清晰的治疗路径图很难对患者的需求进行灵活应变。今年ADA/EASD声明与以往的不同,对各种降糖药物的成分、作用机制、优劣势及花费进行比较, 包括双胍类、SU、格列奈类、TZD、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素等指出作为起始治疗,在 生活方式干预基础上,二甲双胍是性价比最高的单药治疗,如3个月不达标,则考虑与SU、TZD、DPP-4抑制剂、GLP-1受 体激动剂或基础胰岛素双药联用,联合用药顺序无先后,是根据患者病情和降糖药物特点,使疗效最优而不良反应最小,强调患者参与有助于确定治 疗方案。如基线HbA1c≥9.0%,可直接开始胰岛素治疗或2种非胰岛素药物联合治疗。对严重高血糖(定义为血糖>16.7 ~19.4mmol/L或者是HbA1c>10.0%~12.0%,伴或不伴酮症、体重下降等)患者,直接进入一日多次胰 岛素治疗。此外,也须考虑年龄、体重、种族遗传差异及伴发疾病情况 。胰岛素部分:今年的共识在胰岛素部分也给出了多种选择方案, 并对其剂型复杂程度、注射次数和灵活性进行了评估,供临床医生进行选择。值得一提的是:变动的内容中加入了预混胰岛素的部分。这使ADA /EASD共识向AACE和CDS靠了一大步。与2008年ADA/EASD声明相比的更新有几点总结:纵观医学发展历程,在古 代,中医是遵从个体化治疗的。?????????近代,西医崛起。随着越来越多药物相继研发问世,为了规范用药,随着各大规模临床研究 的开展,各种指南也相继出版。但近年来我们发现,大规模临床研究得出的数据,只是得到了在大规模人群中的平均值。但不可能对所有人都有效 ,也没有解决为什么对某些人群是无效的这个问题。?????????没有一种方案适用于所有人,因此,近年来,个体化治疗的呼声又越来 越高。????????“个体化治疗——遵循指南的规则性治疗——以患者为中心的个体化治疗”这样一个过程,呈现出迂回式地螺旋式上 升的趋势。血糖的管理、甚至所有慢病的管理都应该遵循“以患者为中心的个体化治疗”这一原则。管理血糖是一门科学 ,更是一门艺术。参考文献:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medical managementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgo rithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensuss tatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAs sociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.2009;32(1):1 93-203.HandelsmanY,MechanickJI,BlondeL,etal.AmericanAss ociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclin icalpracticefordevelopingadiabetesmellituscomprehensiveca replan.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.InternationalDiab etesFederation(IDF).Globalguidelinefortype2diabetes.Ava ilableat:http://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose% 20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.AmericanDiabetes Association.Standardsofmedicalcareindiabetes–2012.Diabe tesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.要点:在为个体患者选择最合适的治疗药物时,同 时考虑血糖效果和非血糖效果是非常重要的。参考文献:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,eta l.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:acons ensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:ac onsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheE uropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.200 9;32(1):193-203.NumberofinjectionsRegimencomplexity1 23+LowMod.HighMoreflexibleLessflexibleFlexibility Non-insulinregimensBasalinsulinonly(usuallywithorala gents)Basalinsulin+1(mealtime)rapid-actingInsulininjec tionBasalinsulin+≥2(mealtime)rapid-actinginsulin injectionsPre-mixedinsulintwicedaily2012共识中胰 岛素方案更多元化总结:2012ADA/EASD立场声明关键点血糖目标与降糖治疗方案必须个体化饮食,运动与教育:任何2型糖尿病 治疗的基石除非禁忌,二甲双胍=最佳的一线用药二甲双胍的联合用药数据有限。1-2个口服/注射药物的联合治疗是合理的;尽可能减少副 作用最终,许多患者需要胰岛素(或联合其他药物)治疗维持血糖控制所有治疗决策应当和患者共同制定(关注偏好、需求与价值) 全面心血管风险的降低必须是治疗的关键总结:与2008版ADA-EASD声明相比的更新将治疗目标应根据患者需求进行制定确 认生活方式的地位应先于二甲双胍(部分选择性患者)治疗选择的个体化平衡好HbA1c的降低和长期安全性方面带来的益处、副作用、 使用的缓和度,长期的依从性,费用以及非血糖方面的结果首次提出二甲双胍治疗后同等地位的5种联合方案确认起始即用联合治疗的地位 (HbA1c>9%)认可在必要的情况下进行三联治疗胰岛素治疗中加入了预混胰岛素治疗有效的临床指南需要考虑的内容循证治疗方 案所依据的病理生理基础与其他方案比较的临床试验数据考虑更广泛的临床应用有效性(包括风险,对伴随疾病的影响)根据当地/区域 需求制定治疗方案培训和引入治疗团队十分必要根据团体和临床环境制定个性化治疗何时改变治疗方案应设定治疗目标和时间点具体的执行 规划1.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.2.Ha ndelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.IDF. Availableat:http://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2006%20Gluco se%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.4.AmericanDia betesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.为个体患 者选择合适的治疗药物CV=心血管NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1): 193-203.血糖效果非血糖效果HbA1c下降低血糖风险胰岛素分泌功能安全性选择某种糖尿病干预方法体重改变CV 风险因素安全性耐受性服药的便利性费用在糖尿病控制及并发症试验(DCCT)中,平均6.5年 (3—9年)的跟踪观察,强化治疗(目标HbA1c<6.5%,平均达标HbAlc<7%)和常规治疗(HbA1c<9%)受试者相 比其视网膜病、肾病和神经病变的危险性降低了约60%。1998年UKPDS对新诊断的2型糖尿病患者随访长达10年,与常 规治疗组(平均HbA1c7.9%)相比,强化治疗组(平均HbA1c7.0%)全部微血管并发症发生率下降了25%。而心血管并发症 (包括致死性和非致死性心梗及猝死)也减少了16%,尽管这一差别当时没有达到显著统计学意义(P=0.052)。在RCT研究结束后 将UKPDS全部资料进行流行病学观察性研究证明HbA1c水平与并发症危险之间存在着连续性相关关系,提示在患者能够耐受的前提下,强化 降糖并不存在阈值,即HbA1c水平越低,心血管事件发生的危险性也越小。HbA1c水平每降低1%,心血管事件危险性就下降18%,有显 著意义DCCT结束后随访9年(EDIC研究)结果显示,与常规治疗组相比,随机进入强化治疗组的患者其CVD事件的 发生减少了42%(JP=0.02),而非致死性心肌梗死、卒中和CVD死亡的风险也减低了57%(P=0.02)。表明强化控制血糖 后进行长期观察可以见到心血管受益2008年是糖尿病治疗史上探讨降糖治疗与血管并发症关系的一个重要年份。因为这一年先后公布 了ACCORD(糖尿病患者心血管病危险因素控制)、ADVANCE(达美康缓释片与百普乐对照评估研究)、VADT(退伍军人糖尿 病研究)以及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结束后的10年随访观察性研究等数项大型RCT的血糖干预研究结果。这其中4项大型研究 的结果均同年在著名的新英格兰医学杂志相继发表。首先是2008年2月份ACCORD研究降糖分支3.7年中期分析的公布,因其 结果显示强化降糖组全因死亡率显著增加而提前终止研究.2008年ADA年会中公布的ADVANCE研究表明强化降糖可以显著 减少微血管并发症(主要是大量白蛋白尿),而对大血管病变则未显示明显获益会上同时公布的VADT研究结果似更令人意外,其大 血管和微血管的危险性均未见有显著意义的减少然而,在9月份欧洲糖尿病研究协会(EASD)的会议上公布的UKP DS30年随访研究,却明确提出原先的强化组受试者的大血管事件(心肌梗死)及全因死亡在后续的10年观察期中显著减少,又给早期作强化 治疗者增添了远期效果。UKPDS从入组到RCT结束20年,继而又随访了10年总共观察了30年,2008年公布的结果为我们提供了 令人信服的证据,即相比常规治疗组,早期的强化降糖治疗(磺脲类/胰岛素,二甲双胍)不但可以长期持续减少微血管事件,而且可以显著减少 远期大血管事件(心肌梗死)及全因死亡。从而验证了EDIC研究于1型糖尿病患者所得出的结论:早期的强化血糖控制对远期大血管并发症是 有益的,作者据此提出了降糖治疗的延续效应(legacyeffect)一词。参考文献:CenterWatch.F DAApprovedDrugsforEndocrinology.Availableat:http://www.cen terwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspx?AreaI D=4.Accessed9March2012.IDF.Healthcareexpenditures.Availa bleat:http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/healthcare-expenditu res.Accessed9March2012.TurnerRC,CullCA,FrighiV,Holman RR.Glycemiccontrolwithdiet,sulfonylurea,metformin,orinsu lininpatientswithtype2diabetesmellitus:Progressiverequir ementformultipletherapies(UKPDS49).JAMA.1999;281(21):200 5-2012.StagedDiabetesManagement(SDM)isadiseasestatema nagementprogramme,thatwasdevelopedbytheInternationalDiabe tesCenter,Minneapolis,USA.Itsprimaryaimistoachievenear‐ normaltonormalbloodglucosecontrolinallpatientswithdiabe tes,usingcommunityinvolvementandsimple,completeclinicalpa thways.SDMcontainsmethodsofdiagnosis,anoverviewoftherapy ,practiceguidelines,andspecificdetailedtreatmentprotocols (decisionpaths)fortype1andtype2diabetesandgestational diabetes(GDM).Reference:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,et al.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:aco nsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:a consensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandthe EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.2 009;32(1):193-203.参考文献:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,eta l.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:acons ensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:ac onsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheE uropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.200 9;32(1):193-203.2009AACE/ACE指南的路径图更为复杂,将A1c分为三个级别,分别以不同的治疗方 式,在HbA1c的角度进行了一定的个体化参考文献:IDF.Treatmentalgorithmforpeople withtype2diabetes.Availableat:http://www.idf.org/treatment- algorithm-people-type-2-diabetes.Accessed2March2012.CDS指南 中推荐预混胰岛素类似物可以作为胰岛素起始和强化治疗的方案2012年4月,在DiabetesCare和Diabetolo gia上同时发表了2012年ADA/EASD关于2型糖尿病的立场声明,标志糖尿病治疗跨入以患者为中心的治疗模式。该立场声明 在血糖控制目标和治疗策略方面充分体现了“以患者为中心”的管理理念,何为以患者为中心的治疗方案?即“以尊重患者、体现患者需求、保障患 者利益为宗旨,指导临床决策”,声明在充分考虑T2DM流行病学特点和健康护理的影响、血糖控制和转归的循证研究以及T2DM发 病机制的基础上声明提出了血糖控制目标设定应根据患者治疗态度、低血糖潜在风险、病程、预期寿命、重要伴发疾病、血管并发症情况及资源支持 系统,从“严”到“松”。LillyDiabetesCompanyConfidential?2012EliLil lyandCompany糖尿病治疗需要指南吗?DIA-3-20121205-33719561970s1990年代晚期 1990s199720042006磺脲类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮格列奈类GLP-1受体激动剂DPP -4抑制剂胰岛素发现后各种降糖药物相继出现20世纪70年代开始的大规模临床研究背景20世纪70年代之前,评价糖尿病控制质量 主要依赖于尿糖半定量监测20世纪70年代初发表的UGDP由于设计和干预手段的限制,未得到较多价值的结论20世纪70年代后期,英 国政府启动UKPDS20世纪80年代,注射技术的进步、HbA1c检测技术的发现、多视野眼底照相和荧光造影的技术进步美国政府资助 开展的DCCT于1983年启动接踵而来的循证医学证据1993DCCT分为视网膜病变一级与二级预防,年龄27岁,HbA1 c8.8%.胰岛素剂量(U/kg/d)0.62(一级),0.71(二级).传统治疗vs强化治疗(n =1,441)微量白蛋白尿肾脏病变视网膜病变020406080风险下降(%)神经病变76 %60%54%39%54%0012345678 910研究年份HbA1c(%)传统胰岛素治疗(n=730)强化治疗(n=711)P< 0.00167891011DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:9 77–986.DCCT:强化降糖减少1型糖尿病并发症糖尿病领域循证医学演变1993DCCT1998UKPDS06 789051015年传统治疗强化治疗6.2%=正常上限HbA1C(%)UKPDSStudyGro up.Lancet1998;352:837–853.UKPDS:强化治疗减少2型糖尿病微血管并发症全因死亡率糖尿病相 关终点微血管并发症心肌梗塞–30–25–20–15–10–50相对风险下降(%)12%25%16%P =0.029P=0.0099P=0.052P=0.446%糖尿病领域循证医学演变199319 98强化降糖减少微血管并发症DCCTUKPDS2004EDICDCCTResearchGroup.NEngl JMed1993;329:977–986.NathanDM,etal.NEnglJMed2005;353 :2643–2653.DCCT/EDIC长期随访结果提示大血管事件风险下降血糖相近但心血管风险有统计学差异非致死性心梗、中 风或心血管疾病导致的死亡累积发生率非致死性心梗、中风或心血管疾病导致的死亡风险下降57%强化治疗传统治疗 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18192021DCCT( 干预阶段) EDIC(后续观察随访阶段)0.060.040.020年0716HbA1C(%) 982345789传统治疗强化治疗1112131415161710DCCT(干预阶段) EDIC(后续观察随访阶段)年糖尿病领域循证医学演变199319982004DCCTUKPDSEDIC200 8ACCORD/ADVANCE/VADT早期强化降糖明显获益8.07.57.06.56.000123 456HbA1c(%)标准治疗强化治疗年全因死亡率死亡率(%)1234560051 015强化治疗标准治疗年ACCORD强化降糖无心血管受益,死亡率明显升高DiabetesCare.2009N ov;32Suppl2:S357-61.005101520256121824303642485 46066累计发生率(%)P=0.32主要心血管事件标准治疗强化治疗随访(月)10.09.08.07 .06.05.00.00612182430364248546066随访(月)HbA1c(% )强化治疗P<0.0010612182430364248546066标准治疗DiabetesCa re.2009Nov;32Suppl2:S357-61.ADVANCE微血管并发症显著减少,大血管病变未获益年6 42080.00.20.40.60.81.0死亡率P=0.14标准治疗强化治疗月标准治疗10.0 8.0A1C(%)7.09.05.04.0787266605448423630241812 600.06.0强化治疗主要心血管事件NEnglJMed2009;360:129-39.VADT结果令人失 望大血管和微血管风险均未见减少糖尿病领域循证医学演变1993199820042008DCCTUKPDSEDIC ACCORD/ADVANCE/VADTUKPDS10FOLLOWUP–30–25–20–15–10–5 0相对风险下降(%)全因死亡糖尿病相关终点心梗微血管并发症9%24%15%13%P=0.040P= 0.001P=0.014P=0.007BaileyCJ&DayC.BrJDiabetesVa scDis2008;8:242–247.HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359: 1577–1589.UKPDS10年后续随访结果强化治疗减少大血管事件风险10987 6051015 5101977 1997 2007UKPDS积极治疗传统治疗强化治疗干预结束UKPDS随访HbA1c(%) 生物学相关数据不再收集随机后时间1993199820042008UKPDS10年随访DCCTUKPDSA CCORD/ADVANCE/VADTEDIC糖尿病领域循证医学演变基于众多原因,标准化指南应运而生可选择的治疗方法逐 渐增多1许多国家中有10种或更多的药物根据药物作用机制而分类患糖尿病的人数逐渐增多2在全球医疗健康开支中占据相当比例需 要多药物协同治疗以达到目标3病程9年之后有75%的患者无法仅用单一治疗达标多项大型临床研究的结果出炉1.CenterW atch.Availableat:http://www.centerwatch.com/drug-information/f da-approvals/drug-areas.aspx?AreaID=4.Accessed9March2012.2. IDF.Availableat:http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/healthcar e-expenditures.Accessed9March2012.3.TurnerRC,etal.JAMA. 1999;281(21):2005-2012.Guideline:可以为某一行动或行为提供方向的通用规则或原理Algori thm:通过一定的步骤能够解决问题的一套规则或程序基于以上原因,标准化治疗指南应运而生糖尿病诊疗指南大事记ADA=美国糖 尿病协会;ALAD=拉丁美洲糖尿病协会;CDA=加拿大糖尿病协会;EASD=欧洲糖尿病研究协会;NICE= 英国国家卫生医疗质量标准署1950-1990 治疗方案在全球范围内存在地区差异1990s 胰岛素处方指南的早期版本 1994 Stageddiabetesmanagement(IDC)1995 ADA/EASD糖尿病诊疗标准 2000s Joslin,Texas糖尿病委员会,Kaiser治疗路线图2005 ADA治疗路线图2006 AACE治疗线路图2008 ADA治疗路线图(修订版)2009 AACE治疗路线图(修订版),NICE指南 2010 IDF治疗指南2012 ADA/EASD共识(修订版)2009ADA/EASD2型糖尿病治疗指南背景 美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会的共同声明“尽管近年来对于2型糖尿病管理的综述发表了很多,但并没有给临床医生带来可实践的清晰的 治疗路径…”这一声明旨在指导专业人士如何选择最佳的干预方法指南和治疗路径的形成来源于基于不同治疗方案有效性和安全性的大型临床 研究结果临床判断NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.生活 方式+二甲双胍+吡格列酮生活方式+二甲双胍+GLP-1受体激动剂b生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类 药物a生活方式+二甲双胍+基础胰岛素第2层:未完全验证的治疗方案初诊:生活方式+二甲双胍生活方式+二 甲双胍+强化胰岛素生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类药物a第1层:已被完全验证核 心治疗方案 第1步第2步第3步有规律地加强生活方式的干预每3个月监测HbA1c直到HbA1ci<7%( 或达标),然后每隔6个月进行一次.A磺脲类药物不包括格列本脲或氯磺丙脲.B安全性数据有待临床验证.NathanDM, etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.2009ADA/EASD2型糖尿病治疗路线 图学术界对2009ADA/EASD治疗指南的批评“我们的观点是,这一治疗路径没有依据2型糖尿病的病理生理学,提供基于循证医学证 据的最佳的治疗方案…”“从达到血糖控制和减少并发症及心血管事件这一角度分析,这一治疗路径并未提供个体化方案”“大多数指南都推荐 HbA1c的目标为7.0%或6.5%,但并没有考虑患者年龄、治疗方案、病程以及是否已经有心血管病史”“因此,糖尿病指南应该再进行 修订,提出HbA1c的最低值,特别是对那些病程较长、已经发生过心血管事件的病人。”Diabetologia,2010.;53: 1258-12692009AACE/ACE糖尿病血糖管理路径根据HbA1c对患者进行了分层A1CGoal≤6.5 %A1C6.5-7.5%A1C7.6-9.0%A1C>9.0%MonotherapyMET+DPP41T ZD2AGI32-3Mos.DualTherapy8MET+GLP-1orDPP41orTZD2SUo rGlinide4.52-3Mos.DrugNaiveUnderTreatmentSymptomsNoSy mptomsINSULIN±OtherAgent(s)6INSULIN±OtherAgent(s)6MET+ GLP-1orDPP41TZD2GLP-1orDPP41±SU7±TZD2METMETTZD+++ GLP-1orDPP41TZD2GlinideorSU5GLP-1orDPP41ColesevelamAGI 3DualTherapy2-3Mos.TripleTherapy9MET+2-3Mos.GLP-1 orDPP41GLP-1orDPP41TZD2+TZD2+SU7MET+GLP-1orDPP41+T ZD2GlinideorSU5INSULIN±OtherAgent(s)6INSULIN±OtherAge nt(s)62-3Mos.LIFESTYLEMODIFICATIONA GIsa-glucosidaseinhibitorsDPP-4dipeptidyl-peptidase GLP-1glucagonlikepeptide-1METbiguanideSU sulfonylureaTZDsthiazolidinedionesFPGfastin gplasmaglucosePPGpostprandialglucoseIDF2型糖尿病患者治疗 路线图每一步中,如果没有达到控制目标(一般为HbA1c<7.0%),则向下一步考虑第一线药物基础+餐时胰岛素考虑 第二线药物考虑第三线药物考虑第四线药物基础胰岛素,或预混胰岛素(之后基础+餐时)或基础胰岛素或预混胰岛 素或α-葡萄糖苷酶抑制剂或DDP-4抑制剂或噻唑烷二酮GLP-1受体激动剂或二甲双胍(如果一线没有使用) α-糖苷酶抑制剂或DDP-4抑制剂或t噻唑烷二酮磺脲类药物二甲双胍磺脲类药物或α-葡萄糖苷酶抑制剂推荐方案 可选方案生活方式干预DPP-4=二肽基肽酶4;GLP-1=胰高血糖素样肽-1IDF.Availableat:h ttp://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes.Acc essed2March2012.http://www.cds.org.cn/2010《中国2型糖尿病防治指南》2010中 国2型糖尿病防治指南生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%),则进入下一步治疗主要治疗路径备选 治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂或 α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑 制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛 素或每日1-2次预混胰岛素是否有必要建立全球化的指南/治疗路径图?对2型糖尿病而言,全球范围内没有统一的个体化治疗标准 患者需求、治疗目标等均有较大个体差异决定临床决策的指南来自于:临床研究证据患者需求和偏好临床经验和培训专家和共识Ma nagenmentofHyperglycemiainType2Diabetes:APatient-Cen teredApproachPositionStatementoftheAmericanDiabetesAssoci ation(ADA)andtheEuropeanAssociationforthestudyofDiabe tes(EASD)DiabetesCare2012;35:1364-1379Diabetologia2012;55: 1577-1596以患者为中心的治疗方案“…为患者提供尊重个体患者意愿、需求与价值并且有效的治疗方法——确保患者的价值指导所 有临床决策。”评估患者参与制定治疗方案的意愿水平决策共享。最终决定:最终生活方式的选择取决于患者尽最大可能地与患者共 同探讨治疗选择利用辅助决定的工具2012共识比以往更强调血糖控制目标应个体化HbA1c<7.0%(即平均血糖浓度8 .3-8.9mmol/L)餐前血糖浓度<130mg/dl(7.2mmol/L)餐后血糖浓度<180mg/dl(10.0mm ol/L)个体化治疗方案是关键更严格的目标(6.0-6.5%)—年轻、健康患者更宽松的目标(7.5-8.0%)— 年老,有伴发疾病,低血糖倾向等避免低血糖DiabetesCare2012;35:1364-1379.Diabetolog ia2012;55:1577-1596.PatientattitudeandExpectedtreatmente ffortsRiskspotentiallyassociatedWithhypoglycemia,otherAd verseeventsDiseasedurationLifeexpectancyImprotantcomorbid itiesResources,supportsystemMorestringentLessstringentHig hlymotivated,adherent,Escellentself-carecapacitiesLessmotiv ated,non-adherent,poorself-carecapacitiesLowHighNe wlydiagnosedLong-standingLongShortAbsentFew/mildSevereRe adilyavailableLimitedDiabetesCare2012;35:1364-1379.Diabetol ogia2012;55:1577-1596.2012共识比以往更强调血糖控制目标应个体化MetforminHealthy eating,weightcontrol,increasedphysicalactivityInitialdrug monotherapyEfficacy(HbA1C)HypoglycemiaWeightSideeffects Costshighlowriskneutral/lossGl/lacticacidosislowIfneed edtoreachindividualizedHbA1ctargetafter~3months,proceedto two-drugcombination (ordernotmeanttodenoteanyspecificpreference):Three-drug combinationsMorecomplexInsulinstrategiesMetformin+Metform in+Metformin+Metformin+Metformin+SulfonylureabThiazolidi ne-dioneDPP-4InhibitorGLP-1receptoragonistInsulin(usually basal)+++++ororororororororororororTZDDPP-4-i GLP-1-RAInsulindDPP-4-iGLP-1-RAInsulindvSUbSUbTZDInsulin dvSUbTZDInsulindvTZDDPP-4-iGLP-1-RAIfcombin ationtherapythatincludesbasalinsulinhasfailedtoachieveH bA1ctargetafter3-6months,p roceedtoamorecomplexinsulinstrategy,usuallyincombination withoneortwonon-insulinagents:Insuline(mul tipledailydoses)Two-drugcombinationsaMetforminMetforminMet forminMetformin+++++highmoderateriskgainhypoglycemiac lowhighlowriskgainEdema,HF,Fx,scHighintermediatelowrisk neutralrarechighhighlowriskLossGlchighEfficacy(HbA1C )HypoglycemiaWeightMajorsideeffect(s)CostsSulfonylureab Thiazolidine-dioneDPP-4InhibitorGLP-1receptoragonistIfnee dedtoreachindividualizedHbA1ctargetafter~3months,proceedt othree-drugcombination (ordernotmeanttodenoteanyspecificpreference):Metform inhighesthighriskgainhypoglycemiacvariableInsulin(usually basal)BeginwiththeseoptionsifmetformincontradicatedConsi derinitialinsulintherapywhenA1c>10-12%2012共识治疗路径图LillyDi abetesCompanyConfidential?2012EliLillyandCompany 在糖尿病控制及并发症试验(DCCT)中,平均6.5年(3—9年)的跟踪观察,强化治疗(目标HbA1c<6.5%, 平均达标HbAlc<7%)和常规治疗(HbA1c<9%)受试者相比其视网膜病、肾病和神经病变的危险性降低了约60%。 1998年UKPDS对新诊断的2型糖尿病患者随访长达10年,与常规治疗组(平均HbA1c7.9%)相比,强化治疗组(平均Hb A1c7.0%)全部微血管并发症发生率下降了25%。而心血管并发症(包括致死性和非致死性心梗及猝死)也减少了16%,尽管这一差别 当时没有达到显著统计学意义(P=0.052)。在RCT研究结束后将UKPDS全部资料进行流行病学观察性研究证明HbA1c水平与并 发症危险之间存在着连续性相关关系,提示在患者能够耐受的前提下,强化降糖并不存在阈值,即HbA1c水平越低,心血管事件发生的危险性也 越小。HbA1c水平每降低1%,心血管事件危险性就下降18%,有显著意义DCCT结束后随访9年(EDIC研究) 结果显示,与常规治疗组相比,随机进入强化治疗组的患者其CVD事件的发生减少了42%(JP=0.02),而非致死性心肌梗死、卒中和 CVD死亡的风险也减低了57%(P=0.02)。表明强化控制血糖后进行长期观察可以见到心血管受益2008年是糖尿病治疗 史上探讨降糖治疗与血管并发症关系的一个重要年份。因为这一年先后公布了ACCORD(糖尿病患者心血管病危险因素控制)、ADVANC E(达美康缓释片与百普乐对照评估研究)、VADT(退伍军人糖尿病研究)以及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结束后的10年随 访观察性研究等数项大型RCT的血糖干预研究结果。这其中4项大型研究的结果均同年在著名的新英格兰医学杂志相继发表。首先是2 008年2月份ACCORD研究降糖分支3.7年中期分析的公布,因其结果显示强化降糖组全因死亡率显著增加而提前终止研究. 2008年ADA年会中公布的ADVANCE研究表明强化降糖可以显著减少微血管并发症(主要是大量白蛋白尿),而对大血管病变则未显示 明显获益会上同时公布的VADT研究结果似更令人意外,其大血管和微血管的危险性均未见有显著意义的减少 然而,在9月份欧洲糖尿病研究协会(EASD)的会议上公布的UKPDS30年随访研究,却明确提出原先的强化组受试者的大血管事件( 心肌梗死)及全因死亡在后续的10年观察期中显著减少,又给早期作强化治疗者增添了远期效果。UKPDS从入组到RCT结束20年,继 而又随访了10年总共观察了30年,2008年公布的结果为我们提供了令人信服的证据,即相比常规治疗组,早期的强化降糖治疗(磺脲类/ 胰岛素,二甲双胍)不但可以长期持续减少微血管事件,而且可以显著减少远期大血管事件(心肌梗死)及全因死亡。从而验证了EDIC研究于 1型糖尿病患者所得出的结论:早期的强化血糖控制对远期大血管并发症是有益的,作者据此提出了降糖治疗的延续效应(legacyeff ect)一词。参考文献:CenterWatch.FDAApprovedDrugsforEndocrinol ogy.Availableat:http://www.centerwatch.com/drug-information/fd a-approvals/drug-areas.aspx?AreaID=4.Accessed9March2012.IDF .Healthcareexpenditures.Availableat:http://www.idf.org/diabe tesatlas/5e/healthcare-expenditures.Accessed9March2012.Tur nerRC,CullCA,FrighiV,HolmanRR.Glycemiccontrolwithdiet, sulfonylurea,metformin,orinsulininpatientswithtype2diab etesmellitus:Progressiverequirementformultipletherapies(U KPDS49).JAMA.1999;281(21):2005-2012.StagedDiabetesManage ment(SDM)isadiseasestatemanagementprogramme,thatwasdev elopedbytheInternationalDiabetesCenter,Minneapolis,USA.It sprimaryaimistoachievenear‐normaltonormalbloodglucosec ontrolinallpatientswithdiabetes,usingcommunityinvolvement andsimple,completeclinicalpathways.SDMcontainsmethodsof diagnosis,anoverviewoftherapy,practiceguidelines,andspeci ficdetailedtreatmentprotocols(decisionpaths)fortype1and type2diabetesandgestationaldiabetes(GDM).Reference:Na thanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhyper glycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitia tionandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmer icanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheSt udyofDiabetes.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.参考文献:Nath anDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhypergl ycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiati onandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmeric anDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStud yofDiabetes.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.2009AACE/A CE指南的路径图更为复杂,将A1c分为三个级别,分别以不同的治疗方式,在HbA1c的角度进行了一定的个体化参考文献:IDF .Treatmentalgorithmforpeoplewithtype2diabetes.Available at:http://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes .Accessed2March2012.CDS指南中推荐预混胰岛素类似物可以作为胰岛素起始和强化治疗的方案 2012年4月,在DiabetesCare和Diabetologia上同时发表了2012年ADA/EASD关于2型糖尿病的立场 声明,标志糖尿病治疗跨入以患者为中心的治疗模式。该立场声明在血糖控制目标和治疗策略方面充分体现了“以患者为中心”的管理理念 ,何为以患者为中心的治疗方案?即“以尊重患者、体现患者需求、保障患者利益为宗旨,指导临床决策”,声明在充分考虑T2DM流 行病学特点和健康护理的影响、血糖控制和转归的循证研究以及T2DM发病机制的基础上声明提出了血糖控制目标设定应根据患者治疗态度、低血 糖潜在风险、病程、预期寿命、重要伴发疾病、血管并发症情况及资源支持系统,从“严”到“松”。清晰的治疗路径图很难对患者的需求进 行灵活应变。今年ADA/EASD声明与以往的不同,对各种降糖药物的成分、作用机制、优劣势及花费进行比较,包括双胍类、SU、格列奈 类、TZD、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素等指出作为起始治疗,在生活方式干预基础上,二甲 双胍是性价比最高的单药治疗,如3个月不达标,则考虑与SU、TZD、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素双药 联用,联合用药顺序无先后,是根据患者病情和降糖药物特点,使疗效最优而不良反应最小,强调患者参与有助于确定治疗方案。如基线HbA 1c≥9.0%,可直接开始胰岛素治疗或2种非胰岛素药物联合治疗。对严重高血糖(定义为血糖>16.7~19.4mmol/ L或者是HbA1c>10.0%~12.0%,伴或不伴酮症、体重下降等)患者,直接进入一日多次胰岛素治疗。此外,也须考虑 年龄、体重、种族遗传差异及伴发疾病情况 。胰岛素部分:今年的共识在胰岛素部分也给出了多种选择方案,并对其剂型复杂程度、注射 次数和灵活性进行了评估,供临床医生进行选择。值得一提的是:变动的内容中加入了预混胰岛素的部分。这使ADA/EASD共识向AACE 和CDS靠了一大步。与2008年ADA/EASD声明相比的更新有几点总结:纵观医学发展历程,在古代,中医是遵从个体化治疗 的。?????????近代,西医崛起。随着越来越多药物相继研发问世,为了规范用药,随着各大规模临床研究的开展,各种指南也相继出版。但近年来我们发现,大规模临床研究得出的数据,只是得到了在大规模人群中的平均值。但不可能对所有人都有效,也没有解决为什么对某些人群是无效的这个问题。?????????没有一种方案适用于所有人,因此,近年来,个体化治疗的呼声又越来越高。????????“个体化治疗——遵循指南的规则性治疗——以患者为中心的个体化治疗”这样一个过程,呈现出迂回式地螺旋式上升的趋势。血糖的管理、甚至所有慢病的管理都应该遵循“以患者为中心的个体化治疗”这一原则。管理血糖是一门科学,更是一门艺术。参考文献:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.HandelsmanY,MechanickJI,BlondeL,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticefordevelopingadiabetesmellituscomprehensivecareplan.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.InternationalDiabetesFederation(IDF).Globalguidelinefortype2diabetes.Availableat:http://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes–2012.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.要点:在为个体患者选择最合适的治疗药物时,同时考虑血糖效果和非血糖效果是非常重要的。参考文献:NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare.2009;32(1):193-203. 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