HereweshowtherateofhypobyHbA1cinapooledanalysisofstudiesofdetemirvs.NPHinbasal-bolustherapyfortype1diabetes.Theabsoluteeventrateishigher,asexpectedwithtype1diabetes,buttheshiftinthecurveissimilar.Title:InsulinDetemirReducesHypoglycemicRiskatComparableHbA1cValuesComparedtoNPHinPatientswithType1Diabetes(SimonHeller,DrandHansooKim,MSc.1Sheffield,UnitedKingdomand2Bagsvaerd,Denmark.)Body:Strictcontrolofbloodglucoselimitsincidenceanddelaysprogressionofdiabeticcomplications,butaggressiveinsulintitrationincreasesriskforhypoglycemiatherebylimitingthedegreeofcontrolachievable.Insulindetemir(IDet),abasalinsulinanalog,hasbeenassociatedintrialswithareducedwithin-subjectvariabilityofpharmacodynamiceffect,lowerweightgainandalowerriskofnocturnalhypoglycemiathanNPHinsulin(NPH).Ameta-analysisof4multicentre,open-label,randomized,clinicaltrialsinsubjectswithtype1diabetes(1628weekstreatment)exploredthepossibilitythatIDetcouldfavorablyshifttherelationshipbetweenglycemiccontrolandhypoglycemicriskascomparedtoNPH.Thenumberofmajor(BG<2.8mmol/l,assistancerequired)andminor(BG<2.8mmol/l,noassistancerequired)hypoglycemicepisodesperpatientwerecomparedduringthelast3monthsoftreatmentineachtrialinsubjectsreceivingonce-ortwice-dailyIDet(n=1180)orNPH(n=810)asthebasalcomponentofbasal-bolustherapy.Baselinedemographiccharacteristicsweresimilarforthetwotreatmentgroups.AnalysisofriskofhypoglycemiabyHbA1Candrelativerisk(RR)wasmodeledinapoissonmodelwithgammafrailtyandHbA1Cascovariate.TheoverallRR(IDet/NPH)forhypoglycaemiawas0.78i.e.a22%lowerriskwithIDetthanwithNPH(p<0.001).AtalllevelsofHbA1C,IDetwasassociatedwithalowerriskforhypoglycemiathanNPH(Figure).FurthermoretherelativereductioninriskincreasedwithimprovingHbA1c.TheseresultssuggestthattreatmentwithIDetmayallowmorepatientstoachievegoodglycemiccontrolwithalowerassociatedriskofhypoglycemiaascomparedwithNPH.Theshiftinthecurveisofclinicalsignificance.AtanHbA1cof7.0%,thefrequencyofhyposisreducedbyabout20%Ameta-analysisof4multicentre,open-label,randomized,clinicaltrialsinsubjectswithtype1diabetes(16–28weekstreatment)exploredthepossibilitythatIDetcouldfavorablyshifttherelationshipbetweenglycemiccontrolandhypoglycemicriskascomparedtoNPH.Thenumberofmajor(BG<2.8mmol/l,assistancerequired)andminor(BG<2.8mmol/l,noassistancerequired)hypoglycemicepisodesperpatientwerecomparedduringthelast3monthsoftreatmentineachtrialinsubjectsreceivingonce-ortwice-dailyIDet(n=1180)orNPH(n=810)asthebasalcomponentofbasal-bolustherapy.Baselinedemographiccharacteristicsweresimilarforthetwotreatmentgroups.AnalysisofriskofhypoglycemiabyHbA?1Candrelativerisk(RR)wasmodeledinapoissonmodelwithgammafrailtyandHbA?1Cascovariate.TheoverallRR(IDet/NPH)forhypoglycaemiawas0.78i.e.a22%lowerriskwithIDetthanwithNPH(p<0.001).AtalllevelsofHbA?1C,IDetwasassociatedwithalowerriskforhypoglycemiathanNPH.诺和平变异性降低带来的益处就是全面减少低血糖风险。重度低血糖定义为由于糖尿病患者重度低血糖导致住院或第二次医疗回访的事件重度低血糖定义为由于糖尿病患者重度低血糖导致住院或第二次医疗回访的事件Speakernotes:Hereweseetheinsulinanaloguescomparedsidebysidefortheirvariousmolecularsafetyparameters,allrelativetohumaninsulin.Ideally,wewanttoseethesefiguresascloseaspossibleto,oronthesafesideof,thoseforhumaninsulin.Insulindetemirshowsveryreassuringdata.TherelativeaffinityforboththeinsulinreceptorandtheIGF-1receptorarelessthanthatforhumaninsulinandthedissociationrate,oroff-rate,fromtheinsulinreceptorisconsiderablyfasterthanthatofhumaninsulin.Italsodisplaysamuchlowermitogenicpotencythanhumaninsulin,andthisisalsolowerrelativetoitsmetabolicpotencytoo.IfwelookatinsulinX10,weseethatithasahigheraffinityfortheIGF-1receptorthantheinsulinreceptor.Italsohasaveryslowdissociationratefromtheinsulinreceptorrelativetohumaninsulin.ThesetwofactorsresultinamuchgreatermitogenicpotencyofinsulinX10relativetohumaninsulin.3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2009,8(5):573-584对体重的影响评价6个月-3年后体重增加4.8-7.8kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素地特胰岛素±短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加诺和平?:唯一具有体重优势的基础胰岛素类似物在1型糖尿病患者中，诺和平?减少体重增加体重变化(公斤)显著减少1型糖尿病患者的体重增加1-8诺和平?甘精胰岛素NPHVague200326周Russell-Jones200426周Standl200452周DeLeeuw200452周Bartley2008104周Pieber200726周P=0.001P=0.001P<0.00145%NSP=0.02437%P<0.001多项研究表明，在1型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式中，诺和平?一天一次注射，能够显著减少患者体重增加1.Vagueetal.DiabetesCare2003;26:590–6.2.Standletal.DiabetesTechnolTher.2004;6:579–88.3.DeLeeuwetal.DiabetesObesMetab.2005;7:73–82.4.Homeetal.DiabetesCare.2004;27:1081–7.5.Russell-Jonesetal.J.ClinTher.2004;26:724–36.6.Pieberetal.DiabetMed.2005;22:850–7.7.Pieberetal.DiabetMed.2007;24:635–42.8.Bartleyetal.DiabetMed.2008;25:442–9.在2型糖尿病患者中，诺和平?减少体重增加多项研究表明，无论在2型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式，还是OAD-基础治疗模式中，诺和平?一天一次注射，均能显著减少患者体重增加与NPH和甘精胰岛素相比，诺和平?都显示出一致的体重优势1.2.3.4.5.6.7.体重增加(Kg)诺和平?NPH胰岛素甘精胰岛素p?0.051.Raslováetal.DiabetesResClinPract.2004;66:193–2012.Haaketal.DiabetesObesMetab.2005;7:56–64.3Hermansenetal.DiabetesCare2006;29:1269–12744.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569–1581.5.FajardoMonta?anaetal.DiabetMed.2008;25:916–923.6.Hollanderetal.ClinTher.2008;30:1976–1987.7.Rosenstocketal.Diabetologia2008;51:408–16诺和平?－基础胰岛素的理想选择低血糖风险小2,61.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303空腹血糖变异性与低血糖事件的发生呈正相关低血糖风险与空腹血糖变异性正相关T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620诺和平?个体内变异性低诺和平?:个体内血糖变异性小低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素诺和平?与NPH相比，达到相同血糖控制诺和平?低血糖风险更少HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303与NPH相比诺和平?显著减少夜间低血糖的风险p<0.05,p<0.001诺和平?vs.NPH荟萃分析：诺和平?显著减少夜间低血糖的风险-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0VagueDeLeeuwHomeRobertsonK?lendorfRussell-JonesHermansenB-B-50%-32%-26%-55%-0.6HermansenB-OAD-55%Philis-Tsimikas-65%-0.7-26%-34%-53%1.VaguePetal.Diabetescare2003;26:590-5962.DeLeeuwetal.DiabetesObesMetab2005;7:73-823Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569–1581.4.HomePetal.Diabetescare2004;27:1081-10875.RobertsonKJetal.DiabetMed2005;22:456.KendorfKetal.DiabetMed2006;23:729-7357.Russell-JonesDetal.ClinTher2004;26:724-7368.HermansenKetal.Diabetologia2004a;47:622-6299.HermansenKetal.DiabetesCare2006;29:1269-1274在芬兰的一项回顾性研究,2000-2009年间所有购买胰岛素的患者，对他们进行低血糖事件随访至2009年或至患者死亡,通过Cox`s比例风险模型对重度低血糖事件发生率和复发率进行了评价（n=77,046）72thADA:诺和平?的重度低血糖风险较甘精胰岛素,NPH低72thADAPoster38801.02.0诺和平?的重度低血糖风险NPH的重度低血糖风险诺和平?的重度低血糖复发风险NPH的重度低血糖复发风险与甘精胰岛素相比:支持诺和平?或NPH支持甘精胰岛素（HR0.76,CI0.67–0.87）（HR1.19,CI1.11–1.28)（HR0.60,CI0.52–0.69）(HR1.58,CI1.46–1.71）诺和平?－基础胰岛素的理想选择1.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.独特的分子结构安心降糖7诺和平?独特的分子结构--与人胰岛素相比不增加促有丝分裂作用Kurtzhalsetal.Diabetes2000;49:999–1005IR亲和力IGF-1R亲和力IR解离速率代谢潜力促有丝分裂潜力人胰岛素=100=100=100=100=100X1020558714207975门冬胰岛素92818110158赖脯胰岛素841561008266甘精胰岛素8664115260783地特胰岛素18162042711小结--诺和平?是基础胰岛素的理想选择一天一次注射64%患者血糖达标1,2理想的空腹血糖控制3,4减少体重增加3,5低血糖风险小2,6独特的分子结构安心降糖71.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.诺和平?的用法与剂量调整诺和平?剂量调整诺和平说明书上市品种及价格诺和平?笔芯最高零售价：RMB249/支包装：1支/盒诺和平?特充最高零售价：RMB264/支包装：1支/盒诺和平?已进入国家医保目录！谢谢各位老师:大家好!我是诺和诺德公司的销售代表xxx，感谢大家在百忙之中抽出时间来参加今天的会议.各位老师都知道:诺和诺德一直以来,以”改变糖尿病”作为与大家共同努力的目标,提供全方位治疗和管理糖尿病的药品及配套用品.就象这张幻灯片所展示的那样,诺和诺德不仅提供各种胰岛素及口服降糖药,还提供注射用笔及针等配套用品及服务,以更好地满足临床及糖尿病患者的需求,帮助他们更好地控制糖尿病。诺和平是中性澄清溶液，皮下注射后仍以溶液的形式存在。因为脂肪酸侧链的存在，使其在皮下很容易自我聚合为六聚体，六聚体之间又会进一步聚合为双六聚体，这样就延长了解离为单体吸收入血的时间。同时，无论六聚体/双体/单体，诺和平在皮下组织中都会动态地与组织间液中的白蛋白动态结合，也延迟了诺和平进入血液的时间。解离为单体的诺和平进入血液循环后又可以与血液中的白蛋白进行可逆性动态结合，起到进一步的延长作用。当诺和平从血液进入靶组织，则会立即与胰岛素受体结合，发挥降血糖作用。这张图形象提示了诺和平长效作用的步骤。在皮下和血液都可以发挥延迟作用，但其最重要的延迟作用机制是在皮下自我聚合能力的增强。另一项随机、交叉、双盲研究，采用CGMS(ContinuousGlucose-MonitoringSystem)测定全天血糖谱，(CGMS是夹钳研究外，另一种评估胰岛素作用时间的技术)，比较了诺和平和甘精胰岛素在2型糖尿病患者的作用时间，我们同样看到诺和平和甘精胰岛素具有相似的全天动态血糖谱。此外，研究终得平均胰岛素剂量也是类似，诺和平是26.3U/天，甘精胰岛素是26.6U/天(P=0.837)。同时，诺和平组达到目标基础血糖控制平均在3.8天，而甘精组在3.5天(P=0.360)，两组间也没有差异。研究设计和基线资料：35名采用口服药+基础胰岛素治疗的T2D患者随机采用诺和平或甘精晚上8点注射一次治疗一周，然后在下一周采用另一种胰岛素治疗。在连续两天血糖达标时，记录第二天的CGMS值进行比较。在调量期，根据前一天的CGM的资料来调节每日基础胰岛素的剂量，以便在基础时间（2400–0600hours）内血糖保持在70-120mg/dl。29人完成研究（15女，14男），平均年龄:58.9±11.6(SD)年,平均糖尿病时间:8.4±4.6年,平均HbA1cwas7.1±0.9%,平均BMIwas34.9±8.2kg/m2.MeanHbA1CReductionbyWeek:ITTpopulationAnimation(onclick)– 1.FPG4.4-6.1mmol/Lreductionarrow 2.FPG3.9-5.0mmol/Lplotline 3.FPG3.9-5.0mmol/Lreductionarrow 4.6.5%HbA1cmarker 5.7.0%HbA1cmarker MeanHbA1cattheendofstudywas6.9%forthecombinedtargetgroups.Inthe3.9-5.0mmol/Ltargetgroup,HbA1cvaluesdecreasedby1.22%frombaseline,whileHbA1cvaluesdecreasedby0.94%frombaselineinthe4.4-6.1mmol/LgroupatWeek20,LOCFDecreasesinHbA1cweresignificantlydifferentbothfrombaselineandbetweenthe2targetgroups(LSmeandifference=?0.271;95%CI:-0.441,-0.101;P=0.0019)Superiorefficacywith3.9-5.0mmol/LtargetgroupOnce-dailyLevemir?decreasedHbA1ctoameanof6.9%AreductioninHbA1Cof-1.2%inpatientsashighas9%(range7-9)ReferenceDataonfile.NovoNordiskInc.,Princeton,NJ.SpeakernotesDCCT:强化血糖控制较标准血糖控制带来显著的体重增加,5.1kgvs.2.4kg在1年的时间内,而且基线的A1c越高,A1c下降的幅度越大,体重的增加就越显著.UKPDS:强化血糖控制较标准血糖控制带来更加显著的体重增加,在10年间增加3.1kg,而使用胰岛素的患者较使用口服药的患者的体重增加更加明显,胰岛素:4kg,氯磺丙脲:2.6kg,格列丙脲:1.7kgDiabetesControlandComplicationsTrial(DCCT);type1diabetesIntensivetreatmentledtosignificantlymoreweightgain(5.1kg)thanstandardtreatment(2.4kg)during1year.HigherbaselineHbA1clevelsandgreaterreductioninHbA1cduringintensivetherapywerebothassociatedwithgreaterweightgain.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS);type2diabetesPatientswithintensivetherapygainedsignificantlymoreweightthanpatientswithconventionaltherapyby3.1kgat10years.Patientsusinginsulingainedmoreweight(4.0kg)thanpatientsusingchlorpropamide(2.6kg)orglibenclamide(1.7kg).我们知道，正常生理状态下分泌的胰岛素不同，会主要作用于肝脏，发挥降糖效应，而皮下注射的胰岛素首先会进入到血循环，作用于外周组织，此时就会引起外周组织过度增殖，尤其是外周脂肪的合成加强，最终导致患者体重增加。多项研究证实，糖化血红蛋白每下降1个百分点，体重约增加2到3.3公斤。这是我们以往在降糖治疗中付出的体重的代价。这张表格列出了各种胰岛素治疗对体重的影响。一般来说，使用胰岛素治疗半年到3年，体重大约会增加4.8-7.8kg。如果是强化治疗，则体重的增加会更明显，约50%的体重增加会出现在应用的最初3个月。基础胰岛素，如NPH胰岛素和甘精胰岛素都会造成明显的体重增加。若使用这两类胰岛素时，联合口服药，如二甲双胍，可减少一部分的体重增加。甘精胰岛素来说，如果是短期应用，体重增加的情况会略低于NPH，但在应用1年后，这两种胰岛素引起的体重增加是相似的。诺和平在体重方面具有非常明显的优势，无论是短期应用还是长期应用，都不会引起明显的体重增加。Speakernotes在T1DM的3期基础+餐时的临床研究中显示地特胰岛素的体重优势是明确且一致的,绝大多数显示大于100%的体重下降InthephaseIIIstudiesofbasal–bolustherapyintype1diabetesillustratedabove,theadvantageforinsulindetemirisclearandconsistent,reachingstatisticalsignificanceineverycasebutone.Themajorityshow>100%lessweightgainwithdetemirthanthecompetitorrangingfrom16weeksto1yearoftreatment;notably,theBartleystudyreported1kgdifferenceinweightbetweenpatientstakinginsulindetemirorNPHafter2years’intervention.ReferencesVagueetal.DiabetesCare2003;26:590–6.Standletal.DiabetesTechnolTher.2004;6:579–88.DeLeeuwetal.DiabetesObesMetab.2005;7:73–82.Homeetal.DiabetesCare.2004;27:1081–7.Russell-Jonesetal.J.ClinTher.2004;26:724–36.Pieberetal.DiabetMed.2005;22:850–7.Pieberetal.DiabetMed.2007;24:635–42.Bartleyetal.DiabetMed.2008;25:442–9.诺和平的体重优势在众多研究结果中非常一致.这里显示了在T2DM患者中,无论是基础-餐时治疗模式,还是基础-口服药治疗模式,无论与甘精胰岛素还是NPH胰岛素比较的研究中,特地胰岛素均显示更少体重增加的优势Slideshowsoutcomesforbasal–bolustrialsintype2diabetes-insulindetemirtreatmentconsistentlyresultedinlessweightgainthaneitherNPHorglargine.ReferencesHaaketal.DiabetesObesMetab.2005;7:56–64.Raslováetal.DiabetesResClinPract.2004;66:193–201.Erratumin:DiabetesResClinPract2006;72:112.FajardoMonta?anaetal.DiabetMed.2008;25:916–23.Hollanderetal.ClinTher.2008;30:1976–87.当然还是让我们从低血糖事件开始，刚才我们提到诺和平的个体内变异性小。研究显示空腹血糖个体内变异程度与低血糖事件正相关，小的变异性就意味着地血糖风险比较小，临床研究的结果是这样的吗？诺和平控制空腹血糖有量的优势，同时由于其作用的变异系数低，在“质”上也优于NPH和甘精胰岛素。这张幻灯是通过钳夹试验，来研究三种基础胰岛素在个体变异性方面的差异。可以看出：对于同一个受试者来说，每次注射NPH胰岛素后，药物在体内的药代动力学曲线差别很大，甘精胰岛素次之，而诺和平在这方面的变异性则很低。通过具体的计算，表明在个体变异度方面，诺和平的变异系数只有27%，显著低于甘精胰岛素的48%和甘精胰岛素的68%。APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-3LVM-2012-3LVM-2012-3LVM-2012-3主要内容诺和平?分子结构与作用机理诺和平?－基础胰岛素的理想选择一天一次注射64%患者血糖达标理想的空腹血糖控制减少体重增加低血糖风险小分子结构独特安心降糖诺和平?使用方法和剂型介绍诺和平?的分子结构地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29的赖氨酸上连接了酰化的十四烷酸ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平?在血液中血浆白蛋白结合诺和平?的作用机制诺和平?延迟作用的位点不再延迟与受体结合主要的延迟作用增加自我聚合皮下组织血液循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异主要内容诺和平?分子结构与作用机理诺和平?－基础胰岛素的理想选择一天一次注射64%患者血糖达标理想的空腹血糖控制减少体重增加低血糖风险小分子结构独特安心降糖诺和平?使用方法和剂型介绍什么是理想基础胰岛素？作用时间长，一天一次注射理想的空腹血糖控制变异性低，血糖波动小低血糖风险小能够减少体重增加诺和平?－基础胰岛素的理想选择一天一次注射64%患者血糖达标1,2理想的空腹血糖控制3,4减少体重增加3,5低血糖风险小2,6独特的分子结构安心降糖71.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.诺和平?－基础胰岛素的理想选择一天一次注射64%患者血糖达标1,21.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱1ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.平均剂量：诺和平?26.3U/天；甘精胰岛素26.6U/天诺和平?一天一次注射，24小时血糖谱与甘精胰岛素相似诺和平?一天一次注射，与甘精胰岛素具有相似的全天动态血糖谱TITRATE?:试验设计诺和平?起始剂量0.1-0.2u/kg或10u，每天一次晚上或睡前注射患者继续原有口服药N＝244-2w16w12w8w4w0w20w自我剂量调整目标：FPG3.9–5.0mmol/L自我剂量调整目标：FPG4.4–6.1mmol/L诺和平?一天一次注射主要入选标准:2型糖尿病病程≥3个月7%≤HbA1c≤9%BMI≤45kg/m2年龄≥18years未使用过胰岛素之前使用口服药治疗筛选期多中心、随机、开放、平行对照、治疗达标研究BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623两组20周时的变化p=0.019BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623TITRATETM：诺和平?一天一次注射，64%患者血糖达标FPG3.9-5.0mmol/LFPG4.4-6.1mmol/LBaselineWeek12Week20时间(周)MeanHbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.08.27.947.047.007.996.936.77HbA1C下降幅度HbA1C下降幅度-0.94%-1.22%诺和平?－基础胰岛素的理想选择理想的空腹血糖控制3,41.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.TITRATETM：诺和平?一天一次注射，有效控制空腹血糖9.089.066.345.93ns基线4周12周时间(周)8周周1620周FPG3.9-5.0mmol/LFPG4.4-6.1mmol/LSOLVE?研究设计为期24周、多中心、开放、观察性研究观察人群：目前服用一种或多种口服药，未使用过胰岛素的2型糖尿病患者评价：服用口服降糖药治疗失效的2型糖尿病患者起始加用一天一次诺和平?的有效性和安全性基线0周中期12周终期24周口服药治疗失效的2型糖尿病患者起始加用一天一次诺和平?SOLVE?:诺和平?一天一次安全性和有效性的观察性研究CaputoSetalIDF201121stWorldCongressAbstractBook.IDF:Dubai,2011;p473andPosterdisplayP-1450.SOLVE?:全球共入选17374例患者参与研究的中国患者总数居全球第二，17%的研究病例来自中国各参与国入组患者数意大利中国土耳其德国西班牙波兰加拿大 英国 以色列 葡萄牙{最终入17374名患者}4656327729042097135511851074888742295全球共入选17374名患者，来自中国、加拿大、德国、意大利、以色列、波兰、西班牙、葡萄牙、英国和土耳其等10个国家、2472个中心参与了这项研究CaputoSetalIDF201121stWorldCongressAbstractBook.IDF:Dubai,2011;p473andPosterdisplayP-1450.SOLVE?:显著降低空腹血糖水平SOLVE?研究结果显示诺和平?一天一次注射显著降低空腹血糖水平1,2基线研究结束基线研究结束3.1mmol/L2.7mmol/L全球结果中国结果空腹血糖水平（mmol/L）1.VoraetalIDF201121stWorldCongressAbstractBook.IDF:Dubai,2011;p275andPosterdiscussionD-0829.2.Dataonfilep<0.001空腹血糖水平（mmol/L）诺和平?－基础胰岛素的理想选择1.ABKing.DiabetesObesMetab2009;11(1):69–71.2.BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623-631.3.Philis-Tsimikasetal.ClinicalTherapeutics2006;28:1569–1581.4.B.Verges,Diabetologia2009;52:S382.5.AdaptedfromRosenstocketal.,2008.6.T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620.7.KurtzhalsP.InternationalJournalofObesity2004;28:S23–S28.减少体重增加3,5胰岛素治疗带来的体重增加难以避免DCCT.DiabetesCare1988;11:567–73UKPDS33.Lancet1998;352:837–53强化治疗常规治疗强化治疗常规治疗随机后年数(年)UKPDS研究时间(月)DCCT研究与理想体重的百分比(%)体重变化的均值(kg)1型糖尿病2型糖尿病胰岛素治疗为什么会引起体重增加？为避免发生低血糖而采取防御性进食1尿糖减少(降低了能量流失)2胰岛素在外周组织中的合成代谢加强(脂肪和肌肉的重建)3胰岛素对中枢神经系统的选择性作用，会影响食物的摄入4Carver.DiabetesEduc2006;32:910–7;Russell-Jones.DiabetesObesMetab2007;9:799–812;Wolfe.CurrOpinClinNutrMetabCare2000;3:67–71;Kaiyalaetal.Diabetes2000;49:1525–33Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-767胰岛素治疗的过程中，HbA1c每减少1%，体重增加2-3.3kgLVM-2012-10LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012PresentationtitleLVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-3LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012PresentationtitleLVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-3LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleLVM-2012-10PresentationtitleAPROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-6APROMID3743;Approvaldate:January2012LVM-2012-3LVM-2012-3LVM-2012-3LVM-2012-3各位老师:大家好!我是诺和诺德公司的销售代表xxx，感谢大家在百忙之中抽出时间来参加今天的会议.各位老师都知道:诺和诺德一直以来,以”改变糖尿病”作为与大家共同努力的目标,提供全方位治疗和管理糖尿病的药品及配套用品.就象这张幻灯片所展示的那样,诺和诺德不仅提供各种胰岛素及口服降糖药,还提供注射用笔及针等配套用品及服务,以更好地满足临床及糖尿病患者的需求,帮助他们更好地控制糖尿病。诺和平是中性澄清溶液，皮下注射后仍以溶液的形式存在。因为脂肪酸侧链的存在，使其在皮下很容易自我聚合为六聚体，六聚体之间又会进一步聚合为双六聚体，这样就延长了解离为单体吸收入血的时间。同时，无论六聚体/双体/单体，诺和平在皮下组织中都会动态地与组织间液中的白蛋白动态结合，也延迟了诺和平进入血液的时间。解离为单体的诺和平进入血液循环后又可以与血液中的白蛋白进行可逆性动态结合，起到进一步的延长作用。当诺和平从血液进入靶组织，则会立即与胰岛素受体结合，发挥降血糖作用。这张图形象提示了诺和平长效作用的步骤。在皮下和血液都可以发挥延迟作用，但其最重要的延迟作用机制是在皮下自我聚合能力的增强。另一项随机、交叉、双盲研究，采用CGMS(ContinuousGlucose-MonitoringSystem)测定全天血糖谱，(CGMS是夹钳研究外，另一种评估胰岛素作用时间的技术)，比较了诺和平和甘精胰岛素在2型糖尿病患者的作用时间，我们同样看到诺和平和甘精胰岛素具有相似的全天动态血糖谱。此外，研究终得平均胰岛素剂量也是类似，诺和平是26.3U/天，甘精胰岛素是26.6U/天(P=0.837)。同时，诺和平组达到目标基础血糖控制平均在3.8天，而甘精组在3.5天(P=0.360)，两组间也没有差异。研究设计和基线资料：35名采用口服药+基础胰岛素治疗的T2D患者随机采用诺和平或甘精晚上8点注射一次治疗一周，然后在下一周采用另一种胰岛素治疗。在连续两天血糖达标时，记录第二天的CGMS值进行比较。在调量期，根据前一天的CGM的资料来调节每日基础胰岛素的剂量，以便在基础时间（2400–0600hours）内血糖保持在70-120mg/dl。29人完成研究（15女，14男），平均年龄:58.9±11.6(SD)年,平均糖尿病时间:8.4±4.6年,平均HbA1cwas7.1±0.9%,平均BMIwas34.9±8.2kg/m2.MeanHbA1CReductionbyWeek:ITTpopulationAnimation(onclick)– 1.FPG4.4-6.1mmol/Lreductionarrow 2.FPG3.9-5.0mmol/Lplotline 3.FPG3.9-5.0mmol/Lreductionarrow 4.6.5%HbA1cmarker 5.7.0%HbA1cmarker MeanHbA1cattheendofstudywas6.9%forthecombinedtargetgroups.Inthe3.9-5.0mmol/Ltargetgroup,HbA1cvaluesdecreasedby1.22%frombaseline,whileHbA1cvaluesdecreasedby0.94%frombaselineinthe4.4-6.1mmol/LgroupatWeek20,LOCFDecreasesinHbA1cweresignificantlydifferentbothfrombaselineandbetweenthe2targetgroups(LSmeandifference=?0.271;95%CI:-0.441,-0.101;P=0.0019)Superiorefficacywith3.9-5.0mmol/LtargetgroupOnce-dailyLevemir?decreasedHbA1ctoameanof6.9%AreductioninHbA1Cof-1.2%inpatientsashighas9%(range7-9)ReferenceDataonfile.NovoNordiskInc.,Princeton,NJ.SpeakernotesDCCT:强化血糖控制较标准血糖控制带来显著的体重增加,5.1kgvs.2.4kg在1年的时间内,而且基线的A1c越高,A1c下降的幅度越大,体重的增加就越显著.UKPDS:强化血糖控制较标准血糖控制带来更加显著的体重增加,在10年间增加3.1kg,而使用胰岛素的患者较使用口服药的患者的体重增加更加明显,胰岛素:4kg,氯磺丙脲:2.6kg,格列丙脲:1.7kgDiabetesControlandComplicationsTrial(DCCT);type1diabetesIntensivetreatmentledtosignificantlymoreweightgain(5.1kg)thanstandardtreatment(2.4kg)during1year.HigherbaselineHbA1clevelsandgreaterreductioninHbA1cduringintensivetherapywerebothassociatedwithgreaterweightgain.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS);type2diabetesPatientswithintensivetherapygainedsignificantlymoreweightthanpatientswithconventionaltherapyby3.1kgat10years.Patientsusinginsulingainedmoreweight(4.0kg)thanpatientsusingchlorpropamide(2.6kg)orglibenclamide(1.7kg).我们知道，正常生理状态下分泌的胰岛素不同，会主要作用于肝脏，发挥降糖效应，而皮下注射的胰岛素首先会进入到血循环，作用于外周组织，此时就会引起外周组织过度增殖，尤其是外周脂肪的合成加强，最终导致患者体重增加。多项研究证实，糖化血红蛋白每下降1个百分点，体重约增加2到3.3公斤。这是我们以往在降糖治疗中付出的体重的代价。这张表格列出了各种胰岛素治疗对体重的影响。一般来说，使用胰岛素治疗半年到3年，体重大约会增加4.8-7.8kg。如果是强化治疗，则体重的增加会更明显，约50%的体重增加会出现在应用的最初3个月。基础胰岛素，如NPH胰岛素和甘精胰岛素都会造成明显的体重增加。若使用这两类胰岛素时，联合口服药，如二甲双胍，可减少一部分的体重增加。甘精胰岛素来说，如果是短期应用，体重增加的情况会略低于NPH，但在应用1年后，这两种胰岛素引起的体重增加是相似的。诺和平在体重方面具有非常明显的优势，无论是短期应用还是长期应用，都不会引起明显的体重增加。Speakernotes在T1DM的3期基础+餐时的临床研究中显示地特胰岛素的体重优势是明确且一致的,绝大多数显示大于100%的体重下降InthephaseIIIstudiesofbasal–bolustherapyintype1diabetesillustratedabove,theadvantageforinsulindetemirisclearandconsistent,reachingstatisticalsignificanceineverycasebutone.Themajorityshow>100%lessweightgainwithdetemirthanthecompetitorrangingfrom16weeksto1yearoftreatment;notably,theBartleystudyreported1kgdifferenceinweightbetweenpatientstakinginsulindetemirorNPHafter2years’intervention.ReferencesVagueetal.DiabetesCare2003;26:590–6.Standletal.DiabetesTechnolTher.2004;6:579–88.DeLeeuwetal.DiabetesObesMetab.2005;7:73–82.Homeetal.DiabetesCare.2004;27:1081–7.Russell-Jonesetal.J.ClinTher.2004;26:724–36.Pieberetal.DiabetMed.2005;22:850–7.Pieberetal.DiabetMed.2007;24:635–42.Bartleyetal.DiabetMed.2008;25:442–9.诺和平的体重优势在众多研究结果中非常一致.这里显示了在T2DM患者中,无论是基础-餐时治疗模式,还是基础-口服药治疗模式,无论与甘精胰岛素还是NPH胰岛素比较的研究中,特地胰岛素均显示更少体重增加的优势Slideshowsoutcomesforbasal–bolustrialsintype2diabetes-insulindetemirtreatmentconsistentlyresultedinlessweightgainthaneitherNPHorglargine.ReferencesHaaketal.DiabetesObesMetab.2005;7:56–64.Raslováetal.DiabetesResClinPract.2004;66:193–201.Erratumin:DiabetesResClinPract2006;72:112.FajardoMonta?anaetal.DiabetMed.2008;25:916–23.Hollanderetal.ClinTher.2008;30:1976–87.当然还是让我们从低血糖事件开始，刚才我们提到诺和平的个体内变异性小。研究显示空腹血糖个体内变异程度与低血糖事件正相关，小的变异性就意味着地血糖风险比较小，临床研究的结果是这样的吗？诺和平控制空腹血糖有量的优势，同时由于其作用的变异系数低，在“质”上也优于NPH和甘精胰岛素。这张幻灯是通过钳夹试验，来研究三种基础胰岛素在个体变异性方面的差异。可以看出：对于同一个受试者来说，每次注射NPH胰岛素后，药物在体内的药代动力学曲线差别很大，甘精胰岛素次之，而诺和平在这方面的变异性则很低。通过具体的计算，表明在个体变异度方面，诺和平的变异系数只有27%，显著低于甘精胰岛素的48%和甘精胰岛素的68%。HereweshowtherateofhypobyHbA1cinapooledanalysisofstudiesofdetemirvs.NPHinbasal-bolustherapyfortype1diabetes.Theabsoluteeventrateishigher,asexpectedwithtype1diabetes,buttheshiftinthecurveissimilar.Title:InsulinDetemirReducesHypoglycemicRiskatComparableHbA1cValuesComparedtoNPHinPatientswithType1Diabetes(SimonHeller,DrandHansooKim,MSc.1Sheffield,UnitedKingdomand2Bagsvaerd,Denmark.)Body:Strictcontrolofbloodglucoselimitsincidenceanddelaysprogressionofdiabeticcomplications,butaggressiveinsulintitrationincreasesriskforhypoglycemiatherebylimitingthedegreeofcontrolachievable.Insulindetemir(IDet),abasalinsulinanalog,hasbeenassociatedintrialswithareducedwithin-subjectvariabilityofpharmacodynamiceffect,lowerweightgainandalowerriskofnocturnalhypoglycemiathanNPHinsulin(NPH).Ameta-analysisof4multicentre,open-label,randomized,clinicaltrialsinsubjectswithtype1diabetes(1628weekstreatment)exploredthepossibilitythatIDetcouldfavorablyshifttherelationshipbetweenglycemiccontrolandhypoglycemicriskascomparedtoNPH.Thenumberofmajor(BG<2.8mmol/l,assistancerequired)andminor(BG<2.8mmol/l,noassistancerequired)hypoglycemicepisodesperpatientwerecomparedduringthelast3monthsoftreatmentineachtrialinsubjectsreceivingonce-ortwice-dailyIDet(n=1180)orNPH(n=810)asthebasalcomponentofbasal-bolustherapy.Baselinedemographiccharacteristicsweresimilarforthetwotreatmentgroups.AnalysisofriskofhypoglycemiabyHbA1Candrelativerisk(RR)wasmodeledinapoissonmodelwithgammafrailtyandHbA1Cascovariate.TheoverallRR(IDet/NPH)forhypoglycaemiawas0.78i.e.a22%lowerriskwithIDetthanwithNPH(p<0.001).AtalllevelsofHbA1C,IDetwasassociatedwithalowerriskforhypoglycemiathanNPH(Figure).FurthermoretherelativereductioninriskincreasedwithimprovingHbA1c.TheseresultssuggestthattreatmentwithIDetmayallowmorepatientstoachievegoodglycemiccontrolwithalowerassociatedriskofhypoglycemiaascomparedwithNPH.Theshiftinthecurveisofclinicalsignificance.AtanHbA1cof7.0%,thefrequencyofhyposisreducedbyabout20%Ameta-analysisof4multicentre,open-label,randomized,clinicaltrialsinsubjectswithtype1diabetes(16–28weekstreatment)exploredthepossibilitythatIDetcouldfavorablyshifttherelationshipbetweenglycemiccontrolandhypoglycemicriskascomparedtoNPH.Thenumberofmajor(BG<2.8mmol/l,assistancerequired)andminor(BG<2.8mmol/l,noassistancerequired)hypoglycemicepisodesperpatientwerecomparedduringthelast3monthsoftreatmentineachtrialinsubjectsreceivingonce-ortwice-dailyIDet(n=1180)orNPH(n=810)asthebasalcomponentofbasal-bolustherapy.Baselinedemographiccharacteristicsweresimilarforthetwotreatmentgroups.AnalysisofriskofhypoglycemiabyHbA?1Candrelativerisk(RR)wasmodeledinapoissonmodelwithgammafrailtyandHbA?1Cascovariate.TheoverallRR(IDet/NPH)forhypoglycaemiawas0.78i.e.a22%lowerriskwithIDetthanwithNPH(p<0.001).AtalllevelsofHbA?1C,IDetwasassociatedwithalowerriskforhypoglycemiathanNPH.诺和平变异性降低带来的益处就是全面减少低血糖风险。重度低血糖定义为由于糖尿病患者重度低血糖导致住院或第二次医疗回访的事件重度低血糖定义为由于糖尿病患者重度低血糖导致住院或第二次医疗回访的事件Speakernotes:Hereweseetheinsulinanaloguescomparedsidebysidefortheirvariousmolecularsafetyparameters,allrelativetohumaninsulin.Ideally,wewanttoseethesefiguresascloseaspossibleto,oronthesafesideof,thoseforhumaninsulin.Insulindetemirshowsveryreassuringdata.TherelativeaffinityforboththeinsulinreceptorandtheIGF-1receptorarelessthanthatforhumaninsulinandthedissociationrate,oroff-rate,fromtheinsulinreceptorisconsiderablyfasterthanthatofhumaninsulin.Italsodisplaysamuchlowermitogenicpotencythanhumaninsulin,andthisisalsolowerrelativetoitsmetabolicpotencytoo.IfwelookatinsulinX10,weseethatithasahigheraffinityfortheIGF-1receptorthantheinsulinreceptor.Italsohasaveryslowdissociationratefromtheinsulinreceptorrelativetohumaninsulin.ThesetwofactorsresultinamuchgreatermitogenicpotencyofinsulinX10relativetohumaninsulin.Sheet1
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