自主血压调节器。大脑通过传入神经系统，来自颈动脉窦压力调节感受器发出的信号，进而可以降低中枢交感神经系统活性，进而降低血压。已有多个动物实验室研究表明，电刺激颈动脉可以降低血压。目前已有一些小规模临床研究表明，植入压力感受反射刺激器是可行的并且有明确的疗效[12-14]。新型植入式脉冲发生器在临床已经被应用于顽固性高血压患者治疗，就像起搏器一样植入胸部。这个装置连接电极通过皮下隧道与双持颈动脉窦连接起来。
DEBUT-HT[13]是多中心、前瞻性，非随机研究，表明这种脉冲发射器的安全性和有效性。入选了45名顽固性高血压患者，植入后长达2年随访研究。结果提示基线患者平均口服5种降压药物后，血压水平仍达179/105mmHg。植入颈动脉窦刺激装置后，3月血压降低21/12mmHg（P<0.001），1年时降低30/20mmHg（P<0.001）。而到达2年时，仍在随访的17名患者血压进一步降低达到33/22mmHg（P<0.001）。1年时6分钟步行试验明显增加48米（P<0.01）。且患者无体位性低血压、晕厥等发作。7例患者随访过程相关严重不良事件。1名患者术后6天死于血管神经性水肿。另外其他严重不良事件包括围手术期卒中、感染、刺激器脱位、舌轻瘫（可能是舌下神经损伤），肺水肿等。
RheosPivotalTrial[14]研究是随机、双盲、平行设计的临床研究，将265名患者均植入颈动脉窦刺激器。按2：1比例随机分为即可即刻启动治疗组和延迟启动治疗组（6月后启动）。即刻治疗组6月和12月后收缩压分别降低26mmHg和35mmHg。而延迟治疗组6月时收缩压降低17mmHg和33mmHg。
RheosPivotalTrial[15]的进一步研究发现，对322名顽固性高血压患者植入颈动脉窦刺激器治疗。245（76％）临床反应良好者长期22-53月随访血压可降低35/16mmHg，并能使55％患者血压达标。但仍有24％患者对该治疗方法反应欠佳，其中有超过10％患者则完全无效。
植入颈动脉窦刺激器虽然有良好降压效果，但手术相关并发症是该装置临床应用主要限制因素。并且不同患者对压力感受器反射刺激的疗效不一，有待于进一步研究[16,17]。
2.3.3肾动脉射频消融治疗顽固性高血压
采用导管射频消融去神经支配方法治疗顽固性高血压也是目前研究热点之一[18,19]。SchlaichM等[20]报道一名59岁对多种药物联合治疗无效的顽固性高血压患者，从中我们可以洞察射频消融对于治疗高血压的更深入的机制。在基线时，通过放射性示踪元素稀释法测量双侧肾脏去甲肾上腺素释放量大约是正常水平的3倍。而对双侧肾脏交感神经行射频消融治疗后30天，左肾去甲肾上腺素释放量减少48％，而右肾去甲肾上腺素释放量则减少75％。患者体内去甲肾上腺素释放总量减少42％，证明通过射频消融肾脏传入神经可以减少全身交感神经释放。通过介入治疗消融肾脏传出神经可以减少肾脏去甲肾上腺素释放，使血浆肾素活性降低，并使肾脏血流量增加57％。此外，对腓神经采用微小神经照相术来评估肌肉交感神经活性，表明该患者基线时肌肉交感神经活性是升高的。但是经过肾脏射频消融之后，在30天和12月时肌肉交感神经活性则逐步回落至正常。该患者基线时血压为161/107mmHg，而到了30天时降至141/90mmHg。到12月时则进一步回落至127/81mmHg，且患者服用的降压药物有7种减少为5种，通过心血管核磁共振检查测量左心室体积减少了8％。多项研究均表明，导管介入方法行肾脏去神经支配可以降低肾脏传出交感神经活性，这可以通过肾脏去甲肾上腺素释放量减少来证实[18,20,21]。
新近公布的多中心随机对照HTN-2研究[19]入选106名口服三种或以上药物的高血压患者，其收缩压水平大于等于160mmHg（若合并糖尿病则收缩压大于等于150mmHg）。随机分为维持原降压药物联合肾脏去神经支配治疗组和单纯维持原降压药物治疗组。随访6月显示，肾脏去神经支配治疗组患者血压较基线降低32/12mmHg（P<0.0001）。而单纯维持药物治疗组较基线时血压无明显变化。6月时组间比较显示肾脏去神经支配组血压较对照组降低33/11mmHg（P<0.01）。肾脏去神经支配组有84％患者血压降幅达到10mmHg，而对照组仅有35％。而两组间并发症及不良事件发生率无明显差别。SimonettiG研究[22]亦提示：应用肾动脉射频消融治疗使在30天和60天后，分别使血压降低18/5mmHg和13/10mmHg，口服药物减少3.6种。HenrikVase1研究[23]显示，对9名顽固性高血压患者行射频消融治疗后。5名患者血压从158/94mmHg，降至139/82mmHg(P<0.05),口服降压药物有5.4种降至3.4种(P<0.05)。但是有4名患者血压未见明显降低，降压药物亦未见减少。
另外肾动脉射频消融治疗除有效降低血压水平外，还有潜在改善胰岛素抵抗、纠正睡眠呼吸低通气等作用[24,25]。
关于肾动脉射频消融治疗有效性及安全性结果，有待于前瞻性、随机的、单盲的HTN-3研究[26]进一步证实。
3.总结
顽固性高血压是临床常见病，此类患者有较高心血管不良事件的发生概率。交感神经的过度激活是主要的发病机制。良好的生活方式及合理的药物治疗是治疗重点之一。继发性因素是导致顽固性高血压的潜在因素之一，应通过结合患者病史、体格检查及辅助检查结果明确继发性高血压诊断，并根据不同病因进行有针对性治疗。内脏神经切除术治疗顽固性高血压虽然有良好降压效果，但较高的围手术期及长期并发症存在限制该方法在临床的广泛应用。晚近，已有越来越多的临床研究证实，颈动脉刺激器植入及肾动脉射频消融等方法可以有效降低血压，且围手术期并发症较低，为临床医生治疗顽固性高血压提供了新的选择。
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