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中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识幻灯
2013-06-24 | 阅:  转:  |  分享 
  
ADVANCE显示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组,随访5年,全因死亡有降低的趋势1(1b级)UKPDS10年的随访结果显示:格列本脲和氯磺丙脲治疗组的患者,全因死亡风险下降13%(P=0.007)2(1b级)降低全因死亡的作用ADVANCE研究显示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组,随访5年,全因死亡有降低的趋势1(1b级)UKPDS研究长期随访结果显示:格列本脲和氯磺丙脲治疗组的患者,全因死亡风险下降13%(P=0.007)2(1b级)TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.HolmanRR,PaulSK,BethelMA,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.UKPDS研究ADVANCE研究全因死亡13%P=0.007共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结低血糖风险格列本脲与β细胞膜磺脲受体亲和力强,降糖疗效强,但低血糖的发生率高1(-1a级)格列奈类、磺脲类控释片或缓释片及格列美脲等低血糖风险低于格列本脲GangjiAS,CukiermanT,GersteinHC,etal.DiabetesCare.2007;30(2):389-394.低血糖风险格列美脲与β细胞膜磺脲受体结合及解离的速度较格列本脲为快,低血糖发生率有所降低1(2b级)HolsteinA,PlaschkeA,EgbertsEH.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-473.节约41%胰岛素分泌P=0.041GUIDE研究结果显示,在血糖水平控制相似的情况下,不同磺脲类促泌剂所致低血糖发生风险不同1(1b级)SchernthanerG,GrimaldiA,DiMarioU,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-542.低血糖风险+:低血糖判断标准:FBG<33mmol/L(伴或不伴低血糖症状)P≤0.02ADVANCE以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖年发生率低于UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗2,3(1b级,1b级)低血糖风险1.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-2559.2.TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-8533.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed.2008;358:2560-2572.对体重的影响ADVANCE以格列齐特缓释片为基础的联合降糖治疗,随访5年,平均体重并未增加1(1b级)TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.ADVANCE研究磺脲类药物治疗可引起体重增加,剂型改良后的磺脲类促泌剂、格列奈类及格列美脲对体重影响可能相对较小格列齐特缓释片对?细胞功能的影响UKPDS的结果显示,接受格列本脲和氯磺丙脲治疗的患者β细胞胰岛素分泌功能有下降趋势,但与采用二甲双胍治疗和单纯饮食控制相似1(2b级)超重患者随访时间(年)非超重患者常规治疗磺脲类药物二甲双胍约降低4%/年HolmanRR.MetabolismClinicalandExperimental.2006;55(Suppl1):S2–S5.?细胞功能(%?)对?细胞功能的影响KahnSE,etal.NEngJMed.2006;355:2427-2443因此,胰岛素促泌剂并不会加速β细胞胰岛素分泌功能的衰竭ADOPT对比了3种不同类型降糖药物(罗格列酮、格列本脲和二甲双胍)在新诊断2型糖尿病患者中的疗效,对该研究分析发现,格列本脲改善β细胞胰岛素分泌功能优于罗格列酮和二甲双胍1(2b级)心血管风险UGDP研究提出,甲苯磺丁脲可能增加2型糖尿病患者心血管死亡风险1但UKPDS、ADOPT及ADVANCE并未发现格列本脲和格列齐特缓释片增加心血管风险2-4(1b级,1b级,2b级)MeinertCL,KnatterudGL,ProutTE,etal.Diabetes.1970;19(Suppl):789-830.TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.KahnSE,LachinJM,ZinmanB,etal.Diabetes.201;60(5):1552-60.肿瘤风险研究表明2型糖尿病患者的肿瘤风险增加,目前没有胰岛素促泌剂增加肿瘤风险的确切证据近期发表的ADVANCE亚组分析显示,以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗,并不增加患者肿瘤风险1(2b级)StefansdottirG,ZoungasS,ChalmersJ,etal.Diabetologia.2011;54(7):1608-1614.其他不良反应胰岛素促泌剂其他少见不良反应包括头晕、乏力、头痛、皮疹、恶心和胃肠道不良反应(呕吐、腹痛、腹泻等)一般对症处理和调整药物剂量后上述症状可以缓解或消失新型的及剂型改良后的磺脲类促泌剂,这些情况更少见共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结胰岛素促泌剂总的用药原则胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药一般而言,有一定β细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的2型糖尿病患者可考虑选用胰岛素促泌剂是不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选胰岛素促泌剂的适应症胰岛素促泌剂总的用药原则药物过敏、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高糖性高渗透压综合症、严重肝或肾损伤和哺乳期患者等胰岛素促泌剂的禁忌症2型糖尿病患者,若胰岛素促泌剂单药治疗血糖控制不佳,应与其他降糖药物如双胍类、α-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物联用其他口服降糖药不达标时,加用胰岛素促泌剂与基础胰岛素联合应用胰岛素促泌剂总的用药原则胰岛素促泌剂的联合用药原则不同血糖谱的选药原则在选择胰岛素促泌剂治疗时,可根据患者血糖谱选择不同类型胰岛素促泌剂1(5级):以PPG升高为主者,宜选择格列奈类促泌剂以FPG升高为主者,宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂PPG和FPG均升高者,宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):541-559.老年糖尿病患者(≥65岁)老年患者应根据脏器功能、认知功能以及预期寿命选择不同胰岛素促泌剂治疗,但总体而言,治疗措施应尽量简单易行,并充分考虑肝肾功能减退程度1(5级)若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期较短,宜选择作用时间较短的格列奈类促泌剂若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期较长,可选择低血糖少等安全性较好的磺脲类促泌剂中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2011;27(5):371-374.低血糖高危险人群糖尿病病程长、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时,应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂1,2(1b级,5级)一般应小剂量开始使用SchernthanerG,GrimaldiA,DiMarioU,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-542.AACEDiabetesCarePlanGuidelines,EndocrPract.2011;17(suppl2):1-52.其他情况目前关于妊娠期糖尿病患者使用胰岛素促泌剂的临床证据尚不充分,一般情况下不推荐孕妇接受胰岛素促泌剂治疗对伴有中度肾功能不全患者,应首选胰岛素,也可选择经肾排泄少的胰岛素促泌剂,如格列奈类或格列喹酮,并根据肾功能水平适当降低胰岛素促泌剂的使用剂量对短期接受胰岛素强化治疗后的患者,可选择胰岛素促泌剂治疗对依从性差的患者,尤其是在中国农村地区的患者,宜选择低血糖风险低、价格优廉的一日一次磺脲类促泌剂1(4级)OPTIMIZE6.5专家顾问组.中华内分泌代谢杂志.2009;25(3):284-287.共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结总结胰岛素促泌剂在2型糖尿病治疗中仍占据不可或缺的地位,为多数权威2型糖尿病防治指南中的一线降糖药物胰岛素促泌剂更符合中国成人2型糖尿病患者特点磺脲类药物,历经50年考验,循证证据充分,降糖疗效肯定、安全性高,可减少糖尿病并发症格列奈类能有效降低餐后血糖,在中国也广泛使用由于患者的耐受性、依从性及经济条件差别较大,因此,在临床实践中应根据患者特点,选用合适的胰岛素促泌剂UKPDS证实,以氯磺丙脲、格列本脲为基础的降糖治疗,可减少新诊断2型糖尿病患者的微血管复合终点风险25%(P=0.0099),其中视网膜病变风险下降29%(P=0.0031)1(1b级)ADVANCE对病程较长,合并心血管高危因素的2型糖尿病患者采用以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗,主要微血管事件减少14%(P=0.01),尤其是肾脏事件减少21%(P=0.006)2(1b级)对新诊断的2型糖尿病患者,UKPDS以格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗,5年随访未显示明显的大血管获益,10年随访心肌梗死风险下降15%(P=0.01)1(1b级)对病程较长且合并心血管高危因素的患者,ADVANCE发现以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗5年,主要大血管事件风险下降6%(P=0.32),心血管死亡相对风险下降12%(P=0.12)1(1b级)对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示,以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级)由于糖尿病使心脏病或卒中风险加倍,多数医生和患者非常关注心脑血管疾病,而糖尿病导致死亡的其他因素却较少受到关注。近期的一项研究显示,40%的糖尿病患者死于非心血管疾病,包括肾病、感染、癌症、老年痴呆症、慢性阻塞性肺疾病、神经系统疾病等,提示关注糖尿病患者全因死亡非常重要1(2b级)从FDA拒绝多个OAD申请,谈“促泌剂专家共识”南昌大学第二附属医院赖晓阳FDA:近期拒绝多个新的OAD申请新药都需要做心血管安全性试验用药安全遭挑战,新药要求更严格心血管风险癌症风险面对安全问题,新版指南指出用药原则药物安全性和费用仍然是选择治疗时的关键因素。对上市时间长,经过大型临床试验和其他循证医学证明有良好安全性,疗效好的药物放在优先的位置上。对于新上市的药物需要时间进行安全性的观察,以保证糖尿病患者的最大利益。疗效好大型循证证据多上市时间长安全性好胰岛素促泌剂被权威指南置于2型糖尿病治疗的核心位置数据说明胰岛素促泌剂被全球医生最多选用42个国家的处方统计结果1PTDsMATJune10一线用药胰岛素促泌剂仍面临疑问与误解促泌剂增加体重低血糖风险高肥胖患者不宜使用促泌剂治疗是否逐渐被新药取代?促泌剂会加剧β细胞功能的衰竭心血管风险、肿瘤风险如何?《中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识》征求意见稿2011年8月最新公布明确治疗地位解决应用误区更好地指导临床应用胰岛素促泌剂循证医学证据是共识制定的根据证据等级证据来源1a级齐性的随机对照试验的系统评价;1b级窄可信区间的单个随机对照试验;1c级未治疗时,所有患者均死亡,而治疗后某些患者生还,或未治疗时某些患者死亡,而治疗后患者均未死亡;2a级齐性的队列研究的系统评价;2b级单个的队列研究,或低质量的随机对照试验(脱试或失访大于20%);2c级“结局”研究,或病因研究;3a级齐性的病例对照研究的系统评价;3b级单个的病例对照研究;4级系列病例分析,或低质量的队列或病例对照研究;5级未经明晰地严格评价的,或基于生理学、“归同”研究,或“第一原则”(临床经验)的专家意见。牛津证据等级分类-1a级表示异质性差的齐性的随机对照试验的系统评价共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结中国T2DM患者BMI较低《中国2型糖尿病防治指南》(2010版)中华医学会糖尿病学分会.2010.11.20苏州(5级)校正过种族划分影响后的结果糖尿病前期者β细胞分泌功能更低TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-361.(2c级)中国T2DM患者β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.胰岛素敏感性指数=-ln[(FPG×空腹胰岛素(FINS)]?稳态模型评估β细胞功能指数=100×FINS/(FPG-3.5)?糖耐量正常者?(2c级)ClarkePM,etal.PLoSMed.2010;7:e1000236.中国T2DM患者并发症的发生率不同于西方患者随访(年)主要冠脉事件全因死亡(2b级)亚洲国家东欧国家成熟市场经济体制国家一项研究基于ADVANCE入组人群(11140例)信息,评价糖尿病主要并发症医疗资源使用情况和不同地区主要并发症发病率的情况1ClarkePM,etal.PLoSMed.2010;7:e1000236.ActaPhysiologicaHungarica.2010;97(1):52–56.肾脏事件发生风险更高一项研究基于ADVANCE入组人群(11140例)信息,评价糖尿病主要并发症医疗资源使用情况和不同地区主要并发症发病率的情况1肾脏事件随访(年)(2b级)近10年间,全球30%的肾脏透析费用来自与糖尿病肾病2亚洲国家东欧国家成熟市场经济体制国家共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结胰岛素促泌剂剂量范围(mg/天)服药次数(次/天)达峰时间(小时)半衰期(小时)代谢产物排泄途径磺脲类促泌剂短效促泌剂格列喹酮15-1801-31.4-4.51-2无活性肝脏格列吡嗪2.5-25a2-31-32-4无活性肾脏80%、胆道20%中长效促泌剂普通剂型格列本脲1.25-201-3~410有活性肾脏50%、胆道50%格列美脲1-612-35-9有活性肾脏60%、胆道40%格列齐特40-3201-2510-12无活性肝脏/肾脏改良剂型格列吡嗪控释片5-201给药数天后稳定-无活性肾脏80%、胆道20%格列齐特缓释片30-12016-无活性肝脏/肾脏格列奈类促泌剂(短效促泌剂)瑞格列奈1.5-12b30.751无活性胆道那格列奈180-360b30.5-1.91.25肾脏常用的各种胰岛素促泌剂的药理特点1-3a常规最大有效剂量;b剂量分成三份,每餐前服一份潘长玉主译.《Jolin糖尿病学》第14版.北京:人民卫生出版社,2007.磺脲类药物应用专家共识.国外医学内分泌学分册.2004;24(4):255-259.KrentzA,SinclairA.Prescriber.2011;19:32-36.共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结促胰岛素分泌作用现有胰岛素促泌剂均通过与胰岛?细胞膜KATP通道的SUR-1受体结合,促使KATP通道关闭,从而刺激内源性胰岛素分泌促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与SUR-1受体结合的亲和力以及解离速度1不同组织的SUR受体存在差异,且各胰岛素促泌剂会与β细胞不同分子量的SUR受体结合,这些是其产生药效学差异的原因2(5级)HuS,WangS,DunningBE.JPharmacolExpTher.1999;291(3):1372-1379.Aguilar-BryanL,BryanJ,NakazakiM.RecentProgHormRes.2001;56:47-68.其他降糖机制部分胰岛素增敏作用:近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现,磺脲类促泌剂可使人体外周葡萄糖利用增加10%-52%(平均29%)1。Simonson和Best等证明:磺脲类促泌剂降低空腹血糖的作用还与其抑制基础肝糖的生成密切相关2,3(5级)。磺脲类药物应用专家共识.国外医学内分泌学分册.2004;24(4):255-259.SimonsonDC,FerranniniE,BevilacquaS,etal.Diabetes.1984;33:838-845.BestJD,JudzewitschRG,PfeiferMA,etal.Diabetes.1982;31:333-338.共识内容糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的分类胰岛素促泌剂的降糖机制胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结胰岛素促泌剂降糖作用强,降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性,除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c2%左右1(5级)NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.促泌剂降糖作用强降糖作用磺脲类促泌剂或以其为基础的降糖治疗可长期、有效控制血糖1(1b级)TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.ADVANCE研究标准组Δ0.67%(95%CI0.64-0.70);p<0.001强化组平均HbA1c(%)6.06.57.07.58.08.59.0随访时间(月)06121824303642485460667.3%6.5%降糖作用基线HbA1c越高,胰岛素促泌剂治疗后HbA1c的降低幅度越大1,2ZoungasS,etal.DiabetesResClinPract.2010;89:126-33.WangWQ,NingG,SuQ,etal.ExpertOpinionofPharmacotherapy.2011;(inpress)ADVANCE(2b级)减少或延缓微血管并发症的作用TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.新诊断2型糖尿病患者UKPDS研究证实(1b级)以氯磺丙脲/格列本脲为基础的降糖治疗可减少微血管复合终点风险25%1(P=0.0099)其中视网膜病变风险下降29%1(P=0.0031)TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.ADVANCE研究(1b级)以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗主要微血管事件减少14%1(P=0.01)尤其是肾脏事件减少21%1(P=0.006)减少或延缓微血管并发症的作用病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病患者P=0.01HolmanRR,PaulSK,BethelMA,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.减少或延缓大血管并发症的作用新诊断2型糖尿病患者UKPDS研究(1b级)以格列本脲/氯磺丙脲为基础的降糖治疗5年随访未显示明显的大血管获益110年随访心肌梗死风险下降15%1(P=0.01)15%P=0.01心肌梗死TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病患者减少或延缓大血管并发症的作用随访(月)主要大血管事件↓6%P=0.32ADVANCE研究(1b级)以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗5年主要大血管事件风险下降6%(P=0.32)1心血管死亡相对风险下降12%(P=0.12)1G?deP,VedelP,LarsenN,etal.NEnglJMed.2003;348:383-393.减少或延缓大血管并发症的作用伴有持续性微量白蛋白尿的非超重2型糖尿病患者Steno-2研究(1b级)采用以格列齐特为基础的降糖治疗结合多因素强化干预,心血管疾病相对风险下降53%(P=0.008)1RayKK,SeshasaiSR,WijesuriyaS,etal.Lancet.2009;373(9677):1765-1772.UKPDS/ADVANCE等研究的荟萃分析(1a级)以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%1冠心病风险显著降低15%1减少或延缓大血管并发症的作用降低全因死亡的作用近期的一项研究显示,40%的糖尿病患者死于非心血管疾病,包括肾病、感染、癌症、老年痴呆症、慢性阻塞性肺疾病、神经系统疾病等,提示关注糖尿病患者全因死亡非常重要1(2b级)TheEmergingRiskFactorsCollaboration.NEnglJMed.2011;364:829-841.未知原因死亡非癌症、非血管性死亡癌症死亡血管性死亡年龄(岁)约40%UKPDS证实,以氯磺丙脲、格列本脲为基础的降糖治疗,可减少新诊断2型糖尿病患者的微血管复合终点风险25%(P=0.0099),其中视网膜病变风险下降29%(P=0.0031)1(1b级)ADVANCE对病程较长,合并心血管高危因素的2型糖尿病患者采用以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗,主要微血管事件减少14%(P=0.01),尤其是肾脏事件减少21%(P=0.006)2(1b级)对新诊断的2型糖尿病患者,UKPDS以格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗,5年随访未显示明显的大血管获益,10年随访心肌梗死风险下降15%(P=0.01)1(1b级)对病程较长且合并心血管高危因素的患者,ADVANCE发现以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗5年,主要大血管事件风险下降6%(P=0.32),心血管死亡相对风险下降12%(P=0.12)1(1b级)对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示,以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级)由于糖尿病使心脏病或卒中风险加倍,多数医生和患者非常关注心脑血管疾病,而糖尿病导致死亡的其他因素却较少受到关注。近期的一项研究显示,40%的糖尿病患者死于非心血管疾病,包括肾病、感染、癌症、老年痴呆症、慢性阻塞性肺疾病、神经系统疾病等,提示关注糖尿病患者全因死亡非常重要1(2b级)ADVANCE显示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组,随访5年,全因死亡有降低的趋势1(1b级)UKPDS10年的随访结果显示:格列本脲和氯磺丙脲治疗组的患者,全因死亡风险下降13%(P=0.007)2(1b级)Sheet1

Chart1

列1



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胰岛素促泌剂

二甲双胍

噻唑烷二酮类

α-糖苷酶抑制剂

DPP-4抑制剂

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列1

胰岛素促泌剂

二甲双胍

噻唑烷二酮类

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α-糖苷酶抑制剂

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非西班牙裔白种人

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FPG<6.9

6.9≤FPG<8.3

8.3≤FPG<9.7

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格列美脲

格列齐特缓释片

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