口服降糖药物的应用2011.7.28口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主
要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:
单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖
尿病药(OAD)理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从
性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能
减少β细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶
作用、减少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位作用机制磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(to
lbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide
)(优降糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gl
iquidone)(糖适平)第三代 格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成
分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮
格列美脲(优降糖）(达美康)
(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)
(亚莫利)达峰时间3~4h3~4h
1~2h6~12h2~3h
2~3h半衰期6~12h6~12h
2~4h2~4h1.5~3h
9h药效时间16~24h10~20h8~12h
24h8~12h24h清除途径
50%尿60~70%尿90%尿90
%尿5%尿60%尿
50%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%
粪便40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板
聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果
++++++
++++++++
++++磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经
损害，老年人使用应从小剂量开始。磺脲类药物主要的不良反应过敏反应—药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，
粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥
胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜
使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤、应激作用机
制作用机制瑞格列奈（诺和龙）的应用0.5~4.0mg，餐前0~15分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2
型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适
用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。疗效和安全性瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈–降低空腹血糖4.
1mmoL/L瑞格列奈–降低HbA1c1.8%较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。使用安
全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。作用机制作用机制作用机制二甲双胍药代动力学口服后60％从小肠迅速吸收达峰时间
1～3h半衰期为1.5～4.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后24～36h全部以原形从尿中排出肾功
不好肌肝清除率低者，药物半率期延长肾小球清除率低者，药物在血中蓄积适应症适应症
禁忌症禁忌症副作用降糖机制降糖机制α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间1～1.5h半衰期2.7~9.6h降
低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2％适应症禁忌症或不适应症副作用胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
（Thiazolidinediones，TZD）TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）
，TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引
起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用胰岛素增敏剂种类药名商品名
mg/片常用剂量每日次数罗格列酮文迪雅4
mg4～8mg1吡格列酮艾汀瑞彤15mg1
5~45mg1噻唑烷二酮类药代动力学达峰时间为1h半衰期3～4h排泄途径：约64％
从尿中排出，约23％从粪便中排除临床应用临床应用副作用全球首创的DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维?)24小时增强GL
P-1T2DM患者中GLP-1以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌7747例T2DM患者汇总研究低血糖发生率
西格列汀(捷诺维?)和非暴露组相似研究背景：荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年，对西格列汀的安全性进行汇总分析
低血糖:在对这些研究的亚组的附加分析中，去除了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究低血糖发生率研究结果：西格列汀组
3.1次/每100人年(N=4175)非暴露组3.3次/每100人年(N=3572)组间差异=–0.1
(95%CI:–1.2,0.9)西格列汀(捷诺维?)不良反应发生率与安慰剂相似降糖目标：精准降血糖ADA降糖目
标(2008)：达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生小结：不宜服用口服降糖药的情况妊娠，哺乳期不推荐
18岁以下的少年儿童使用严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重感染，急性心梗，大手术等应激状态糖尿病急性代谢紊乱（DKA
，非酮症高渗性昏迷等)联合用药的必要性口服药的联合用药原则单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药不
同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类药物联用一般可二联，必要时可三联口服药的联合用药原则全面控制多重危险因素，
预防和控制糖尿病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血脂、血压、体重等多项指标联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药过程
中应重视病情监测，并根据病情进行调整联合用药方案
双胍类磺脲类诺和龙噻唑烷二酮
因二者都引起钠水儲留和体
重增加因此在联合使用时需要注
意在合并心功差的患者尤为重要糖苷酶抑制剂类DPP4抑制剂
胰岛素谢谢！(1)、AGI口服绝大部分不吸
收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减
慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后
高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外
,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidasei
nhibitor，AGI）α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）与磺脲类药物不同的是:
在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治
疗效果不佳时,糖苷酶-α抑制剂也可作为首选药物。与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。α-糖苷
酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后
血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。
(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2
D发生。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM;
严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫
血者，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;18岁以下儿童。
胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,2～3周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失
,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出
现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服
。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosi
daseinhibitor，AGI）作用机制.注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物
或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药胰岛素抵抗为突出表现的
T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独
特的疗效。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同
为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。4.与胰
岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。噻唑烷二酮类（Thiazolidine
diones，TZD）糖耐量减低(IGT)的治疗。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说
此类药会有良好的效果;非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵
抗,使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。噻唑烷二酮类（Thiazolidinedion
es，TZD）水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴
留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹
格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。噻唑烷二
酮类（Thiazolidinediones，TZD）活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinolo
gy.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.
2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMe
dChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;Diab
etesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507
–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖
依赖性?胰岛素b细胞a细胞胰岛?胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时N=10patie
ntswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.
Aregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetwee
ntheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素(pmo
l/L)时间(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105
060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素(pmol/L)
当血糖达到正常，则胰岛素水平下降，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAe
talDiabetologia1993;36:741–744.p<0.05GLP-1vs.安慰剂葡萄糖依赖性降
糖药只在高血糖时，促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌DPP-4抑制剂非葡萄糖依赖性降糖药无论血糖高低，抑制β细胞KAT
P通道开放，促胰岛素释放磺脲及格列奈类西格列汀(捷诺维?)真正葡萄糖依赖性降糖FarretA,etal.Fund
amClinPharmacol.2005;19(6):647-56.Williams-HermanDetal.B
MCEndocrineDisorders2010,10:7Naucketal.DiabetesObesMet
ab.2007;9:194–205.0.1(-0.1,0.3)0.10.2因严重药物相关不良事
件停药?CI=confidenceintervalPositivedifferencesindicatetha
ttheincidencerateforthesitagliptingroupishigherthanthe
incidencerateforthenon-exposedgroup."0.0"and"-0.0"repr
esentroundingforvaluesthatareslightlygreaterandslightly
lessthanzero,respectively.?Consideredbytheinvestigatorto
bedrug-related.-0.0(-0.6,0.5)1.71.7因严重不良事件停药-0
.5(-1.1,0.1)2.31.7因药物相关不良事件停药?-0.5(-1.5,0.4)
5.24.8因不良事件停药-0.2(-0.5,0.1)0.50.3死亡
0.1(-0.1,0.4)0.30.4严重药物相关不良事件?-0.1(-1.3,1.
1)7.97.8严重不良事件
-6.4(-8.7,-4.1)26.820.0药物相关临床不良事件?-7.6(-15
.6,0.3)162.6153.51次或多次临床不良事件组间差异(95%CI):西格列汀vs非暴露组
非暴露组N=4817西格列汀100mgN=5429西格列汀安全性汇总分析不良事件小结(每100人
年发生率)单药低血糖发生率与安慰剂相当√1.ADA.，DiabetesCare.2008;31(suppl1):
S12–S54.2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.
3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendations
forglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December
17,2008.葡萄糖依赖性降糖强效降糖促达标√（单药HbA1c降低1.0%及1.4%，双胍加用与磺脲疗效相似）血
糖生理范围IDF2005血糖控制目标：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/L由于口
服降糖药有一定的最大疗效，单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部
分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。降糖药(OHA)
抗高血糖药(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列
奈)双胍类(二甲双胍)α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)DPP-Ⅳ抑制剂（西格列汀）..口
服抗糖尿病药（OAD）类型↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类↑DPP-Ⅳ胰腺胰岛素分泌受损葡萄
糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑DPP
-Ⅳ↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂↑DPP-Ⅳ磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）1.对胰岛的作用——刺激胰
岛素分泌与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道
→K+外流减少,β-cell膜除极
→Ca2+通道开放,Ca2+内流
→INS分泌颗粒外排
→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛β细胞2.胰
外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏
感性磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确
定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的
各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<格列本脲表明格列美脲的胰外作
用最强。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血糖+++
++++
++各种药物低血糖危险：格列奈类药物（Meglitinide）以瑞格列奈(诺和龙)
为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭β细胞膜中ATP依赖性钾通道,使β细胞膜去极化,钙通
道开放钙离子内流增加,最终促进β细胞分泌胰岛素格列奈类药物（Meglitinide）不同点：1.格列奈类药物与S
UR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛
素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不
刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用瑞格列奈的特点：具有双
重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及β细胞的脂毒性有效控制餐后高血糖，使全
天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内
源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善
周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物(Bigua
nide）:二甲双胍(Metformin)1.降血糖的作用机制(3)、其它机制
减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于
其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)
(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL
-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasmin
ogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物(Biguanide
）:二甲双胍（Metformin)2.降糖外的作用(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；
(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；双胍类药物(Biguanide）:二甲双
胍（Metformin)(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳
定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向
糖尿病发展，可用于IGT患者。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)1、糖尿病急性并发症:酮症酸中
毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本
品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;双胍类药物(B
iguanide）:二甲双胍（Metformin)双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)4、慢性
胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精
可增强降糖作用，并使血乳酸增高。1、消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增
，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。双胍类药
物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidasei
nhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇
（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明
显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。口服降糖药物的应
用2007.04口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之
一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:单纯
饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖尿病药
(OAD)理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于
长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能减少β细
胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减
少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位作用机制磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(tolbut
amide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(优降
糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gliqui
done)(糖适平)第三代 格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成分
格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮
格列美脲(优降糖）(达美康)
(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)
(亚莫利)达峰时间3~4h3~4h1
~2h6~12h2~3h2
~3h半衰期6~12h6~12h2~4
h2~4h1.5~3h9h
药效时间16~24h10~20h8~12h
24h8~12h24h清除途径
50%尿60~70%尿90%尿90%尿
5%尿60%尿50
%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%粪便
40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板
聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果
++++++
++++++++
++++磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老
年人使用应从小剂量开始。磺脲类药物主要的不良反应过敏反应—药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，
粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥胖的2型
糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用
a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤、应激作用机制作用
机制间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo
2001;281:924-930.培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常增加内皮细胞凋
亡研究结论在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细胞抑制凋亡基因Bcl-2下降，促凋亡基因Bax表达增加间歇高葡萄糖与持续高
葡萄糖环境相比细胞凋亡更多Bcl-2几乎不能检测到Bax的表达更强瑞格列奈（诺和龙）的应用0.5~4.0mg，餐前0
~15分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者
。无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。疗效和安全性瑞格列奈–
降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈–降低HbA1c1.8%较少发生低
血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。作用机制作用机制作用
机制二甲双胍药代动力学口服后60％从小肠迅速吸收达峰时间1～3h半衰期为1.5～4.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏
进行代谢口服后24～36h全部以原形从尿中排出肾功不好肌肝清除率低者，药物半率期延长
肾小球清除率低者，药物在血中蓄积适应症适应症禁忌症禁忌症副作用降糖机制降糖机制α-葡萄糖苷酶抑制剂药
代动力学达峰时间1～1.5h半衰期2.7~9.6h降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2％
适应症禁忌症或不适应症副作用胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）TZD作用于肌
肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转
录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用
胰岛素增敏剂种类药名商品名mg/片常用剂量
每日次数罗格列酮文迪雅4mg4～8mg1
吡格列酮艾汀瑞彤15mg15~45mg1噻唑烷二酮类药代动
力学达峰时间为1h半衰期3～4h排泄途径：约64％从尿中排出，约23％从粪便中排除临床应用临床应用副作用小结
：不宜服用口服降糖药的情况妊娠，哺乳期不推荐18岁以下的少年儿童使用严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重感染，急性心
梗，大手术等应激状态糖尿病急性代谢紊乱（DKA，非酮症高渗性昏迷等)联合用药的必要性口服药的联合用药原则单一药物在常用剂
量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类药物联用一般可二联，必要时可
三联口服药的联合用药原则全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血脂、血压、体重等多项指标联
合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药过程中应重视病情监测，并根据病情进行调整联合用药方案
双胍类磺脲类诺和龙
噻唑烷二酮
因二者都引起钠水儲留和体
重增加因此在联合使用时需要注
意在合并心功差的患者尤为重要
糖苷酶抑制剂类胰岛素谢谢！双胍类药物(Biguanide）:二
甲双胍（Metformin)4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸
性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。1、消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱
、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老
年人中多见；3、过敏反应。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷
酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波
糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的
热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖
作用温和，效果持续。(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽
糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血
糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度
降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制
碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）α-糖苷酶抑制剂（α-
glucosidaseinhibitor，AGI）与磺脲类药物不同的是:在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有
报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-α抑制剂也可作为首选药物。
与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibi
tor，AGI）(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适
应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖
保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosida
seinhibitor，AGI）不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎
者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的
情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;18岁以下儿童。胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂
量开始,逐渐增量,2～3周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意
低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类
或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同
时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）作用机制
.注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常
的报道，应严密观察，一旦发现立即停药胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。
1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。2.与SU联用:
可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝
脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降
低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）糖耐量减低(IGT)的治疗
。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;非胰岛素糖尿病抵抗。除
糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与
胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）水肿、水潴留和体重增加：
水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用
于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品
曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD
）IDF2005血糖控制目标：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/L由于口服降糖药有一定
的最大疗效，单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需
要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA)
SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍
)α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病药（OAD）类型↑诺和龙(瑞格列奈)
（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝
脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺脲类药物（Sulfonylureas，SU
）1.对胰岛的作用——刺激胰岛素分泌与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道
→K+外流减少,β-cell膜除极
→Ca2+通道开放,Ca2+内流
→INS分泌颗粒外排
→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有
功能的胰岛β细胞2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、
骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和
血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在
健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<
格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血
糖++++++
+++各种药物低血糖危险：格列奈类药物（Megli
tinide）以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭β细胞膜中ATP依
赖性钾通道,使β细胞膜去极化,钙通道开放钙离子内流增加,最终促进β细胞分泌胰岛素格列奈类药物（Meglitinide）不
同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。
2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右
,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌
作用瑞格列奈的特点：具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及β细胞的脂
毒性有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关血糖波动的临床意义正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖(20mM)间歇高葡萄糖(5/20mM)14日试验设计RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.总结：血糖波动对内皮细胞的损伤比持续高糖状况还要严重RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)1.降血糖的作用机制(3)、其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)2.降糖外的作用(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin) |
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