赣南医学院第一附属医院内分泌科吕维名回想90年前的那个夏天，若不是加拿大医生班廷（Banting）及其助手贝斯特（Best）发现胰脏萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，并改善其他糖尿病症状，我们无法想象糖尿病患者今天的命运。胰岛素是控制血糖的重要手段，在糖尿病治疗中占有无可替代的地位，也是内分泌科医生处方率最高的药品之一。糖尿病的治疗“五驾马车” 教育心理疗法是统帅 饮食疗法是基础 运动疗法是手段 药物疗法是关键 自我病情监测是保证 饮食一运动一药物互动治疗是选择 降糖药分类UKPDS:无论强化还是常规治疗HbA1c逐年升高随着β细胞功能的减退需要不断调整治疗方案尽早起始胰岛素治疗的获益早期起始胰岛素治疗可：保护和改善胰岛β分泌功能，消除“糖毒性”和“脂毒性”，减轻胰岛素β细胞的负担改善血糖控制改善胰岛素抵抗延缓糖尿病并发症的发生、发展胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍补充基础胰岛素的结果睡前注射NPH，6-8h后达峰(恰在黎明时分),降低空腹血糖作用最强减少夜间肝糖输出，也达到有效控制空腹血糖空腹血糖下降，白天口服降糖药作用加强，有助于改善24h整体血糖无需住院剂量相对偏少，血浆胰岛素水平升高轻微体重增加少OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素促分泌剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取?-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收缺点及克服办法 胰岛素补充治疗替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药－INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）替代治疗每天2次胰岛素治疗方案针对应用白天OHA＋睡前胰岛素治疗方案血糖控制仍无法达标的患者每天2次胰岛素治疗方案优点简单，病人依从性好多数情况下能较满意控制血糖每天3次胰岛素治疗方案优点接近生理状态，更好地控制三餐后血糖缺点晚餐前N作用不能覆盖至次日清晨，使空腹血糖控制不满意NPH晚餐前?量大时：12Pm-3Am低血糖量小时：FBG控制不好每日4次胰岛素治疗方案每天5次胰岛素治疗方案R（诺和锐）,R（诺和锐）,R（诺和锐）,三餐前,(H)NPH8Am左右NPH睡前?适应症(1)内生胰岛功能非常差的1型DM(2)一些2型DM后期胰岛功能也很差，血糖波动很大者优点(1)最符合生理模式的给药方式(2)三餐前R补充餐后胰岛素峰控制餐后血糖(3)两次NPH注射覆盖24h补充基础胰岛素，控制餐前及过夜空腹血糖缺点注射次数多强化治疗方案短期强化治疗长期强化治疗短期强化治疗适应症新诊断的2型DM口服降糖药失效短期强化治疗可以达到迅速控制高血糖毒性，逆转β细胞分泌功能衰减、逆转IR新诊断的2型DM经短期强化治疗，可得到较长的非药物治疗的血糖稳定期撤换步骤强化治疗者§先换用2/日30R或NPH总量不变，早餐前2/3，晚餐前1/3§稳定后再换为口服降糖药2/日30R或NPH者§胰岛素用量<12U/日者一次撤换§胰岛素用量>12U/日者先撤换一半，三天后若稳定再撤换另一半长期强化治疗长期强化治疗适应症内生胰岛功能非常差者(1)1型DM(2)重症2型DM需要血糖达标的2型DM(1)为预防/延缓并发症发生(2)黎明现象突出者(3)妊娠糖尿病多数2型糖尿病患者不需要目前临床使用的2型糖尿病胰岛素强化治疗方法三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH胰岛素泵静脉给药胰岛素治疗胰岛素剂型的选择§空腹血糖升高：白天口服药，晚餐或睡前选用NPH或甘精胰岛素FBG>6.67mmol/L(120mg/dl)，增加4uFBG>8.89mmol/L(160mg/dl)，增加6u目标：FBG＜6.67mmol/L(120mg/dl)§餐后高血糖：选用速效胰岛素，如：Lispro或Aspart§晚餐后血糖>8.89mmol/L(160mg/dl)：晚餐前注射混合胰岛素，不宜用甘精胰岛素或NPH§早餐后及/或午餐后高血糖：速效和甘精胰岛素联合应用胰岛素初始剂量的选择怎样分配胰岛素用量§强化治疗：每日三餐前15～30分钟注射早餐前>晚餐前>午餐前如睡前还用，则晚餐前要减少，睡前用量更少以防夜间低血糖。§辅助治疗：睡前每日两次早餐前2/3晚餐前1/3每日一次胰岛素剂量调整胰岛素使用的具体过程大致归纳为4个过程：初始剂量的选择餐前剂量分配剂量缓慢调整过程最终治疗量确定影响胰岛素吸收的因素胰岛素制剂胰岛素剂量局部血流量注射位置注射深度注射温度注射时间如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)a—糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间品种的调整胰岛素的结构胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。动物胰岛素向人胰岛素的飞跃能使胰岛素的注射剂量降低20%；可以显著地改善血糖控制；可以明显降低低血糖和过敏反应、脂肪组织肥大、萎缩等副反应的发生。人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少:由动物胰岛素转换为人胰岛素,平均剂量减少15％-30％剂型完全,满足不同糖尿病患者血糖控制的要求生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较人胰岛素应用的局限性人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃速效胰岛素类似物Aspart（诺和锐）;Lispro(优泌乐)长效胰岛素类似物Detemir（地特胰岛素）;Glargin(甘精胰岛素)预混胰岛素类似物诺和锐30;优泌乐25,优泌乐50速效胰岛素类似物胰岛素B链第28位(脯氨酸)是容易聚合的关键部位采用基因技术将其替换成其他氨基酸如诺和锐:B28脯氨酸?天门冬氨酸优泌乐:B28脯氨酸←→B29赖氨酸吸收快,代谢快,作用时间短速效胰岛素类似物的优点更好的降低餐后血糖较少发生低血糖更安全：SFDA已经批准诺和锐可以在2岁以上儿童及孕妇中使用更灵活的生活方式，餐前立即注射更适合胰岛素泵中使用中效胰岛素NPH的局限性药代动力学和药效学特征：作用持续时间不够：14～18小时，一天一次注射作用不能覆盖全天24小时作用最大时间在4～12小时，峰值较明显夜间低血糖风险较大体重增加明显为混悬液，用前需混匀长效胰岛素类似物特点没有明显的峰值，可持续24小时为强化治疗提供很平缓稳定的基础胰岛素不能降低餐后血糖，需要与短效胰岛素连用Detemir－中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定glargine－酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定胰岛素类似物的优势☆速效胰岛素类似物：更好的餐后血糖控制更少的低血糖发生率更方便灵活的给药时间☆预混胰岛素类似物：更好的餐后血糖控制更少的夜间及严重低血糖发生率同时提供基础胰岛素分泌☆可溶性长效胰岛素类似物：提供平稳的基础胰岛素水平低血糖发生率较低体重增加较少胰岛素治疗的并发症和副作用低血糖的症状空腹高血糖的原因胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖注射部位的选择胰岛素的储存方式如何正确对待胰岛素治疗—几种心理状态的剖析对胰岛素注射的态度一项在英国进行的对115名用胰岛素治疗者（1型或2型糖尿病）方法：注射焦虑分数(IAS) 一般焦虑分数(GAS)45%的被调查者报告曾减省或逃避注射胰岛素70%的人表示不愿接受超过每日1-2次的注射28%曾出现注射焦虑分数（IAS）>3与较高的一般焦虑分数相关（GAS）GASandIAS高的人HbA1c较高结论：有相当大比例的患者对注射胰岛素有心理问题“胰岛素的心理抵抗”医生考虑的问题: 教授胰岛素治疗需要的时间 严重低血糖危险增加 担心胰岛素会增加体重 加重胰岛素抵抗 心血管危险增加 患者不会接受胰岛素治疗“胰岛素心理抵抗”患者关心的问题： 担心疼痛问题以及适当的注射技术 担心疾病已经进展到严重的程度 挫折感 餐前注射带来的社会性障碍 餐前注射的时间选择 生活方式感觉受限制 需要仔细监测血糖 害怕发生低血糖 担心胰岛素会增加体重Huntetal.DiabetesCare20(3):292,1997大胆使用胰岛素小心低血糖注意个体化2002年调查显示：在18岁以上的人口中，城市糖尿病患病率为4.5%，农村为1.8%，18-44岁、45-59岁和60岁以上3个年龄组城市的糖尿病患病率分别为1.95%，7.78%，13.13%；而农村相应年龄组分别为0.98%，2.96%，4.41%。而且非常复杂的是糖尿病已然成为了一种系统性疾病，可引起下列危害更大的多种慢性并发症以及合并症：1.糖尿病视网膜病变，是目前导致适合工作年龄人群失明的首要原因；2.糖尿病肾病，是终末期肾病的首要原因；3.中风，糖尿病可使心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍；4.心血管疾病，糖尿病患者中每10人有8人最终死于心血管事件；5.糖尿病神经病变：是导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因。因此，降低糖尿病的并发症成为了糖尿病治疗的首要目标最新在新英格兰杂志上由杨文英教授牵头发表的最新糖尿病患病率数据表明，在14个省市自治区的46239名20岁以上人群中（包括大中城市，小城市和农村人口），糖尿病患病率达到了9.7%，约9240多万，其中男性患病率更是高达10.6%，女性稍低为8.8%，而糖尿病前期人群更是高达15.5%，这为中国糖尿病的防治敲响了警钟。注射部位的选择正象图中所示，常用的胰岛素注射部位有：上臂外侧腹部大腿外侧臀部。如图所示，以2平厘米为一个注射区，而每一个注射部位可分为若干个注射区，注射区的意思是每次注射应在一区域。每次注射，部位都应轮换，而不应在一个注射区几次注射。注射的轮换可按照以下原则：选左右对称的部位注射，并左右对称轮换注射。待轮完，换另外左、右对称的部位；如先选左、右上臂，并左、右对称轮换注射。待轮完后，换左、右腹部。这样可避免因不同部位胰岛素吸收不同而造成的血糖波动。同一注射部位内注射区的轮换要有规律，以免混淆。不同部位胰岛素吸收由快及慢，依次为：腹部、上臂、大腿、臀部。如果偶尔吃饭时间可能提前，则选腹部注射胰岛素；如果推迟，则选臀部注射。最早在二十世纪七十年代，科学家和医生们试图寻找一种能模拟世界上最好的血糖控制装置——人类健康胰腺，于是胰岛素泵诞生了。在实施胰岛素治疗中临床医生通常会考虑很多问题，包括选择何种胰岛素制剂，并根据血糖监测结果调整胰岛素剂量等问题。而胰岛素注射技术是影响胰岛素治疗效果的一个重要因素。在此，我们倡导的“三位一体，优化胰岛素治疗方案”，其中包含了胰岛素、胰岛素注射技术及胰岛素注射装置。今天我们重点来看看规范的胰岛素注射技术包含哪些内容，以及规范的胰岛素注射技术对胰岛素治疗效果的影响。未开封使用的胰岛素：应在冰箱的冷藏室内（温度在2℃～8℃）储存，在有效期内可以储存2年时间，应注意不能放在冷冻室内，因为胰岛素是一种蛋白质，经冷冻后，其降糖作用将被破坏，如果没有冰箱，则应放在阴凉处，且不宜长时间储存。室温下（25度以下）储存的时间为28天。已启用的胰岛素：也应尽可能放在温度2℃～8℃储存。但在注射前，最好先放在室温内让胰岛素温暖，这样可避免在注射时有一种不舒服的感觉。也可以放在室温条件下，在这种条件下储存时间不要超过30天。同时记住避免过冷或过热，避免阳光直射，或者和冰块直接接触保存。???人类首次成功提取胰岛素（狗）——“胰岛素的发现”是在随后的35年中推动“内分泌学”进展的主要动力???胰岛素（狗）首次成功用于糖尿病患者——永久改变了糖尿病的治疗方式，终结了重症患者直面死亡的命运???发现胰岛素等电点——为大规模或大批量生产稳定有效的胰岛素制剂创造了条件??????发明“胰岛素专用注射器”，方便糖尿病患者使用????分离出“结晶胰岛素”，纯度为95%——为生产治疗用胰岛素提供了方便???????合成“鱼精蛋白锌胰岛素”（PZI）——在胰岛素中加入鱼精蛋白和锌，延长了胰岛素在人体内的作用???????性质更为稳定的中性鱼精蛋白锌（NPH）问世?????发现胰岛素分子结构——为人工合成胰岛素奠定了基础???首次化学方法合成“结晶牛胰岛素”成功——开启了人工合成蛋白质的时代???????单组份动物胰岛素（达纯度99%）问世——标志着胰岛素纯化技术到达了巅峰???????“生物合成人胰岛素”首次用于糖尿病患者——解决了动物胰岛素免疫原性的问题????????单组份生物合成人胰岛素问世???????首支胰岛素注射笔问世???????预充型胰岛素注射笔问世????????生物合成人胰岛素首次进入中国????????速效人胰岛素类似物问世????????中国首个“生物合成人胰岛素”问世——填补了亚洲生物技术的空白，成为全球第三个拥有此项技术的国家????????唯一用于妊娠糖尿病和2岁以上儿童的速效人胰岛素类似物问世?????????首个长效人胰岛素类似物问世????????中国首个速效人胰岛素类似物问世????????新型长效胰岛素问世——独特分子结构及作用机制减少体重增加不良反应?????????预混人胰岛素类似物问世——由短效和中效胰岛素按一定比例配成，更好控制餐后血糖，减少低血糖发生????????新一代人胰岛素类似物即将问世要点提示：了解糖尿病的治疗是综合治疗。糖尿病诊断标准(1997年ADA建议，1999年WHO评议）空腹血糖<6.1mmol/L(110mg/dl)=正常空腹血糖水平空腹血浆葡萄糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)并且<7.0mmol/L(126mg/dl)=空腹血糖异常(IFG)空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/dl)=暂时诊断为糖尿病（DM）OGTT2小时血糖水平(2hPG)<7.8mmol/L(140mg/dl)=正常的葡萄糖耐量OGTT2小时血糖水平(2hPG)≥7.8mmol/L(140mg/dl)并且<11.1mmol/L(200mg/dl)=葡萄糖耐量低减(IGT)OGTT2小时血糖水平(2hPG)≥11.1mmol/L(200mg/dl)=暂时诊断为糖尿病（DM）2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或?糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或?糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或?糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素）或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1受体激动剂也可以被用于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物）。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。如果睡前胰岛素剂量不足，就会出现第二天早晨的空腹血糖升高，而且黎明现象会加重空腹血糖升高。（黎明现象是由于葡萄糖输出增加和反向调节激素的分泌增加引起胰岛素抵抗所致，反向调节激素包括胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素）1如果睡前胰岛素剂量过大，就会产生夜间低血糖，而且之后会出现反应性高血糖，即苏木杰现象（是由于夜间低血糖使得反向调节激素分泌）2。当然有些夜间低血糖后的高血糖可能是由于胰岛素不足（胰岛素作用的消退）、胰岛素抵抗或对反向调节激素高度敏感3PerrielloG,DeFeoP,TorloneE,FanelliC,SanteusanioF,BrunettiP,etal.Thedawnphenomenonintype1(insulin-dependent)diabetesmellitus:magnitude,frequency,variability,anddependencyonglucosecounterregulationandinsulinsensitivity.Diabetologia1991;34:21–8.SomogyiM.Insulinasacauseofextremehyperglycemiaandinstability.BullStLouisMedSoc1938;32:498–500.RaskinP.TheSomogyiphenomenon.Sacredcoworbull?ArchInternMed1984;144:781–7.目前普遍认为2型糖尿病是一种进行展性疾病，大多数人都存在胰岛素抵抗，胰岛素的水平开始可能存在代偿性增高，早期可以维持血糖稳定，但随着病情的进展B细胞功能的进行性下降，胰岛素的水平会进行性下降，血糖也会随之进行性增高。2型糖尿病的自然病程提示B细胞功能及胰岛素分泌会进行性下降，外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程。SpeakerNotesThisconceptualdiagramshowsarecentlyproposedparadigmonthedevelopmentandprogressionofpathophysiologyintype2diabetes.Thehorizontalaxisinthefigureshowstheyearsfromdiagnosisofdiabetes.Insulinresistancerisesduringdiseasedevelopmentandcontinuestoriseduringimpairedglucosetolerance(IGT).Overtime,insulinresistancetendstostabilizeintype2diabetes.1,2Theinsulinsecretionrateincreases,tocompensateforthedecreaseininsulineffectivenessduetoinsulinresistance.Thisincreaseisoftenmisperceivedasanincreaseinbeta-cellfunction.Beta-cellfunctioncanbedecreasingevenasinsulinsecretionincreases.Overtime,beta-cellcompensatoryfunctiondeterioratesandinsulinsecretiondecreases.Beta-cellfunctionprogressivelyfails.Initially,fastingglucoseismaintainedinnear-normalranges.Thepancreaticbetacellscompensatebyincreasinginsulinlevels,leadingtohyperinsulinemia.Thiscompensationkeepsglucoselevelsnormalizedforatime,butasbetacellsprogressivelyfail,IGTdevelopswithmildpostprandialhyperglycemia.Asthediseasefurtherprogresses,thebetacellscontinuetofail,resultinginhigherpostprandialglucoselevels.Withfurtherlossofinsulinsecretorycapacity,fastingglucoseandhepaticglucoseproductionincrease.Oncebetacellscannotsecretesufficientinsulintomaintainnormalglycemiaatthefastingorpostprandialstage,type2diabetes(hyperglycemia)becomesevident.Insulinresistanceandbeta-celldysfunctionareestablishedwellbeforetype2diabetesisdiagnosed.1,3当发展至2型糖尿病时，?细胞功能仅剩50%，患者从餐后高血糖进展至空腹高血糖，此时胰岛素分泌不足则更为显著，在第6年后?细胞功能减至25%。当由IGT发展至糖尿病阶段时，胰岛素抵抗并无进一步的发展，此时主要是胰岛?细胞受到损害，餐后高血糖加重胰岛素功能衰竭是疾病进展的重要驱动力。总结从NGT?胰岛素抵抗?IGT?糖尿病各项指标的演变过程，在所有指标中餐后高血糖是预测胰岛?细胞分泌功能的指标，餐后血糖越高，胰岛?细胞储备能力越低，越易转变为糖尿病。此图显示了糖尿病患者B细胞功能进行性下降的情况，在糖尿病诊断前10年，B细胞功能已经开始出现下降的情况，在诊断时B细胞功能降低已经超过50%，而且随着病程的延长，B细胞功能还会进一步下降。这就意味着，糖尿病时间越长，体内胰岛素量不足的问题就会越严重，单纯口服药物的效果就可能越来越差如插图所示，在随机到常规或强化治疗前，患者使用饮食治疗使糖化下降2%，随机后，常规组第一年糖化维持在7%，随后糖化缓慢上升。强化组起初维持在6%左右，随后也开始上升，两组间血糖的分离始终维持。Asillustratedonthegraph,beforerandomizationtoconventionalorintensivetherapy,patientshada2%decreaseinHbA1Cwithdietarytherapyalone.Oncerandomized,theconventionalgroupstayedat7%forthefirstfewyears,followedbyaslowriseinHbA1C.Theintensivegroupstartedaround6%HbA1Catyearonewhichwasmaintainedforthefirstseveralyearsbutsubsequentlydriftedupward.Glycemicseparationbetweenthetwogroupswasmaintained.Slide3.8在健康个体中，胰岛素以脉冲的形式分泌。在24小时内，大约有11个较大的并且是持久的脉冲波，每一个波大约持续1-2小时，此外还伴随着一些较小的胰岛素分泌波动，每次波动持续12-15分钟。正常人进食后胰岛素分泌迅速增加，在餐后的一段时间内有较多的胰岛素脉冲波发生，从而使餐后血糖维持在正常范围内。但是在下一次进餐前将恢复到基础状态这是正常人胰岛素分泌模式图。我们可以看出正常人在受到进餐刺激后，体内胰岛素水平会迅速达到一个高峰并在两餐之间恢复到基础水平。三个特点：基础量、餐时刺激量；分泌时相；脉冲式分泌1、基础分泌量：24U，进餐刺激：24U。每24小时，胰腺分泌总胰岛素的50%是在基础条件下分泌，剩下的则是在进餐时反应性分泌。2、糖负荷后分泌两时相：快速陡直的早时相，较晚出现的峰值较低的晚时相3、脉冲式分泌：分为快速和慢速脉冲。可提高胰岛素降糖效率。每1.5~2小时出现一次大脉冲。根据每个患者的自身情况，可以选择不同的胰岛素、进行不同的治疗方案以达到降低血糖水平的目的，但整体而言，胰岛素治疗的原则是：1）尽早使用胰岛素进行治疗，以便尽快使血糖达到理想的控制目标，同时可以最大程度的改善胰岛细胞功能；2）进行胰岛素治疗时，尽可能选择符合健康者生理性胰岛素分泌模式的方案进行治疗，从而达到最佳的血糖控制状态。McCallA.In:InsulinTherapy.LeahyJ,CefaluW,eds.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193速效胰岛素类似物目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术，将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短速效胰岛素类似物的种类InsulinAspart,商品名诺和锐,丹麦诺和诺德公司生产InsulinLispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖,较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用超短效胰岛素类似物胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短长效胰岛素类似物Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。上述Detemir-白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。慢作用长效胰岛素类似物Novotard与血液循环中的白蛋白结合Novotard-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖目前用于大规模的IGT干预甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究这里强调，胰岛素起始治疗选择中，预混胰岛素一针或两针起始是很好的选择之一，并且如果控糖不佳，其进一步的升级强化，除了传统的基础－餐时方案，还可以选择更为简单的三针治疗虽然糖尿病相关的各种并发症非常可怕，并且给患者的健康和经济都带来沉重负担，但只要将血糖水平控制的理想范围内，完全可以延缓或减少并发症的发生风险。如图所示，所有的1型糖尿病患者和多数2型糖尿病患者都需要使用胰岛素进行治疗，值得一提的是，尽早使用胰岛素可以有效保护B细胞功能，更好控制血糖水平，从而显著改善减少并发症的发生、发展。Slide6-40INSULINTACTICSCombinationOralAgents+InsulinSynergisticorComplementaryEffectsTheoralagentscanbedividedintotwogeneralcategories:thoseaugmentingthesupplyofinsulinbyincreasingthesecretionofinsulinintotheportalcirculationandthoseenhancingtheeffectivenessofinsulin.Injectedinsulin,inturn,increasesinsulininthesystemiccirculation.Becausethemechanismsofactionfortheseclassesoforalagentsdiffer,theymayhavecomplementaryoradditiveeffectsandcanhelpmeettheindividualizedneedsofpatients.Thesulfonylureasareoralagentsthataugmentthesupplyofportalinsulin.Theyincreasehepaticlevelsofendogenousinsulinandenhancemeal-mediatedinsulinrelease.Metforminandtheglitazonesareoralagentsthatenhancetheeffectivenessofinsulin.Metforminimprovesinsulinsensitivityattheliverandreduceshepaticglucoseproduction.Theglitazonesimproveinsulinactioninperipheraltissuesandenhanceglucoseuptake.Thea-glucosidaseinhibitorshaveadifferentmechanismofaction,decreasingpostprandialglucoseabsorptionbyinhibitingdigestionofcomplexcarbohydratesanddisaccharides,therebyretardinggastrointestinalglucoseabsorption.或者用预混胰岛素如果所需要得的胰岛素日剂量大于30-40单位，考虑将全天胰岛素分两次注射，全天总剂量的2/3在早餐前注射；全天总剂量的1/3在晚餐前或者睡前进行注射两次注射/日：两次预混或自己混合R＋中长效优点：简单，减少午餐前注射的不便利缺点：1）早餐后2h血糖满意时-11Am左右低血糖克服10Am左右小量加餐2）午饭后血糖很难控制－午餐前加餐量较难控制量－血糖波动－午餐后血糖升高NPH不能覆盖午餐时口服药a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前易出现低血糖－活动或晚餐进餐晚4）晚餐前中NPH过量－前半夜低血糖NPH不足－FPG控制不满意AhandlingtrialhasbeencarriedoutintheUSandtheUK.50elderlypatientsintheUK(49patientsintheUS)withType2diabetes(onmultipleoralagents)andnoprevioustreatmentwithinsulinwerequestionedontheirthoughtsaboutinjectingandinhalinginsulin.Therewasamarkedpreferenceforinhaledinsulincomparedtoinjections.Thereisstillaconsiderablegapbetweenpatients’needsandexistingproducts.Althoughitisclearthattheimprovedglycaemiccontrolachievablewithintensiveinsulinregimensisbeneficialtopatients,thispresupposesthatpatientswillbeabletomaintaincompliancewithintensifiedinsulintherapy.Thereare,however,anumberoflimitationsthathavetobeconsideredwithinsulininjectiontherapy.Thesebarriersmaybeerectedbythepatientandthephysician.Inhaledinsulinaimstoovercomemanyoftheselimitationsassociatedwithinjectionregimens.Thereisstillaconsiderablegapbetweenpatients’needsandexistingproducts.Althoughitisclearthattheimprovedglycaemiccontrolachievablewithintensiveinsulinregimensisbeneficialtopatients,thispresupposesthatpatientswillbeabletomaintaincompliancewithintensifiedinsulintherapy.Thereare,however,anumberoflimitationsthathavetobeconsideredwithinsulininjectiontherapy.Thesebarriersmaybeerectedbythepatientandthephysician.Inhaledinsulinaimstoovercomemanyoftheselimitationsassociatedwithinjectionregimens.人胰岛素的一级结构生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH吸收较慢作用时间长注射时间不方便餐后高血糖低血糖危险增加超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.临床需要起效更快的胰岛素制剂—速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物与人胰岛素作用时间对比02 4681012141618202224 血浆胰岛素浓度诺和锐(优泌乐)常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）起效时间：10~20分钟达峰时间：40~50分钟最大作用时间：1~3小时作用持续时间：3~5小时Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002；3(16)：475－492预混胰岛素类似物——平衡了生理性与方便性常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min1.5～3h16~24hJoslin糖尿病学（第14版）胰岛素治疗方案调整策略1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素BIDorTID预混胰岛素BIDorQD基础胰岛素+OADs胰岛素起始治疗:胰岛素强化治疗:OAD不达标患者胰岛素起始治疗:胰岛素强化治疗:2010《指南》治疗路径：HbA1c>7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要判断标准2010《指南》：应尽早开始胰岛素治疗T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c水平仍然大于7.0%，应考虑启动胰岛素治疗。2007《中国糖尿病防治指南》：基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗2010年《指南》：预混胰岛素起始治疗方案被推荐2010《中国糖尿病防治指南》：胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素。并发症和副作用局部反应全身反应??胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩皮下脂肪纤维化增生自主性震颤出汗焦虑恶心潮热心悸战栗饥饿虚弱视力模糊昏昏欲睡Hepburnetal.1991其它神经系统症状头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖 10pm 12am 2am 4am 6am 8am正常血糖水平血糖水平黎明现象苏木杰现象●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：“三位一体”优化胰岛素治疗方案许曼音主编;《享受健康人生：糖尿病细说与图解》，上海科学技术文献出版社p119.刘志民王文键主编《新编糖尿病诊治365》上海科学技术出版社p125.陈灏珠主编,实用内科学,北京:人民卫生出版社,2005:1051.注射部位应轮流更换常用的胰岛素注射部位：上臂外侧腹部大腿外侧臀部传统注射器笔形注射器高科技电子给药器胰岛素注射系统的发展1922年1985年1999年胰岛素泵胰岛素强化治疗系统：胰岛素泵持续皮下胰岛素输注ContinuousSubcutaneousInsulinInfusionCSII胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素胰岛素泵发展历程在过去的20年中，超过30家公司进行过胰岛素泵的研制和生产许曼音主编;《享受健康人生：糖尿病细说与图解》，上海科学技术文献出版社p122.刘志民王文键主编《新编糖尿病诊治365》上海科学技术出版社p126.应注意不能放在冰箱冷冻室内！！！冷藏2-8度冷藏2-8?C25?C以下室温(28天)避免过冷或过热Zambaninietal.DiabetesResClinPract46(3):239,1999不愿使用胰岛素是2型糖尿病患者普遍存在的血糖控制不好的原因之一胰岛素补充疗法2口服药+晚餐前30R或NPH?早上服中（长）效SU+晚餐前30R或NPH?早上及中午服短效SU+晚餐前30R或NPH起始剂量同睡前用法剂量调整根据FPG，同睡前用法若早或中餐后BG较高，应改为替代方法胰岛素补充疗法3早餐前30R或NPH+晚餐中或短效SU?起始剂量体重（Kg)×（0.3～0.7）u?剂量调整3～4天后，根据餐后或餐前BG8～10mmol/L,↑2u；>10mmol/L,↑2～4u?若剂量>30u，FPG仍不达标，应停SU，改为替代治疗方法及时进晚餐或中餐后活动不宜过多晚餐前易出现低血糖午餐时口服a糖苷酶抑制剂或二甲双胍午餐后血糖很难控制(NPH不能覆盖)10AM左右小量加餐早餐后2H血糖满意11AM左右低血糖克服办法缺点停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法R，R，R+N或诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N 四次注射法R，R，R，N或诺和锐，诺和锐，诺和锐，N五次注射法R＋N，R，R，N或诺和锐＋N，诺和锐，诺和锐，N基础胰岛素作用 抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRNPHNPH30R/50R30R/50R每天2次胰岛素方案每日2次(早、晚餐前)，诺和锐30或预混胰岛素(诺和灵30R或50R，或优泌林70/30)，或自己混合R+N，(H)停用先前磺脲类或促泌剂日剂量约2/3用于早餐前，1/3用于晚餐前根据血糖，因人而异调整剂量，如日剂量>40u，且肥胖者可合用双胍类，糖苷酶抑制剂缺点血糖有时难以达到严格控制目标早餐前N不能有效控制中餐后血糖晚餐前N作用不能维持至次晨，以至达不到抑制夜间肝糖输出，使基础血糖控制不良，黎明现象突出如病人胰岛功能较差，此方案不符合生理要求早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH每天3次胰岛素治疗方案R，R，R+N诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N，三餐前，(H)早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH每日4次胰岛素治疗方案R，R，R，N诺和锐,诺和锐,诺和锐,N,三餐前和睡前，(H)为目前临床常用的强化治疗方案，普遍适用于1型、2型DM需替代治疗者优点更符合生理状态剂量易于调整，三餐后血糖及空腹血糖均能满意控制低血糖发生少缺点注射次数多，病人不易接受内生胰岛功能极差时，睡前NPH不能满足全天的需求早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPHNPH每日5次胰岛素治疗方案R+N，R，R，N诺和锐+N,诺和锐,诺和锐,N三餐前和睡前，(H)为目前临床常用的强化治疗方案，普遍适用于1型、2型DM需替代治疗者恢复口服降降糖药物治疗指征?空腹及餐后血糖达满意控制水平?全日胰岛素总量已减少到20u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除撤换胰岛素剂量换算每4U胰岛素换用1片普通剂型常规剂量口服降糖药一.酮症时：持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位血糖下降到250mg/dl时,应输注葡萄糖+RI：糖与RI的比例约为3～6克:1单位RI尿酮未转阴,RI剂量同上尿酮已转阴性,可每小时静脉滴注2～3单位RI,夜间每小时静脉滴注1～2单位二.糖尿病病人需输糖(昏迷、呕吐、腹泻、术后禁食等）治疗方案的选择§每日一次：辅助治疗早餐前或睡前胰岛素用量<20U/日§每日两次：常规治疗日用量较大，并发症多，不适宜服药门诊病人§每日三次、四次：严重病人，常规治疗不能控制住院或手术病人§静脉滴注：糖尿病急症、手术病人、禁食病人§胰岛素泵：血糖不稳定，反复发作低血糖§按空腹血糖估算：体内高于正常的葡萄糖mg数=(FBGmg数-100)X10X体重(kg)X0.6每2克糖用1u胰岛素§按24小时尿糖估算：病情轻、无糖尿病肾病、肾糖阈正常者按每2克尿糖给1u胰岛素§按体重计算：1型0.3～0.5u/kg2型0.2～0.3u/kg血糖高、病情轻0.4～0.5u/kg病情重，应激状态下需增加剂量,个体差异大§按生理剂量：48～52u/日§特殊情况下用量：急性并发症妊娠其他严重疾病按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50u多数病人可从每日18～24u国外主张1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重§据4次尿糖定性调整：只适用于无条件测血糖且无糖尿病肾病、肾糖阈正常的病人§依据前3～4天的4次尿糖定性调整：一般一个“+”需4u胰岛素早餐前胰岛素用量依据午餐前尿糖午餐前胰岛素用量依据晚餐前尿糖晚餐前胰岛素用量依据睡前或当及次日晨尿§根据血糖调整：尤其是T1DM及肾糖阈不正常病人根据三餐前与睡前的血糖值来调整胰岛素用量§初始估算量观察2～3天，根据病情、血糖、尿糖进一步调节用量10~20天胰岛素不断研发进步的趋势糖尿病胰岛素治疗进展1921年7月人类首次成功提取胰岛素（狗）——“胰岛素的发现”是在随后的35年中推动“内分泌学”进展的主要动力1922年1月胰岛素（狗）首次成功用于糖尿病患者——永久改变了糖尿病的治疗方式，终结了重症患者直面死亡的命运1922年秋季发现胰岛素等电点——为大规模或大批量生产稳定有效的胰岛素制剂创造了条件1925年发明“胰岛素专用注射器”，方便糖尿病患者使用1926年分离出“结晶胰岛素”，纯度为95%——为生产治疗用胰岛素提供了方便1926年合成“鱼精蛋白锌胰岛素”（PZI）——在胰岛素中加入鱼精蛋白和锌，延长了胰岛素在人体内的作用1946年性质更为稳定的中性鱼精蛋白锌（NPH）问世1955年发现胰岛素分子结构——为人工合成胰岛素奠定了基础1965年9月首次化学方法合成“结晶牛胰岛素”成功——开启了人工合成蛋白质的时代1973年单组份动物胰岛素（达纯度99%）问世——标志着胰岛素纯化技术到达了巅峰1980年“生物合成人胰岛素”首次用于糖尿病患者——解决了动物胰岛素免疫原性的问题1982年单组份生物合成人胰岛素问世1985年首支胰岛素注射笔问世1989年预充型胰岛素注射笔问世1993年生物合成人胰岛素首次进入中国1996年速效人胰岛素类似物问世1998年中国首个“生物合成人胰岛素”问世——填补了亚洲生物技术的空白，成为全球第三个拥有此项技术的国家1999年唯一用于妊娠糖尿病和2岁以上儿童的速效人胰岛素类似物问世2000年首个长效人胰岛素类似物问世2001年中国首个速效人胰岛素类似物问世2004年新型长效胰岛素问世——独特分子结构及作用机制减少体重增加不良反应2005年预混人胰岛素类似物问世——由短效和中效胰岛素按一定比例配成，更好控制餐后血糖，减少低血糖发生2011年新一代人胰岛素类似物即将问世胰岛素诞生90周年辉煌发展史糖尿病居高不下的患病率WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-101DiabetesAtlas,Fourthedition?InternationalDiabetesFederation,2009.中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志,2008,24:2a1-22患病率（%）0.67%2.51%3.21%4.5%9.7%糖尿病的危害：并发症致死致残心血管疾病糖尿病视网膜病变工龄成人的首要致盲原因糖尿病肾病终末期肾病的首要原因中风使心血管死亡率和中风增加2－4倍糖尿病神经病变非创伤性下肢截肢的首要原因NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatistics–ComplicationsofDiabetes.(website)http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.牙周疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件2型糖尿病（>95%）1型糖尿病其他类型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病分型糖尿病诊断标准(1997年ADA建议，1999年WHO评议）有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l或者空腹血浆葡萄糖浓度≥7.0mmol/l或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l需要在另一天对上述结果进行核实糖尿病DM空腹血糖受损IFGIGT+IFG血糖正常糖耐量低减IGT单一负荷后高血糖IPHFPG(mmol/L)7.05.6OGTT2小时血糖(mmol/L)7.811.16.1血糖监测药物治疗运动治疗饮食治疗教育五驾马车廖二元等.《内分泌学》,2004,1456-1479治疗糖尿病胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗或降糖药物的选择和治疗流程图胰岛素以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。GLP-1受体激动剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。DPP-4抑制剂促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性，降低空腹血糖噻唑烷二酮类抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖α-糖苷酶抑制剂减少肝脏葡萄糖的输出，降低空腹血糖双胍类恢复早相胰岛素分泌，改善胰岛素分泌模式，降低餐后及空腹血糖格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平，降低空腹血糖磺脲类作用机制药物分类口服降糖药物糖尿病是进展性疾病StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19代谢活性血糖–10–5051015202530–10–5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素水平β细胞功能糖尿病病程微血管并发症大血管并发症胰岛素抵抗胰岛素分泌逐渐减少血糖逐渐升高?细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258诊断后年数?细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246UKPDSHbA1c(%)强化治疗组常规治疗组年D0.9%年Beta细胞功能时间(年)诊断生活方式干预口服降糖药物基础胰岛素每日二次胰岛素基础－餐时胰岛素预混胰岛素或胰岛素治疗是大多数患者的必要选择2型糖尿病尚存残余β胞功能1型糖尿病β细胞功能衰竭胰岛素治疗诊断口服药诊断饮食运动饮食运动控制胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDayPolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988《Joslin糖尿病学》,2007；1171.基础分泌量：24U，进餐刺激：24U2.进餐分泌呈两时相3.脉冲式分泌正常人胰岛素分泌的特点500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间早时相晚时相基础胰岛素分泌的意义抑制肝脏葡萄糖的产生和释放入血，使两餐间和夜间的血糖——空腹血糖保持稳定，从而降低整体血糖水平基础胰岛素的不足不仅使空腹血糖显著升高，而且导致餐后血糖在已经升高的空腹血糖的基础上进一步增高餐时胰岛素呈两相分泌特点第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相?细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5-10分钟后下降快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，位于刺激后30分钟左右第一时相第二时相0020406080100306090时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌《糖尿病学》许曼音,2004；64－65胰岛素治疗的原则胰岛素效应早餐晚餐午餐睡前餐时胰岛素基础胰岛素内源性胰岛素分泌尽早使用胰岛素符合正常胰岛素分泌模式胰岛素治疗原则：理想的胰岛素替代治疗应能模拟这种正常胰岛素分泌的生理模式，以维持24小时的血糖控制。胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病 口服药无效者(FBS＞7.8mmol/L或HbA1C＞8%时)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染、外伤、手术等)伴慢性消耗性疾病：结核病、癌症和肝硬化等肝肾功能衰竭新诊断的糖尿病空腹血糖>13.9mmol/L妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除、肾上腺皮质激素增多症、慢性胰腺炎等）常用胰岛素剂型按来源不同分类动物胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）猪胰岛素（普通胰岛素，长效胰岛素）牛胰岛素诺和灵R,30R,50R,N（丹麦）优泌林R,70/30,N（美国）甘舒霖R,30R,N（中国）胰岛素类似物超长效胰岛素类似物（甘精胰岛素,地特胰岛素）超短效胰岛素类似物（诺和锐,优泌乐）双相胰岛素类似物[诺和锐30(50),优泌乐25(50)]（我国不用）超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素普通胰岛素（RI）,诺和灵R,优泌林R,甘舒霖R中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）,诺和灵N,优泌林N,甘舒霖N长效胰岛素锌悬浊液:鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin混合胰岛素短效30/中效70（诺和灵30R,优泌林70/30）短效50/中效50（诺和灵50R）双相胰岛素类似物（诺和锐30,优泌乐25,优泌乐50）常用胰岛素剂型按作用时间分类赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐）:B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在门冬胰岛素(Aspart，诺和锐):B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体地特胰岛素（Detemir）:B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合甘精胰岛素（Glargine）:A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸胰岛素治疗补充治疗替代治疗补充治疗白天OHA＋睡前胰岛素(NPH)治疗方案◆ 针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者◆ 尤其是空腹血糖升高时，往往与内源性基础胰岛素水平缺乏有关◆排除Somogi现象的空腹高血糖患者，均应加强夜间药物作用的强度胰岛素补充疗法1口服药+基础胰岛素NPH睡前起始剂量NPH6～8单位每3—4天增加1～2单位FPG控制在4.5～6.7mmol/L方法在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据?能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖?中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）?最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖?依从性好，操作简单、快捷Sheet1
Chart1
Series2
Series3
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
患病率
1980年
1994年
1996年
2002年
2008年
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
患病率
1980年
1994年
1996年
2002年
2008年
.00
.00
.00
.00
.00
|
|
