各种糖尿病药品的现状2型糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍各类口服降糖药的作用部位口服抗糖尿病药（OHA）
类型胰岛素促分泌剂：磺脲类非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素促泌剂促进胰岛B细胞分泌胰
岛素的药物磺脲类药物的作用机制磺脲类药物作用机制（2）胰腺外作用机制近年来葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类降糖药可
使人体外周葡萄糖利用增加10%-50%磺脲类药物作用机制（3）抑制肝糖原异生和糖原分解通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作
用使肝糖原生成和葡萄糖输出减少减轻肝脏及外周组织(肌肉、脂肪)胰岛素抵抗状态增加胰外组织对胰岛素的敏感性，增加糖的利
用可能主要通过受体后作用或葡萄糖毒性作用的改善目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)
氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）
格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平)新一代：格列美脲（亚莫利）磺脲类药物的临床应用
非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药单用无效或继发失效时可加用双
胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素磺脲类药物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰岛功能低下伴有糖尿病严重并发症者严重感染及各
种应激因素存在时肝肾功能不好者（老年多病）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者；肥胖者磺脲类药物的副反应低
血糖体重增加消化道反应、皮肤过敏其他方面（胆汗淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）对磺胺过敏者，不宜用继发失效磺脲类
药物的失效原发性磺脲类失效2型DM中10％～20％一开始使用即失效继发性磺脲类失效2型DM中20％～30％使用6个月
后失效“第1时相胰岛素分泌”或快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克
连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降是B细胞内囊泡
内已合成的成熟胰岛素释放2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失早期分泌OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值此反映胰岛素早
期分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌模式瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正治疗
的需求诺和龙?-胰岛素促泌剂的首选诺和龙?快进快出，有效恢复生理性胰岛素分泌诺和龙?全面有效控制血糖有效降低餐后血糖
、空腹血糖及HbA1c诺和龙?有效改善心血管并发症危险因素诺和龙?具有卓越的安全性诺和龙?-胰岛素促泌剂的首选那
格列奈与瑞格列奈同属非磺脲类胰岛素促泌剂峰值浓度时间1小时半衰期1.5小时通过肾脏排泄，其中16％以原型排泄代谢物具有降
糖效力胰岛素促泌剂格列苯脲长效格列齐特微血管保护格列吡嗪刺激一相分泌格列喹酮不经肾脏代谢格列美脲胰岛素增敏
瑞格列奈一相分泌那格列奈一相分泌目前临床上应用的非磺脲类胰岛素促泌剂苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列
奈非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更
显著非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖视觉异常胃肠道反应肝酶升高过敏反应胰岛素促泌剂与缺血预适应心肌、血管平滑肌
细胞上存在ATP敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管胰岛B细胞上也存
在ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的
选择性不同因而影响不同双胍类口服降糖药主要包括苯乙双胍和二甲双胍目前苯乙双胍已经停用---可能引起乳酸酸中毒作用机制二甲
双胍：作用特点增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和
代谢改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗二甲双胍：作用效果双胍类：适用范围肥胖伴胰岛素抵抗的2型
糖尿病病人的首选药物双胍类：副作用乳酸酸中毒消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等肝、肾功能损害加
重酮症酸中毒体重过度减轻双胍类：禁忌（或慎用）1型DM糖尿病并发急性、慢性并发症肝肾功能损害者（老年病人）慢性
胃肠疾病、消瘦、黄疸者心力衰竭、心肌梗死或缺氧者双胍类过敏者严重消化道症状者二甲双胍干预IGT人群的CVD——DP
P研究二甲双胍干预2型糖尿病的CVD事件——UKPDS研究EASD和IDF中国行IDF指南推广噻唑烷二酮类（TZD）口
服降糖药PPAR-?激动剂（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-?）
过氧化物酶增殖激活受体PPARs的分类PPARα：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见PPARβ/δ：体内普遍存在PPA
RγPPARγ1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、肾脏、胰腺、脾可见PPARγ2：脂肪组织PPARγ3：脂肪组织，巨噬细胞
和结肠上皮PPARs的激活天然的激活剂不饱和脂肪酸饱和脂肪酸二十烷酸合成的激活剂(药物性配体）噻唑烷二酮类药物倍
特类非甾体抗炎药前列腺素J2类似物白三烯B4、D4类似物激活PPAR-?可增加胰岛素活性目前临床上应用的TZD药物
罗格列酮吡格列酮作用特点（1）作用特点（2）通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血
糖都有影响不易引起低血糖肾损害与老年患者不须调整剂量适用范围在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物禁忌及副反应肝毒性
，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿不用于水肿的患者
不用于心功能不全患者不用于1型糖尿病TZD干预2型糖尿病患者CVD事件——PROactive研究（TZD的安全性）增加需
要住院的充血性心衰比例1.6%增加程度不严重的低血糖的发生增加外周水肿的发生平均体重增加3.6kg无肝毒性不增加恶性肿瘤
的发生不增加致死性心衰的发生小结罗格列酮预防新发糖尿病和使血糖恢复正常的作用都非常明显。CHF风险增加，其它心血管事件因
例数过少而无法分析每1000例IGT/IFG患者采用罗格列酮治疗3年,可减少新发糖尿病144例，但会增加4例的CHF。EAS
D特邀专家对DREAM研究的现场解读罗格列酮改善代谢、预防新发糖尿病的作用肯定；对评价降糖作用对减少心血管危险的作用来说，本研
究的检验效能低下；受试者无心血管疾病基础，治疗期间心血管事件数过少，因此无法判断；心衰显著增加，与Proactive研究中吡格
列酮相同；体重增加的长期影响未知，会否因导致活动度下降而给心血管带来不良影响？药物干预对糖尿病的预防作用在停药后可否持续？目前
资料显示可能无法保持，而生活方式干预的作用可在干预停止后持续存在；EASD特邀专家对DREAM研究的现场解读如何看待罗格列酮对
心血管的影响：血糖下降对心血管事件的影响：以FPG/2hPG下降程度推算，心血管事件发生风险为0.914，如果这一推算可靠，需要
554例IFG/IGT患者治疗3年才能减少一例心血管事件；实际上，所有心血管复合终点在罗格列酮治疗组都趋向于增高。尤其是心肌梗死
的发生率几乎增加了60%以上。总体CV复合终点显示罗格列酮相对于安慰剂的风险比为1.37（95%CI:0.97–1.94）。
EASD特邀专家对DREAM研究的现场解读结论：总体而言，由于缺乏长期益处和不良反应的资料，考虑到高额的治疗费用，罗格列酮
不合适作为IGT/IFG患者预防糖尿病的药物。即使对高危个体来说，也必须在降糖的获益和心衰的风险间寻求平衡。诺和龙、唐力
只要是促泌剂,就会刺激B细胞，影响B细胞的休息只要是促泌剂,作用的前提就是B细胞要有功能只要是促泌剂,就不能逃脱失效的最终结
局只要是促泌剂,就会引起低血糖二甲双胍-从餐后血糖、安全性和心血管收益角度二甲双胍的心血管病禁忌二甲双胍干预IGT，并未
获得心血管收益应对指南推广中国特色(餐后为主,三餐,制定专家无亚洲美国重视空腹,肥胖多经济因素文迪雅，吡格列酮-从
安全性，效价比和心血管收益角度噻唑烷二酮与心力衰竭PROactive研究：吡格列酮未能显著降低主要研究终点2006ADA
指南：关于心衰患者用药关于心衰病人使用降糖药物：二甲双胍禁忌噻唑皖二酮类药物因与液体潴留有关，故已知心衰患者或有其他心脏疾患
的患者，如有水肿，或同时应用胰岛素的，应当慎用此类药物早用胰岛素-从锦上添花的角度单独使用超长效胰岛素（1/日）超长效胰
岛素＋拜唐苹?联合使用拜唐苹?（3/日）IGT阶段以餐后血糖升高为主由于不适当的高胰岛素血症，可能出现下一餐前的低血糖生
活方式的改变是一切药物治疗的基础拜唐苹是唯一获得批准用于治疗IGT的药物拜唐苹降低糖尿病前期向2型糖尿病转化的风险2型糖尿
病早期——肥胖，患者特点病程较短肥胖，胰岛素抵抗为主以餐后血糖升高为主胰岛素分泌延迟，不适当的高胰岛素血症造成下餐前低血糖
多见HBA1c一般轻度增高7％－8％FBG轻度升高，一般<82型糖尿病早期——肥胖，治疗方案选择拜唐苹?二甲双胍噻唑烷
二酮类拜唐苹?＋二甲双胍拜唐苹?＋噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类＋二甲双胍拜唐苹?＋噻唑烷二酮类＋二甲双胍2型糖尿病早期
——肥胖，治疗方案比较拜唐苹?——有效降低餐后血糖，减少下餐前低血糖二甲双胍——抑制食欲，对餐后控制不佳噻唑烷二酮类——减轻
胰岛素抵抗，起效慢拜唐苹?＋二甲双胍——同时有效控制空腹和餐后血糖拜唐苹?＋噻唑烷二酮类——减轻胰岛素抵抗的同时更好的餐后血糖
控制噻唑烷二酮类＋二甲双胍——减轻胰岛素抵抗但餐后血糖控制不理想拜唐苹?＋噻唑烷二酮类＋二甲双胍——全面控制2型糖尿病早期—
—非肥胖，患者特点病程较短非肥胖，胰岛功能下降为主空腹餐后血糖均升高HBA1c一般中度增高8％－9％2型糖尿病早期—
—非肥胖，治疗方案选择磺脲类磺脲类＋拜唐苹?早期应用胰岛素胰岛素＋拜唐苹?2型糖尿病病程进展阶段－患者特点病程>5年
胰岛功能进一步减退血糖控制不理想空腹餐后血糖均升高HbA1C升高2型糖尿病病程进展阶段－治疗方案选择磺脲类+拜唐苹?
磺脲类+双胍类磺脲类+双胍类+拜唐苹?非磺脲类促泌剂+双胍类+拜唐苹?基础胰岛素＋拜唐苹?基础胰岛素+磺脲类体重增加，增
加的是皮下脂肪储存，而不是增加胰岛素抵抗的腹部脂肪。PROactive研究显示：1低血糖以氯磺丙脲、优降糖，老年更易；2可
出现食欲减退，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状；3引起皮肤搔痒、红斑、荀麻疹、麻疹样皮疹及斑丘疹等皮损、；4发生暂时性白细胞、血
小板下降，入学性贫血、全血细胞减少等血液系统反应，服药期间必须进行血象检查；中毒性肝炎罕见；神经系统症状内分泌使用二甲双胍病
人有3‰发生乳酸中毒发生乳酸中毒的患者的死亡率：30%-50%心力衰竭急性心肌梗死严重心肺疾病乳酸中毒导致Kir
pichnikovD,McFarlansSI,SowersJRMetformin:anupdateAnnIntern
Med2002;137;25-33P>0.05DPPresearchgroup,DiabetesCare.200
5Apr;28(4):888-894心血管事件发生率(每千病人年)体液潴留和血浆容量增加肾脏排钠量减少和钠、水重吸收
增多TZDs药物内皮细胞通透性增加细胞外容积扩张，血浆容量增加外周性水肿充血性心力衰竭NiemeyerNV,Jan
neyLM.Thiazolidinedione-inducededema.Pharmacotherapy,2002,
22:924–929.P=0.095Dormandyetal.Lancet2005;366:1279-1289主要
研究终点——全因死亡、非致死心梗（包括无症状性心梗）、卒中、大的截肢术、ACS、心脏介入治疗、下肢再血管化ADA.Standa
rdsofmedicalcareindiabetes.DiabetesCare.2005Jan;28Suppl
1:S4-S36.可降低空腹血糖对餐后高血糖降低幅度较小，对血糖波动无效在原药基础上显著降低餐后血糖减少血
糖波动，使血糖更平稳更全面控制血糖，不增加低血糖风险增大剂量可使午后高血糖得到良好控制，但同时增加餐前及夜间低血糖风险单独
使用预混胰岛素30/70（2/日）剂量过小时，低血糖风险虽然降低，但午餐后高血糖难以控制，并易出现清晨空腹高血糖进一步降低餐后
血糖，减小血糖波动预防餐前、餐后和夜间低血糖，降低午后和清晨高血糖2型糖尿病的自然病程不同阶段干预的重要性正常IGT
2型糖尿病致残致死并发症一级预防二级预防三级预防“糖尿病前期”77%4.1
二甲双胍p=0.0002与对照相比研究结束时每年糖尿病的发病率(3年)11.68.2024681012
对照饮食+运动年发病率(%)88%2.0拜唐苹p=0.0001与对照相比p=0.0928与对照相比Yan
gW,etal.ChinJEndocrinolMetab2001;17:131–4.糖尿病风险降低使用二甲双胍
，有3‰的患者发生乳酸性酸中毒，其中有30-50%患者出现死亡，而心衰、急性心梗及严重心、肺疾患易导致缺氧，引起乳酸性酸中毒，故需
禁用。大规模的临床试验显示长期TZDs药物治疗可能会引起体液潴留和血浆容量增加（6-7%），外周水肿的发生率升高contrai
ndicated在肝细胞膜水平上，恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制能力，从而减少肝糖原异生，减少肝糖输出加强胰岛素对周围组织的效应
，增加周围组织对葡萄糖的摄取抑制细胞氧化酶系统，使周围组织葡萄糖的无氧代谢增加不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖还有其它
未知的机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDia
betesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Typ
e2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation
:1994主要降低空腹高血糖为主双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%可降低VLDL胆固醇和甘油三
脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关不会引起低血糖P>
0.05DPPresearchgroup,DiabetesCare.2005Apr;28(4):888-894心
血管事件发生率(每千病人年)RRp0.680.00230.580.0170.640.0110
.610.01RR(95%CI)超重2型糖尿病患者342例有利于二甲双胍有利于常规治疗任一糖尿病相关终
点糖尿病相关死亡总死亡危险心肌梗死UKPDS34.Lancet.1998;352:854-8650.215
JMedChem2000;43:527-550WilsonTM,etal.JMedChem2000;43:5
27-550PPAR?RXRPPAR?激活剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取
–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Sup
pl1):S11–S19.是核反转录因子-过氧化酶增殖体激活受体PPARγ的选择性激动剂它增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运、抑
制血浆FFA释放抑制肝糖释放、加强骨骼肌合成葡萄糖减轻胰岛素抵抗，通过改善外周组织对胰岛素的敏感性而提高血糖的利用主要研究终
点——全因死亡、非致死心梗（包括无症状性心梗）、卒中、大的截肢术、ACS、心脏介入治疗、下肢再血管化TZD干预2型糖尿病患者CV
D事件——PROactive研究（主要终点）Proactive-results.comDormandyetal.Lan
cet2005;366:1279-1289TZD干预2型糖尿病患者CVD事件——PROactive研究（次要终点）Proa
ctive-results.comDormandyetal.Lancet2005;366:1279-1289次要研究终
点——全因死亡、非致死心梗（包括无症状性心梗）、卒中Proactive-results.comDormandyetal.
Lancet2005;366:1279-1289LOGHR(95%CI)14(0.5%)vs.2(0.1%);
P=0.01血运重建新发心绞痛CHF心血管源性死亡卒中心梗总体HR1.37(0.97
-1.94):P=0.08罗格列酮：心血管事件Lancet.PublishedonlineSeptember15,2
006↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷
酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂
磺脲类非磺脲类瑞格列奈：repaglinide那格列奈：netglineide刺激胰岛素分泌
降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManag
ementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexa
ndria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994?-细胞刺激反应偶联葡萄糖K+
KATP通道?-cell;非刺激的葡萄糖水平GLUTATPADPGLUTKATP通道葡萄糖K+?-细胞
刺激反应偶联K+ATPADP去极化Ca2+?-cell;升高的血糖水平胰岛素胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–678PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min瑞格列奈无肾脏蓄积作用92%经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低 PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent (Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment (2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988 |
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