·综述·
ACEI、ARB阻止糖尿病肾病发展的机制
陈淑娇,郑京
【中图分类号】R587.2【文献标识码】C【文章编号】1671-0800(2004)12-0740-03
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)
三大微血管并发症之一,也是导致终
末期肾脏疾病(ESRD)的一个常见病
因,患者若不适当治疗,肾小球滤过率
(GRF)将以每年10～14ml/min的速度
下降,常在5～10年内发展至终末期肾
功能衰竭,其进展速度约为其他类型
肾病的14倍。DN的基本病理特征已
形成共识,早期表现为肾小球“三高”、
肾小球肥大,继而肾小球系膜区细胞
外基质(ECM)增生,肾小管间质纤维
化,最后导致肾小球硬化、肾功能衰
竭。对DN发病机制的研究目前已达
分子水平。近年来对血管紧张素转换
酶抑制剂(ACEI)、血肾张素受体拮抗
剂(ARB)类药物阻止DN发展的研究
较多,本文就近期研究结果作一综述。
1肾素2血管紧张素系统与DN
肾素2血管紧张素系统(RAS)由肾
素(renin)、血管紧张素原(angiotension2
gen,AGT)、血管紧张素转换酶(angioten2
sioncovertingenzyme,ACE)、血管紧张素
(angiotensiongen,ANG或AT)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ
及其1、2型受体(AT1、AT2)等组成。其
中AngⅡ活性最大,其生理作用主要由
AT1、和AT2受体介导。现已证实,在成
年大鼠和人类肾小球及系膜细胞中只
有AT1受体而没有AT2受体,在病理状
态下AngⅡ主要通过AT1、受体介导而
发挥生物学效应。
RAS在DN的发生及发展中起主
要作用。大量研究证实,DN患者肾脏
局部AngⅡ活性增高,原因可能是:(1)
高血糖使肾脏近曲小管血管紧张素原
表达增高,使系膜细胞合成AngⅡ
作者单位:福建省人民医院,福建福州
353000
增多,激活肾脏RAS〔1〕;(2)患DM时肾
脏局部的AngⅡ降解速度减慢。在DN
的发病机制中,AngⅡ发挥着血流动力
学和非血流动力学的双重作用。在血
流动力学方面,AngⅡ增加,可引起系
统血压升高,从而影响肾脏血流动力
学,增加肾小球出球小动脉的张力,使
肾小球内压增加,出现尿蛋白排泄率
增加。动物实验已证实,尿蛋白的程
度与肾脏进行性损害速度快慢呈正相
关,表现为巨噬细胞浸润和细胞外基
质(ECM)的沉积,最终导致肾小球硬
化。AngⅡ还可以通过非血流动力学
效应直接介导肾脏细胞(如平滑肌细
胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细
胞)增生以及诱导细胞合成分泌转化
生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)
以及血小板源性生长因子(VEGF)、内
皮素(ET)、白细胞介素26(IL26)和血小
板活化因子。而这些细胞因子在DN
的中作用涉及到肾小球血流动力学的
改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大
等方面。在DM状态下,上述细胞因子
的表达受到胰岛素、血糖水平、AGE、
PKC活性、血流动力学改变、血管活性
因子、脂蛋白和蛋白质摄入量等因素
的调控,细胞因子可以通过自分泌、旁
分泌、内分泌途径发挥作用,它们在上
述因素的调控下相互影响,相互制约
构成了DN发病过程中复杂的细胞因
子网,其中以TGF2β为核心因子。
2TGF2β在DN发病中的作用
TGF2β的分子量为25KD,活性形
式的TGF2β为二硫键相连的两条相同
多肽链的二聚体,哺乳动物主要有3种
异构体即TGF2β1、TGF2β2、TGF2β3。大
量研究证明,TGF2β1可能是各种内源
性和外源性刺激引起正常组织发生纤
维化的主要因子。DM时高糖是导致
TGF2β升高的主要因素〔2〕,此外,肾脏
局部RAS亢进也是TGF2β表达增多的
一个主要因素。在DM病高糖状态下,
TGF2β升高的途径有:(1)醛糖还原酶
(AR)催化己糖成戊糖向多元醇转化通
路异常活化;(2)二酰甘油(DAG)合成
增加,DAG的水平升高可活化蛋白激
酶(PKC),同时肾小球系膜细胞可以直
接连接肾小球毛细血管基膜,DM状态
下肾小球毛细血管的血压升高,因而
刺激肾小球系膜细胞也导致PKC活性
升高;(3)葡萄糖转运子(GluT1)的表达
增多,刺激肾小球系膜细胞,导致TGF2
β1水平升高〔2〕。TGF2β通过多条途径导
致肾小球硬化,目前研究较多的主要
是以下2条途径〔3〕:
2.1TGF2β通过影响ECM导致肾小球
硬化TGF2β通过影响ECM,介导DN
进展,表现在:(1)促进ECM沉积和抑
制ECM降解,过度表达的TGF2β在肾
纤维化中起重要作用。现在认为Ang
Ⅱ通过刺激TGF2β1基因及蛋白从而引
起ECM的积聚,导致组织纤维化,TGF2
β1促ECM沉积,是通过增加ECM成分
的合成和纤溶酶原抑制其降解并刺激
纤溶酶原激活物抑制因子(PAI21)的合
成实现的〔4〕。TGF2β1可以直接刺激
ECM的成分合成,诱导整合素mRNA
和蛋白的表达,刺激ECM受体2整合素
的合成,促进细胞和基质的粘连和沉
积,还可以通过抑制纤溶酶和基质金
属蛋白酶抑制剂(TIMP)的产生和活
化,从而使ECM的降解减少而合成增
加积聚〔5〕。PAI21在肾脏纤维化中发挥
重要作用,主要抑制纤溶酶原活化,调
节纤维蛋白的溶解和纤溶酶原介导的
基质金属蛋白酶活化,从而阻止基质
·047·ModernPracticalMedicine,December2004,Vol.16,No.12
?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.
溶解,使新基质沉积。PAI在多种组织
中表达增高,主要通过AngⅡ而不是血
压的改变而引起〔6〕。(2)抑制细胞增
殖,促进肾脏细胞肥大。TGF2β可通过
调控细胞周期来抑制细胞增生,诱导
细胞肥大,TGF2β可下调cyclinD(细胞
周期蛋白),刺激CKI(细胞周期依赖激
酶抑制剂)如P27kip1、P21cip1、P16ink4的表
达,抑制cyclin/CDK复合物的活性,进
而影响细胞增殖和凋亡,促使细胞肥
大〔7〕。在DN发病中TGF2β1通过ECM
增殖导致硬化,图示如下〔8〕(图1)。
图1在DN发病中,TGF2β1通过
ECM增殖导致肾小球硬化的机制
2.2TGF2β通过使肾小球足细胞减少
导致肾小球硬化足细胞是位于肾小
球基底膜外侧的一种终末期分化细
胞,是构成滤过屏障的主要成分,同时
它能合成IV型胶原、层黏蛋白等
ECM,并分泌一些与ECM降解有关的
酶。此外,足细胞通过表面分布广泛
的整合素将细胞骨架紧密地连接在基
底膜和相邻的毛细血管上,维持肾小
球毛细血管球正常构象和缓冲毛细血
管跨膜压〔9〕。足细胞上还有AngⅡ、
NO、脂蛋白等的受体〔10〕。各种原因引
起的足细胞数量减少可以导致肾小球
硬化的产生〔11〕。损伤的足细胞本身也
可以发生表型转化而大量产生ECM成
分,促进肾硬化的进程。足细胞减少
主要可以从3个方面解释:一是凋亡。
Schiffer〔12〕等在TGF2β转基因小鼠模型
中发现,足细胞凋亡导致足细胞数量
减少和肾小球硬化,其后的研究发现
TGF2β通过Smad通路诱导细胞凋亡。
AngⅡ诱导的足细胞凋亡即部分依赖
于TGF2β。二是与GBM剥离。
Mundel〔13〕等在膜性肾病和DN模型大
鼠的尿液中检测到足细胞,分离这些
足细胞发现,最初几天足细胞的数量
增加,提示部分足细胞从GBM脱落,但
仍具有增殖能力。三是增生能力丧
失。Pippin等〔14〕研究发现,C5b29诱导
足细胞损伤,P53、P21及检测点激酶1、
2(checkpointkinase21、2)表达增多,足细
胞由分裂间期(G2)进入有丝分裂期
(M)延迟,提示C5b29通过诱导DNA损
伤,使足细胞失去增殖能力。此外,机
械张力的影响也可能通过影响细胞周
期使足细胞失去增殖能力(图2)。
图2足细胞减少导致肾小球硬化的机制
3ACEI、ARB治疗DN的机制
正是由于AngⅡ通过TGF2β在DN
的进展中扮演了重要角色,因此如何
减少AngⅡ在肾组织中的高表达,下调
TGF2β水平是阻止DN进展的关键。
AngⅡ要发挥其生物学活性首先要与
受体结合,ACEI、ARB即是从两个不同
方面减少AngⅡ与受体结合而达到保
护肾脏的作用。AGT必须通过转化为
AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ才能发挥作用,其
中活性最强的是AngⅡ,而ACEI可抑
制AngⅠ向AngⅡ转化,使AngⅡ减少,
同时还可以使激肽水平升高,导致肾
血管扩张,使过高的GFR降至正常,并
能减少蛋白的排泄和抑制尿中细胞因
子并抑制肾脏肥大,从而延缓肾硬化
的发生。已有研究证明,体外给予
TGF2β1中和抗体能明显抑制肾组织
TGF2β1mRNA表达并减轻ECM进行性
积聚,进而缓解肾脏肥大程度〔15〕。A2
CEI阻断RAS抑制肾组织TGF2β1,这是
ACEI治疗DN的重要机理。此外ACEI
有效减轻肾小球硬化的机理可能还
有:影响肾脏血流动力学、减轻肾小球
滤过膜基质细胞生长,减少蛋白非酶
糖基化作用,增加肾内NO的活性,有
利于自由基的清除,从而降低肾小球
囊内压,改善滤过膜选择性的异常改
变,减少尿蛋白排泄以减轻蛋白漏出
所致的肾损害和抑制肾小管肥大等,
达到保护肾脏的作用。
虽然ARB与ACEI均有阻断AngⅡ
作用,但是,ARB通过阻断AngⅡ与
AT1、和AT2受体结合而阻断AngⅡ的生
物活性作用,其抑制环节与ACEI不
同。但由于AngⅡ在体内作用绝大多
数通过AT1、受体,故AT1、RA的AngⅡ
阻断作用更直接、完全。ACEI是一种
羟基肽酶,其底物除了AngⅠ外,尚有
缓激肽、P物质、神经肽等,故其特异性
不如AT1RA,AT1RA对缓激肽无作用,
从而避免了干咳、神经性水肿等副作
用〔16〕。另外,AT1RA抑制AT1受体,使
AngⅡ水平升高;而ACEI抑制AngⅠ转
化为AngⅡ,使AngⅡ水平降低。两种
药物均可以使肾内压下降,但AT1RA
可使出、入球小动脉均扩张,导致GRF
升高;而ACEI对出球小动脉的扩张作
用明显超过入球小动脉,使肾内压明
显下降而使GRF下降。因此可以看
出,ARB与ACEI相比,具有更好的肾
脏保护作用〔17〕。此外,ACEI与ARB都
具有降低醛固酮的作用,有可能导致
高血钾,特别易见于DM患者或者慢性
心衰伴肾功能衰竭接受保钾利尿治疗
的患者,但由于ARB干预醛固酮的作
用远远比ACEI弱,因此发生高血钾机
会比ACEI小。另一方面,ARB对肾血
流量(RBF)的影响远比ACEI小,因此,
在晚期肾功能衰竭病例,ARB的应用
指征可以比ACEI放宽些。此外,据文
献报道,ACEI有可能降低红细胞压积,
因此当其与促红细胞生成素(EPO)合
用时,EPO的用量需要增加,ARB则无
此现象。近来大量研究支持两药合
用,因其肾脏保护作用更强于单用〔18〕。
综上所述,ACEI与ARB在阻止
DN进展方面发挥着重要作用,它们的
应用是近10年来肾脏病治疗中最重要
的进展之一。ACEI和ARB联合应用
较单独应用其中一种疗效有所提高,
且副作用无明显增加,故两药合用是
今后临床用药的趋势。
4中医药与ACEI和ARB关系
现代研究认为,黄芪、刺五加、三
七、大黄、银杏叶、百令胶囊、川芎嗪、
灯盏花注射液、黄蜀葵花醇提物、茶色
·147·现代实用医学2004年12月第16卷第12期
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素、黄芩甙、水飞蓟宾、雷公藤多甙、葛
根、当归、地黄、丹参、仙灵脾、红花、水
蛭、红景天、柴胡以及复方天荔汤、糖
心宁等都能不同程度地改善DN症状,
改善DN脂质代谢和糖代谢,改善血流
动力学指标,改善微循环,减少尿蛋白
排泄,降低β22MG,减轻对肾小球基底
膜的损害,保护肾功能,防止和延缓
DN的发生发展。但以上中药是否都
是通过AngⅡ调节TGF2β的表达而达
到治疗作用,目前有关研究证据尚不
足,还需进一步研究。〔19～23〕
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收稿日期:2004-10-29
(责任编辑:夏忠圣)
(上接第739页)
分平均改善90%,最大尿流率改善
196%,残余尿改善约93%。此外,大
多数病人可做到手术当日出院,30%以
上的病人回家时不带尿管。Malek等
报告了MayoClinic医学中心5年随访
结果。该结果与他们以前报告的3年
随访结果基本一致,继续证实了该手
术的良好效果和可靠性。在5年随访
中,病人AUA症状评分改善率为87%,
最大尿流率改善为200%。Sandhu等
在会上报告了他们使用80WKTP激光
治疗29例“大前列腺”的结果,该组病
人前列腺体积为60～247g(平均107g)。
术后6个月随访结果为Qmax增加
200%,AUA症状评分改善67%,半数
病人采用静脉麻醉及局麻,除1例外,
所有病人均在24h内出院。作者的结
论是,PVP在治疗大前列腺时仍然安全
有效。
不难看出,PVP手术的突出优点
有:(1)在治疗效果上可达到与TURP
同样结果,甚至更好;(2)术中基本无
出血、无TURP综合征之虞;(3)术中只
需用无菌水或生理盐水做膀胱充盈介
质;(4)术后可即时见效,不需持续膀
胱冲洗;(5)40%的病人术后不需插管,
其他病人24h内拔管;(6)可局麻下手
术;(7)可作为门诊手术开展。但是,该
技术似乎还存在一些缺陷,如手术无
标本送作病理检查;专用光纤价格较
高;手术操作有特殊技巧需要学习才
能掌握等。
收稿日期:2004-04-17
(责任编辑:翁可为)
·247·ModernPracticalMedicine,December2004,Vol.16,No.12
?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.
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