decreasesalbuminuriaintype2diabeticpatients1Kidney
Int,2007;72(11):1367-1373(2008-11-27收稿)
糖尿病肾病的炎症分子机制及其干预治疗
安徽医科大学附属省立医院内分泌科(230001)隋蕾综述李素梅审校
摘要炎症在糖尿病肾病的发生发展中具有重要意义。体外、动物及临床试验均证实炎症与糖尿病肾病关系密切,
二者相辅相成,形成恶性循环。既往研究主要集中在血糖、血脂代谢紊乱和血流动力学异常等方面,近来越来越多的实验
与临床研究表明炎症是糖尿病肾病发生与持续进展的关键因素,本文概述了糖尿病肾病发病炎症机制及干预措施,为进一
步延缓或逆转糖尿病肾病的进展提供新的方向。
关键词糖尿病肾病;炎症机制;干预治疗
糖尿病肾病(DiabeticNephropathy,DN)是
糖尿病严重的微血管并发症之一,DN的发生发展
是多因素综合作用的结果。其中糖代谢紊乱、肾血
流动力学的改变、细胞因子以及遗传背景等均起非
常重要的作用。近年来研究[1-4]揭示DN的发病在
代谢紊乱与血流动力学改变的基础上,炎症机制是
其持续发展的关键因素之一。本文就炎症与DN发
病机制和抗炎治疗的临床应用现状及其前景综述如
下。
1炎症与DN发生机制
111炎症的滋生
11111炎症与糖脂代谢紊乱
糖脂代谢紊乱是1型和2型糖尿病的基本的生
化特征。体外实验证明用高糖培养液能直接刺激系
膜细胞表达单核细胞趋化因子(MCP-1)增
加[5]。糖尿病患者高血糖刺激肾系膜细胞表达
MCP-1增多,MCP-1使血循环中的单核/巨噬细
胞在肾炎症处聚集和活化,释放各种炎性介质和生
长因子,促进细胞外基质(ECM)增多,加速肾
小球硬化,对DN的进展起了重要作用。有文献[6]
报道血脂紊乱与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)
的表达增高存在一定的关联,脂质代谢异常可以滋
生炎症的产生,二者在促进血管病变时有协同性。
11112炎症与糖基化终末产物(AGEs)
持续高血糖会使还原糖与脂肪、蛋白质、DNA
之间形成非酶促糖基化终末产物[3]。AGEs与肾小
球内皮细胞、系膜细胞、单核巨噬细胞上的AGEs
受体结合,诱导白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因
子-α(TNF-α)、MCP-1、转化生长因子
(TGF)表达的增强,基膜糖化,其电荷丧失,蛋
白尿增多[7]。AGEs通过引起氧化应激可以增加细
胞ICAM-1的表达。AGEs引起肾小球内蛋白超负
荷,会诱导其MCP-1基因上调及转录增强,招募
单核细胞到肾小管间质区,引起小管间质炎症纤维
化,加速DN的进展。
11113炎症与肾素血管紧张素系统
研究证明,血管紧张素II可导致NF-κB活性
增高,而NF-κB可介导一系列炎症反应,并证实
血管紧张素II不仅可以通过影响血流动力学致糖
尿病肾病,还可以通过刺激单核细胞释放MCP-
1、细胞因子(血管内皮生长因子)、ICAM引起慢
性炎症影响糖尿病肾病进展。Mezzano等[8]的最近
研究证实,在糖尿病肾病患者,局部血管紧张素II
产生增多,激活小管细胞,诱导前炎症介质的产
生,从而促进肾脏炎症过程。也有研究发现,活性
增高的血管紧张素II通过直接或间接诱导TGF-β
表达,刺激肾脏局部纤溶酶原激活物抑制剂-1
(PAI-1)、MCP-1的表达促进肾小管间质纤维细
胞的增殖、分化,导致大量单核/巨噬细胞浸润肾
小球,ECM成分合成增多,降解减少。另外除以
上机制,糖尿病患者体内血流动力改变等其他因素
的也可引起炎症的发生。
112炎症因子
DN的形成与MCP-1、MCP-2、血管细胞粘
附因子-1(VCAM-1)、ICAM-1、TNF-α、IL
-1、IL-6、IL-18和C反应蛋白(CRP)等炎
—18—国外医学·老年医学分册2009年3月第30卷第2期
症因子关系密切。各主要炎症因子导致DN的机制
如下。(1)过度表达MCP-1是促进DN发生的重
要机制之一[9-11]:①MCP-1趋化并激活单核细胞
中的溶酶体酶以及产生氧自由基、IL-1和IL-6
等炎症介质的释放;②引发氧化应激,激活蛋白水
解酶,增加氧自由基的生成,损伤血管内皮细胞;
③激活的单核细胞,还可诱导休眠状态的纤维细胞
増殖转化为成纤维肌细胞,参与肾小球硬化,促进
小管间质瘢痕化,导致DN的形成。④促进多种细
胞因子合成和释放,如ICAM-1和IL-6可进一
步促进单核巨噬细胞在肾组织浸润;TGF-β1和
结缔组织生长因子(CTGF)等,促进细胞外基质
合成和分泌,参与肾小球纤维化。(2)增高表达
的ICAM-1可促使单核巨噬细胞在肾脏浸润,其
表达增加水平与巨噬细胞浸润程度相平行,浸润的
巨噬细胞进一步释放各种炎性因子如IL-1、TGF
-β1等,进一步促进炎性细胞的浸润,导致肾小
球基底膜产生增多和降解减少,这些参与肾小球的
硬化[12]。(3)TNF-α促进DN发展的机制可能
为[2-4,13]:①TNF-α诱导产生活性氧簇(ROS),
产生氧化应激;②增加系膜细胞cAMP及cGMP的
合成,促进系膜细胞合成前列腺素(PG)和血小
板活化因子(PAF)增多,使系膜细胞结构和形态
发生改变;③提高系膜细胞MCP-1的表达和分
泌,促进DN的炎症产生;④诱导ICAM-1的表
达。糖尿病的高血糖状态下可形成晚期糖化终产
物,其刺激单核细胞表达和释放TNF-α增加,
TNF-α进一步可诱导黏附分子如ICAM-1的合成
增加,加速DN的形成;⑤刺激瘦素的分泌参与
DN的发病。(4)IL-18在DN发病中的作用可能
机制[3,14]:①促进TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL
-6等炎性细胞因子的产生;②增强Fas介导的细
胞凋亡的功能;③促进NO的产生,引起肾小球超
滤过及持续血管扩张;④促进肾小管萎缩和肾间质
纤维化的作用。(5)还有急性反应期蛋白如C-反
应蛋白,CRP引起DN的机制可能为[15-17]:①引
起局部炎症,导致血管内皮细胞功能障碍或直接损
伤血管内皮细胞,诱发微血管的病变;②降低内皮
型一氧化氮合酶的表达及生物活性;③参与氧化应
激,使低密度脂蛋白被氧化为过氧化低密度脂蛋
白,后者可增强单核细胞对血管内皮的黏附及浸
润;④刺激血管内皮释放炎症因子如ICAM-1,
TNF-α及MCP-1等,促进白细胞释放超氧化物
和蛋白水解酶,引起组织损伤;⑤还能激活机体凝
血系统和补体系统,导致机体凝血和纤溶系统平衡
的失调,引发血管病变,导致DN的形成。另外,
还有血浆纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)等。综
上所述炎症因子在促进DN形成中起到重要作用。
113炎症信号传导通路
炎症信号主要传导通道之一是IKK/NF-κB信
号通路。NF-κB抑制物激酶(IKK),是胰岛素信
号转导的联系枢纽,在静息状态下处于无活性状
态,当在糖尿病状态下受到感染、应激、细胞因
子、氧自由基、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等因素
刺激,引起细胞内一些上游激酶的活化,导致细胞
内IKK磷酸化而活化。活化的IKK使通过锚蛋白
基序(ANK)与NF-κB结合的IκB降解,导致
NF-κB迅即从p50/p65/IκB异源三聚体中游离、
活化,并通过核孔复合物(NPC)转位入核,与特
定的NF-κB序列结合行使其功能,引起相应靶基
因的转录激活。活化的NF-κB可诱导许多因子的
转录,包括细胞因子如肿瘤坏死因子;白介素系统
(IL-1β,IL-6和IL-18)等;趋化因子如MCP
-1、趋化因子RANTES、巨噬细胞趋化性肽;黏
附分子如ICAM-1、VCAM-1、E-选择素(E-
selectin);急性反应期蛋白如CRP等[18]。高表达
的炎症因子又进一步刺激NF-κB活化,形成炎症
信号的正反馈。另外还有PKC信号通路[1];SOCS
(suppressorofcytokinesignaling)信号通路;iNOS/
NO信号通路;JNK(C-Jun氨基末端激酶)信号
通路。所以炎症信号网络在DN发生发展中起重要
作用。
2抗炎治疗
由于认识到炎症在DN发生发展中的作用,近
年来对DN抗炎治疗进行了大量的研究,现就当前
研究最多的和比较公认的抗炎药物作一简介。
211霉酚酸酯(MMF)
MMF主要药理作用为抑制淋巴细胞与单核细
胞增殖,减少抗体产生,抑制细胞表面粘附分子合
成发挥抗炎作用,对系膜细胞及平滑肌细胞有抑制
作用。Utimura等[19]把STZ致实验性糖尿病大鼠分
成两组:一组单用胰岛素治疗;另一组用相同剂量
的胰岛素加MMF(商品名为骁悉)治疗。单用胰
岛素治疗的那一组大鼠6～8周后出现高血压、蛋
白尿、肾小球高滤过、巨噬细胞浸润和广泛的肾小
球硬化,而用MMF加胰岛素治疗的DM大鼠则上
述表现明显减轻。MMF有抑制单核/巨噬细胞增
殖、限制粘附因子表达等抗炎作用,对血糖影响不
—28—国外医学·老年医学分册2009年3月第30卷第2期
明显,所以认为MMF正是通过抗炎作用延缓了
DN的进展。
212他汀类药物
他汀类药物对DN的保护除了通过调节血脂的
间接作用外,还可通过影响肾固有细胞的增殖、凋
亡及ECM的合成、分泌和降解,抑制粘附分子及
趋化因子等的表达,改善肾血流动力学异常和抗氧
化等非依赖调脂的肾保护作用,延缓DN的进展。
虽然有关机制尚需进一步研究,但他汀类药物在肾
脏疾病防治中的有益作用是值得重视的,它开辟了
肾病治疗的新途径。Usui等[20]在STZ诱导DM大
鼠模型中证实,他汀类药物在不依赖于降低胆固醇
的情况下,可降低糖尿病组大鼠尿白蛋白排泄率,
降低血压,减少ICAM-1表达,抑制NF-κB的
激活。
213噻唑烷二酮类药物(TZDs)
近年来的研究发现,TZD有不依赖降糖作用的
肾脏保护作用。Momes等[21]研究发现TZD可以抑
制炎症基因的表达,减轻血管和炎性细胞促炎症转
录因子信号的传导途径,从而减轻由VCAM-1和
MCP-1等介导的慢性炎症,减轻巨噬细胞的浸
润。TZD还有抑制炎性介质及生长因子的作用,抑
制肾内炎性细胞的浸润,抑制ECM聚集及肾脏纤
维化,从而起到改善和延缓DN进展的作用。Pist2
rosch等[22]对10例处于微量白蛋白尿期的2型糖
尿病患者和9例新诊断无白蛋白尿的糖尿病患者采
用双盲试验,治疗组用罗格列酮,对照组给安慰
剂,12周后发现,罗格列酮组尿白蛋白排泄率由
(11615±31)mg/d下降至(4014±12)mg/d,肾
小球滤过率由(13314±918)ml/min下降至
(11916±817)ml/min,滤过分数由(2312±
117)%下降至(2015±116)%,安慰组虽亦有下
降,但无统计学差异。Agarwal[23]也发现匹格列酮
能降低DN患者血中的白细胞数、CRP、IL-6和
基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达,其中白
细胞数和IL-6的降低与格列吡嗪相比有显著性差
异。
214阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统
(RAAS)
Yamagishi等[24]研究发现奥美沙坦显著抑制了
AGEs引起的活性氧簇的产生,减少了血管内皮细
胞MCP-1和ICAM-1的表达,也抑制了T细胞
黏附于AGEs损伤的内皮。Ogawa等[25]研究发现血
管紧张素Ⅱ受体的阻断剂通过减少氧化应激和炎症
反应而降低了DN患者血浆中MCP-1和IL-6的
水平,同时也减少了尿中白蛋白和IV型胶原的排
泄。Han等[26]研究发现DN患者经安体舒通治疗
后尿白蛋白排泄减少并且肾脏中MCP-1和巨噬细
胞游走抑制因子表达减少。上述作用并不是通过降
低血糖和血压来实现的,而是通过阻断RAAS起到
抗炎作用实现的。
215其它
Han等[27]研究发现,在STZ诱导DM大鼠模
型中,全反式维甲酸可显著降低糖尿病组尿白蛋白
排泄率,尿MCP-1排泄率,抑制肾组织中MCP-
1的表达。并认为在DN早期,全反式维甲酸通过
其抗炎效应发挥一定的肾脏保护作用。Makino
等[28]的研究发现,在STZ诱导DM大鼠模型中,
阿司匹林可显著改善系膜区增宽,并抑制TGF-
β、CTGF和纤维连接蛋白的表达,体外系膜细胞
培养也证明阿司匹林可抑制高糖诱导的CTGF表达
上调。
3展望
DN是一种进行性进展的炎性疾病,一旦出现
明显的蛋白尿,将不可避免地发展为终末期肾病
(ESRD)。近年来认识到炎症在DN发生和发展中
起着重要作用,加强对炎症因子及其受体调节与信
号传导通路机制的研究可能为DN的治疗提供全新
有效的诊治手段。因此,如何在DN早期进行有效
的治疗,防止发展为临床期DN,是当前研究的热
点。临床上应早期在降糖、降压等综合治疗的基础
上,加入抗炎药物有望提高DN的疗效。
参考文献
1YamagishiS,FukamiK,UedaSetal1Molecularmecha2
nismsofdiabeticnephropathyanditstherapeuticinterven2
tion1CurrDrugTargets,2007;8(8):952-959
2VidtDG1Inflammationinrenaldisease1AmJCardiol,
2006;97(2):20-27
3MoraC,NavarroJF1Inflammationanddiabeticnephropa2
thy1CurrDiabRep,2006;6(6):463-468
4FornoniA,IjazA,TejadaTetal1Roleofinflammationin
diabeticnephropathy1CurrDiabetesRev,2008;4(1):
10-17
5IhmCG,ParkJK,HongSPetal1Ahighglucoseconcen2
trationstimulatestheexpressionofmonocytechemotactic
peptide1inhumanmesangialcells1Nephron,1998;79
(1):33-37
6ChenW,JumpDB,GrantMBetal1Dyslipidemia,butnot
—38—国外医学·老年医学分册2009年3月第30卷第2期
hyperglycemia,inducesinflammatoryadhesionmoleculesin
humanretinalvascularendothelialcells1InvestOphthalmol
VisSci,2003;44(11):5016$5022
7FukamiK,YamagishiS,UedaSetal1RoleofAGEsindi2
abeticnephropathy1CurrPharmDes,2008;14(10):
946-952
8MezzanoS,DroguettA,BurgosMEetal1Renin-angioten2
sinsystemactivationandinterstitialinflammationinhuman
diabeticnephropathy1KidneyInt,2003;Suppl:64-70
9GiuntiS,TeschGH,PinachSetal1Monocytechemoattrac2
tantprotein-1hasproscleroticeffectsbothinamousemod2
elofexperimentaldiabetesandinvitroinhumanmesangial
cells1Diabetologia,2008;51(1):198-207
10WadaT,FuruichiK,SakaiNetal1Genetherapyvia
blockadeofmonocytechemoattractantprotein-1forrenal
fibrosis1JAmSocNephrol,2004;15(4):940-948
11AmannB,TinzmannR,AngelkortB1ACEinhibitorsim2
provediabeticnephropathythroughsuppressionofrenal
MCP-11DiabetesCare,2003;26(8):2421-2425
12ChowFY,Nikolic-PatersonDJ,OzolsEetal1Intercel2
lularadhesionmolecule-1deficiencyisprotectiveagainst
nephropathyintype2diabeticdb/dbmice1JAmSoc
Nephrol,2005;16(6):1711-1722
13KoikeN,TakamuraT,KanekoS1Inductionofreactiveox2
ygenspeciesfromisolatedratglomerulibyproteinkinaseC
activationandTNF-alphastimulation,andeffectsofa
phosphodiesteraseinhibitor1LifeSci,2007;80(18):
1721-1728
14NakamuraA,ShikataK,HiramatsuMetal1Seruminter2
leukin-18levelsareassociatedwithnephropathyandath2
erosclerosisinJapanesepatientswithtype2diabe2
tes1DiabetesCare,2005;28(12):2890-2895
15AbrahamianH,EndlerG,ExnerMetal1Associationof
low-gradeinflammationwithnephropathyintype2dia2
beticpatients:roleofelevatedCRP-levelsand2differ2
entgene-polymorphismsofproinflammatorycyto2
kines1ExpClinEndocrinolDiabetes,2007;115(1):
38-41
16PasceriV,WillersonJT,YehET1Directproinflammatory
effectofC-reactiveproteinonhumanendothelial
cells1Circulation,2000;102(18):2165-2168
17KangES,KimHJ,AhnCWetal1Relationshipofserum
highsensitivityC-reactiveproteintometabolicsyndrome
andmicrovascularcomplicationsintype2diabe2
tes1DiabetesResClinPract,2005;69(2):151-159
18GuijarroC,EgidoJ1Transcriptionfactor-kappaB(NF-
kappaB)andrenaldisease1KidneyInt,2001;59(2):
415-424
19UtimuraR,FujiharaCK,MattarALetal1Mycophenolate
mofetilpreventsthedevelopmentofglomerularinjuryin
experimentaldiabetes1KidneyInt,2003;63(1):209
-216
20UsuiH,ShikataK,MatsudaMetal1HMG-CoAreduc2
taseinhibitoramelioratesdiabeticnephropathybyitspleio2
tropiceffectsinrats1NephrolDialTransplant,2003;18
(2):265-272
21MoraesLA,PiquerasL,Bishop-BaileyD1Peroxisome
proliferatorsactivatedreceptorsandinflamma2
tion1PharmacolTher,2006;110(3):371-385
22PistroschF,HerbrigK,KindelBetal1Rosiglitazoneim2
provesglomerularhyperfiltration,renalendothelialdys2
function,andmicroalbuminuriaofincipientdiabeticne2
phropathyinpatients1Diabetes,2005;4(7):206-
211
23AgarwalR1Anti-inflammatoryeffectsofshort-termpiogl2
itazonetherapyinmenwithadvanceddiabeticnephropa2
thy1AmJPhysiolRenalPhysiol,2006;290(3):600
-605
24YamagishiS,MatsuiT,NakamuraKetal1Olmesartan
blocksinflammatoryreactionsinendothelialcellsevoked
byadvancedglycationendproductsbysuppressinggenera2
tionofreactiveoxygenspecies1OphthalmicRes,2008;
40(1):10-15
25OgawaS,MoriT,NakoKetal1AngiotensinIItype1re2
ceptorblockersreduceurinaryoxidativestressmarkersin
hypertensivediabeticnephropathy1Hypertension,2006;
47(4):699-705
26HanSY,KimCH,KimHSetal1Spironolactoneprevents
diabeticnephropathythroughananti-inflammatorymech2
anismintype2diabeticrats1JAmSocNephrol,2006;
17(5):362-372
27HanSY,SoGA,JeeYHetal1Effectofretinoicacidin
experimentaldiabeticnephropathy1ImmunolCellBiol,
2004;82(6):568-576
28MakinoH,MukoyamaM,SugawaraAetal1Rolesofcon2
nectivetissuegrowthfactorandprostanoidsinearlystrep2
tozotocin-induceddiabeticratkidney:theeffectofaspi2
rintreatment1ClinExpNephrol,2003;7(1):33-40
(2008-09-12收稿)
—48—国外医学·老年医学分册2009年3月第30卷第2期
|
|
