第5卷第3期北华大学学报(自然科学版)Vol.5No.3
2004年6月JOURNALOFBEIHUAUNIVERSITY(NaturalScience)Jun.2004
文章编号:100924822(2004)0320231204
糖尿病肾病的综合性防治
郭鹏1,沈维高2,刘艳波2
(1.北华大学附属医院,吉林吉林132011;2.北华大学医学院,吉林吉林132001)
摘要:糖尿病(DM)是在遗传、自身免疫、环境因素作用下,胰岛素绝对或相对缺乏或胰岛素抵抗引起的以血糖升
高为特点的一组代谢异常综合征,糖尿病肾病(DN)是DM常见而严重的微血管并发症之一,是DM主要死因之
一,因此,有效防治DN的发生和发展是一项重要任务,需采取综合性防治措施.
关键词:糖尿病肾病;综合性防治;胰岛素抵抗
中图分类号:R587.1文献标识码:A
收稿日期:2003212221
作者简介:郭鹏(1967-),女,主治医师,主要从事糖尿病肾病治疗研究.
1DN概述
DN是DM的微血管病变之一,常见病史超过
10a的患者.肾脏的主要病理改变是肾小球基底膜
增厚和系膜基质增生.DN的发展分为五期,Ⅰ期:
肾小球高滤过和肾脏肥大;Ⅱ期:正常白蛋白尿期;
Ⅲ期:早期DN;Ⅳ期:临床DN;Ⅴ期:肾功能不全衰
竭期.故DN治疗的关键在于早期积极有效的防
治,严格控制高血糖、高血压,纠正脂代谢紊乱,逆
转胰岛素抵抗(IR),减少尿蛋白,保护肾功能,并积
极治疗并发症\[1\].
2DN的防治策略
DN防治策略就是三级预防.一级预防,患者一
经诊断为DM或发现糖耐量减低(IGT)就应积极
治疗,已诊断为DM者,应竭力阻止微量白蛋白尿
的出现,仅为IGT者,则应纠正IGT状态,防范DM
的发生.这一阶段的防治措施主要是改变生活方式
(饮食管理、运动、降低体质量)和严格控制血糖(合
理选择和使用降糖药物);二级预防,DN早期出现
活动后微量白蛋白是进一步发展为临床DN的最
大隐患,积极加以干预可减少和延缓大量蛋白尿的
产生,这一阶段的危险因素还包括尿蛋白水平、
HbAlc、血压、血清胆固醇水平等.相应的防治措施:
饮食管理、控制血压、控制血糖及调脂治疗.三级预
防,高血压、尿蛋白、高血糖是导致肾小球滤过率进
行性下降的重要危险因素,延缓DN的进程,预防
肾功能不全发生、发展是本阶段的重要目标,除饮
食管理之外,降低蛋白尿及控制血压与DN的进展
密切相关\[2～4\].
3DN治疗
3.1控制血糖
DN是高血糖引起糖代谢异常而发生、发展的
慢性肾脏病,控制血糖在DN治疗中尤为重要.
1)高血糖控制的目标:2002年ADA治疗指南
要求平均餐前血糖(血浆)5.0～7.2mmol/L,平均
睡眠时血糖6.1～8.3mmol/L,HbAlc<7%;2000
年日本糖尿病治疗指南要求空腹血糖≤6.6mmol/
L,餐后2h血糖≤9.4mmol/L,HbAlc<6.5%.
2)饮食和运动疗法:控制血糖应首先进行饮食
疗法和运动疗法.饮食疗法是根据标准体质量和劳
动强度决定每日摄取热量.运动疗法可通过增加肌
肉对葡萄糖摄取、利用而降低血糖.在DNⅢ期以前
可进行运动疗法,在Ⅳ期以后不适当的运动疗法有
时使肾血流量减少,尿蛋白增多,肾小球滤过率下
降;长时间的激烈运动有可能发生急性肾功能不
全,应引起注意.通过饮食和运动疗法仍未达到血
糖控制目标值者,可给予药物降糖治疗\[5\].
3)降糖药物及胰岛素治疗:临床常用的口服降
糖药物包括五大类:磺脲类(Su)、双胍类、α2葡萄糖
苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、苯四酸衍生物.胰岛素
按作用快慢和持续时间分为超速效、速效、中效、长
效和预混胰岛素.发现微量蛋白尿诊断为早期DN
者宜选用格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特,应餐前半
小时口服,但GFR下降至30%的患者禁用.若发生
继发生性Su药物失效可加用α2葡萄糖苷酶抑制
剂,该药可与Su药物作用互补,减轻餐后血糖负
担,对肥胖者列为首选,注意在进餐前1h服用有显
效.噻唑烷二酮类的匹格列酮和罗格列酮可降低胰
岛素抵抗,后者通过与过氧化物酶增生体激活受体
γ(PPARγ)结合改善胰岛β细胞的功能\[6\].对于肥
胖的Ⅱ型糖尿病患者我们常常给予口服二甲基双
胍控制血糖,减少蛋白尿效果优于磺脲类及其他药
物,需要提出的是随着DN的进展,肾小球滤过率
逐渐下降,在给予降糖药物治疗时应注意:a.选择
代谢产物没有生物活性、经胆道及肾脏双通道排泄
药物控制血糖,防止发生迟发性低血糖;b.定期监
测血糖,适当调整用药种类及药物剂量;c.当血肌
酐(SCr)≥250μmol/L时,口服降糖药不宜使用,应
改用胰岛素治疗.UKPDS研究结果表明,降低DN
发生率与严格控制血糖相关,与口服降糖药及胰岛
素注射等不同的给药方式无关.
3.2控制血压、降低尿蛋白
DN的治疗关键在于控制血压和减少尿蛋白
量,高血压是加速DN发展的一个非常重要的因
素,严格控制高血压能明显减少DN患者的尿蛋白
量,延缓肾功能损害的进程\[7\].
1)降压目标:JNC7,ADA制定的糖尿病或肾病
患者降压目标值是<17.3/10.7kPa.若蛋白尿>1
g/d,应控制血压为<16.6/10.2kPa.
2)降压治疗方案:在降压治疗过程中,首先应
减轻体质量(BMI,18.5～24.9)、限制食盐摄入量
(<6g/d)、限制饮酒量,对仍未达到目标血压者,应
给予降压药物治疗.血管紧张素转换酶抑制剂
(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为DN降
压治疗首选药物.大量临床研究证明,ACEI,ARB
除降低血压和肾小球内压外,还可以减少蛋白尿、
防止肾小球硬化、延缓DN进展,不影响糖和脂质
代谢.在使用ACEI或ARB时SCr水平较基线值升
高<35%,不伴有高钾血症,继续观察治疗;若SCr
水平较基线值升高>30%,则应寻找是否有急性肾
血流量减少的原因,去除原因后SCr仍持高不降
者,停用ACEI或ARB.ACEI可增加餐后骨骼肌血
流量,提高胰岛素敏感性,当与口服降糖药合用时
注意发生低血糖现象,还可以引起高钾血症及刺激
性干咳,对伴有肾动脉狭窄的患者要慎用和禁用.
有研究认为,对肾小球硬化严重的高血压患者,使
用常规降压剂量的ACEI不能保护其结构,而使用
超过降压剂量的ACEI可使病变中的早期损害逆
转\[8\].钙拮抗剂(CCB)可大致分为非双氢吡啶和双
氢吡啶二种,非双氢吡啶类CCB不扩张入球小动
脉,可降低肾小球内压,改善肾小球通透性,减少蛋
白尿.而双氢吡啶类CCB有较强的扩张末梢血管
作用,降压效果较好,但以扩张入球小动脉为主,增
加肾小球内压.目前合用最多的就是双氢吡啶类钙
通道阻滞剂(DCCB),一般多用第二、第三代的长效
制剂,很少使用会增加心血管死亡事件的第一代药
物硝苯地平.尽管有些临床实验显示非二氢吡啶类
钙通道阻滞剂(non2DCCB)也有降尿蛋白作用,但
它降压的作用逊于DCCB,而且也未显示具有减缓
肾小球滤过率(GFR)下降速度的功效,因此更多的
是用于一些心律失常而不是降压治疗\[9\].α1受体
阻滞剂可通过扩张血管达到降压作用,有学者认
为,它还可以促进细胞内葡萄糖氧化作用,降低胰
岛素抵抗,适用于DN降压治疗,无论是American
DiabetesAssociation,还是ScottishIntercollegiate
GuidelinesNetWord(SIGN)的治疗指导都把利尿剂
和β受体阻滞剂列入一线用药,以往认为这两种药
会影响糖代谢、增加体质量、降低胰岛素的敏感性,
减少骨骼微循环血流量,因此不作为糖尿病治疗的
一线用药.但是根据目前研究和临床实践,利尿剂
和ACEI或ARB联合应用不仅降压效果好,还可以
提高ACEI/ARB降尿蛋白作用.由于现在使用的
是小剂量利尿剂(如双氢克尿噻12.5～25mg/d)而
不是以往的大剂量(双氢克尿噻50～200mg/d),因
此对糖代谢的影响不大.而小剂量β受体阻滞剂
(如美托洛尔50～100mg/d)并不影响体质量,也不
会产生高胰岛素血症,反而具有长期保护心脏、避
免心血管事件的发生、尤其能降低心梗患者死亡率
的作用.
3)降压治疗注意事项:a.对于老年和伴有其他
血管并发症者降压速度不宜过快;b.在选择降压药
物时应考虑其对糖和脂类代谢的影响及肾功能状
态;c.用一种降压药物未达到降压目标值时,可选
用两种或两种以上降压药物联合治疗.
3.3纠正脂代谢紊乱
1)高脂血症危害:高脂血症是糖尿病代谢紊乱
一个突出的表现,脂毒性(Lipotoxicity)在糖尿病并
发症中的作用日益受到人们的重视.近来有人认
为,糖尿病脂质紊乱是原发的,甚至提出应将糖尿
病改为糖脂病(Diabetesmellipitus),足见脂代谢紊
232北华大学学报(自然科学版)第5卷
乱在糖尿病及其并发症发生及发展中所起的作用.
高脂血症不仅直接参与糖尿病IR和心血管并发症
的发生,低密度脂蛋白(LDL)还可以通过作用于肾
小球系膜细胞上的LDL受体,导致系膜细胞和足
细胞的损伤,加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤
维化的进展.DN患者肾病综合征和肾功能不全的
出现,又会进一步加重高脂血症的程度.
2)DN血脂控制的目标:降脂的目标,总胆固醇
<4.5mmol/L,低密度脂蛋白<2.5mmol/L(降脂
治疗的首要目标),高密度脂蛋白>1.1mmol/L,三
酰甘油<1.5mmol/L.
3)降脂疗法:治疗中强调饮食管理,脂肪摄入
占总能量的25%,他丁类降脂药为首选药物.他丁
类降脂药不仅能有效降低高脂血症,它还能通过其
抗炎和免疫调节作用,改善内皮细胞的功能,减轻
心血管并发症;通过抑制系膜细胞增生,细胞外基
质产生和纤溶酶原活性抑制物(PAI21)的表达,减
轻肾脏病变,延缓肾小球硬化的发生.合并高脂蛋
白胆固醇<1.04mmol/L时以贝特类药物治疗.贝
特类可能有升高血糖的副作用,在服用的同时应积
极降糖,并建议使用小剂量.尽管他汀类药和贝特
类药联合应用降脂效果最佳,但容易并发肌炎和横
纹肌溶解、肝功能损害等,因此使用时要慎重并注
意随访.
3.4逆转IR
IR既是Ⅱ型DM发生的基础,又是DM血管
并发症形成的一个重要因素.与IR相伴随的高胰
岛素血症可以通过导致高脂血症、高血压、高尿酸
血症和高凝状态引发或加重肾脏损害.此外,在IR
的情况下,糖尿病患者血清胰淀素(Amylin)水平异
常升高,Amylin可以沉积在肾脏组织通过诱导系膜
细胞凋亡和增加血管内皮细胞通透性导致细胞损
伤.解放军肾脏病研究所多年的研究工作发现,大
黄酸在DN的防治中具有独特的疗效,突出地表现
在其逆转IR的作用方面.大黄酸的作用主要有两
个方面:一是调节肾脏固有细胞糖代谢异常;二是
改善代谢紊乱,逆转IR.其疗效表现为降低血清胆
固醇和三酰甘油水平,增加胰岛素敏感性,降低蛋
白尿,减轻肾组织病变,延缓肾功能损伤的进展.由
大黄酸制成的炎黄保肾胶囊已在临床推广应用.此
外,双胍类降糖药的合理应用也有助于改善IR.目
前推崇的胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)也为IR的
治疗提供了新的途径\[10\].但是这类药有导致和加
重肥胖的作用,在应用中需加以注意.
3.5控制钠水代谢
典型的DN三联征(大量蛋白尿、水肿、高血
压)中,顽固性水肿令人头痛.发生机制除低血浆蛋
白外,长期胰岛素高水平改变了Na+,-K+泵转
运,同时Na+,Li逆向转运,Na+,H+转运子活力增
高使患者钠潴留严重,常需先给予静脉胶体液(如
低分子右旋糖酐或706代血浆,尿量<400mL/d
禁用),再静脉注射利尿剂.如此治疗也常不能奏
效,只能借助血液透析或腹膜透析超滤脱水.
3.6限制蛋白质入量
部分临床观察证实肾功能有一定损害的患者
(Ccr25～55mL/min)蛋白质摄入控制在0.6～0.8
g/kg·d-1,但热卡应保证每日125～146KJ/kg(30
～35Kcal/kg);Ccr<25mL者,蛋白摄入控制在
0.4g/kg·d-1,同时服α酮酸2氨基酸制剂,可延缓
DN进展,减少大量蛋白尿.
3.7肾衰竭时DN的治疗
肾衰竭时患者常常伴有代谢性酸中毒,导致肌
收缩,传导功能,循环血流动力学失调,加之对许多
重要酶类的影响以及在其代偿过程中诱发的多种
机制激活,加速了DN的进展,加重了肾衰时心血
管的并发症,以往提倡患者HCO-3<15mmol/L,才
予纠酸治疗,近来认为,HCO-3维持在20～20.5
mmol/L,透析患者应维持HCO-3在正常范围,但纠
酸速度不宜过快,可选用碳酸氢钠或枸橼酸钠.此
阶段的患者一种倾向是体内胰岛素降解减少而致
血浓度升高,另一倾向则是因胰岛素抵抗需增大外
源性胰岛素量.由于DN伴肾衰竭时贫血出现较
早,ACEI和ARB的联合使用也可加重贫血和发生
高血钾,因此,促红细胞生成素的合理使用及血钾
的监测是重要的,对于已进入ESRD的患者提倡早
期透析,指征是SCr>530μmol/L,Ccr<15～20
mL/min.
3.8积极治疗并发症
感染是糖尿病患者一个常见的并发症.尿路是
最常见的感染部位,DN患者如果植物神经病变累
及膀胱发生尿潴留,其结果不仅可以引起梗阻性肾
病,同时使原已易受感染的DN患者发生上行性肾
盂肾炎及缺血性肾乳头坏死,这些都将进一步加速
肾功能损害的速度.因此,DN患者应强调预防和积
极治疗尿路感染的重要性.需要指出的是,DN患者
在接受一些影像学检查时,容易出现因造影剂引起
的肾脏损害和急性肾功能不全,尤其是在患者已有
肾功能不全和大量蛋白尿的情况下.糖尿病,尤其
是Ⅱ型糖尿患者在出现DN时,常常合并有心血
332第3期郭鹏,等:糖尿病肾病的综合性防治
管、脑血管及周围神经血管病变,这些肾外并发症
的处理对于保护肾功能,减少患者的病死率同样具
有重要的意义\[11,12\].
4药物治疗的展望
近年来,针对DN发病机制的不同环节已有较
多干预性治疗,但多数尚处于动物实验阶段.对人
类DN的新型治疗药物也大多未实际应用,如血管
紧张素转换酶(ACE)产物抑制制剂,蛋白激酶C
(PKC)抑制剂,抗氧化剂,PPARγ抑制剂及环氧化
酶抑制剂等.相信在不久的将来DN的治疗会有更
美好的前景.
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TheGeneralPreventionandTreatmentof
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GUOPeng1,SHENWei2gao2,LIUYan2bo2
(1.AffiliatedHospitalofBeihuaUniversity,Jilin132011,China;
2.MedicalCollegeofBeihuaUniversity,Jilin132001,China)
Abstract:Diabeteisakindofmetabolicsyndromecompaniedwithglucoseincreasecharacterizedbycomplete
orcomparativeinsulininsufficiencyorinsulinresistancewhenthehumanbodyisaffectedbyinheritance,
autoimmunityorenvironment.Diabeticnephropathy(DN)isacommonandseriousmicroangiopathic
complicationandamaindeathcauseofdiabetes,soitisanimportantdutytopreventDNfromoccurringand
developing.Itisneededtotakegeneralpreventionandtreatmentmeasures.
Keywords:Diabeticnephropathy;Generalpreventionandtreatment;Insulinresistance
【责任编辑:王坤】
432北华大学学报(自然科学版)第5卷
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