我们有理由认为，IFG与IGT人群在血糖波动方面的差异可能是两类人群预后出现显著差异的原因之一。也就是说，即使低水平的血糖波动也会影响患者预后。以上我们分析了血糖波动可能与CV风险之间存在密切联系，接下来要回答的问题就是为什么血糖波动会带来额外的心血管风险？与其他代谢指标波动对心血管功能会产生不利影响的机制类似，血糖波动也是通过影响血管内皮功能继而增加心血管事件风险的。首先在进餐后血糖血脂等相关指标都会有波动性升高，由此对血管内皮产生诸多不利影响（氧化应激-内皮损伤-最终导致动脉粥样硬化进程加速），长期反复作用终将诱发心血管事件。从形态上分析人脐静脉内皮细胞的改变，箭头表示细胞核受破坏。我们可以看到A图里面是5mM葡萄糖浓度。B图是20mM葡萄糖浓度，部分的内皮细胞已经发生了细胞凋亡典型的核固缩及浓缩的典型代谢学的改变。C图是5/20mM交替培养组，14天后的培植，正常和高葡萄糖交替对人脐静脉内皮细胞的破坏最显著。正常和高葡萄糖交替的影响比持续高血糖(p<0.001)和正常血糖(p<0.001)更大，更有害。更多的出现了细胞凋亡的改变，从而证实了正常和高葡萄糖交替培养的环境比持续性高葡萄糖更能够引起血管内皮细胞的凋亡。MorphologicalanalysisofHUVECs(Humanumbilicalveinendothelialcells)culturedongelatin-coatedslides,fixed,andstained.Arrows,nuclearpiknosis.Apoptoticdeathwasmonitoredbymorphologicalanalysis,showingafter14dayspronouncednuclearpiknosisinHUVECpopulationstreatedwithfluctuatingglucose.Atthe14thday,stablehighglucosecausedincreasedDNAfragmentationwhencomparedwithnormalglucose(p<0.01)andthatintermittenthighglucosehadamoredeleteriouseffect(p<0.001vs.stablehighglucoseandp<0.001vs.normalglucose这里评价的主要是24小时平均血糖波动幅度（MAGE），可以看到MAGE与前列腺素代谢产物——8-isoPGF2α高度相关，相关系数接近于0.9。同时也可以看到在基数状态下血糖升高的幅度，简称AUC，与氧化应激指标密切相关的系数是0.55。高血糖状态下可使主动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞ROS（ROSReactiveoxygenspecies活性氧）明显增加，ROS是介导细胞凋亡的物质，过多的ROS通过损伤DNA蛋白质，脂质过氧化等多种途径诱发细胞发生调亡。综合以上研究结果我们得到研究结论：高低交替间歇性高葡萄糖比持续高糖更显著增加细胞以及线粒体的氧化应激和促使内皮细胞凋亡。这是体外培养的结果。RNA转移吸印技术检测培养14天以后的ICAM-1,VCAM-1,E-选择蛋白和IL-6表达，结果均明显增强正常葡萄糖跟高葡萄糖交替培养的环境对细胞培养，可以看到这几个黏附因子和炎症因子，高糖和正常交替的这组的表达是显著升高的。高糖环境下这些黏附因子以及炎症因子也是升高的，但是升高的幅度就没有交替培养组的明显。所以说间歇性高葡萄糖可增加黏附因子和炎症因子的表达。与持续性的血糖升高相比较，血糖波动所引发的血管内皮功能受损及氧化应激增加更为明显。本研究在15名初诊2型糖尿病患者中先后（给予的顺序是随机的）给予三种不同的静脉高糖刺激（静脉持续10mmol/L,15mmol/L或间断高糖刺激5-15mmol/L），结果表明接受间断高糖刺激的患者内皮功能损伤和氧化应激水平最为显著。上图描述的是糖尿病患者高血糖监测过程。A图：在24小时内，血糖1）每6h增加为15mmol/l和接下来6h达到正常水平（黄色线），2）维持在15mmol/升（绿色线）（峰值），3）维持到10mmol/l（蓝色线）（平均血糖值/24小时实验）。B、C图：在实验期间和24h结束后，分别测量FMD和硝基酪氨酸。那么，血糖波动是否有量化评估的指标呢？波动高血糖与餐后高血糖是相对应的，随着对发生机理的研究，发现餐后血糖单纯的升高并不是血糖升高所决定的，而是血糖升高的这个动态波动改变才对机体产生更为明显的损伤。目前对高血糖的定义还没有统一，所以与餐后血糖交互使用，但目前越来越多的文献对餐后高血糖要加一些注释，就加了以上一些修饰词来描述。这些词就是强调血糖的波动不是单纯指的血糖的升高。Excursion:themagnitudeoftheglucoseriseordecrease.(Diabetescare.2002;25:1247-1248)Swing:tomovebackwardsandforwardsorroundandround,fromafixedpointonceorregularly(朗文现代英汉双解词典)Swing:intorapidglucoseswingsincludingthedeclinesfromrelativelyhighglucoselevelsduringpostprandialperiodstolowvaluesoreventoasymptomatichypoglycemia,asobservedoverinterprandialperiod.（JAMA.2006;295:1681-1687.）Fluctuation:theacutefluctuationsofglucosearoundameanvalue(JAMA.2006;295:1681-1687.)Increment:aincrease.(Diabetescare.2002;25:737-741.)MAGE：平均血糖波动幅度AUCpp:：基础值以上的血糖值升高的幅度作为一个指标可用于量化评估血糖波动指标很多，如血糖水平的标准差（SDBG）、血糖的时间百分比、曲线下面积或频数分布等等。但被公认参考价值较高、最常被使用是平均血糖波动幅度（MAGE）。MAGE被认为能真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整体水平,即相似的HbA1c可以具有不同的MAGE值。糖尿病患者的血糖波动的最高值绝大部分出现于餐后血糖阶段，而低血糖发作往往是出现最低值的原因，因此糖尿病患者的血糖控制遵循的原则就是“消峰去谷”。在常用降糖药物中，阿卡波糖是控制血糖的理想选择。它在有效控制各项血糖指标的同时，还能够降低低血糖的发生，有效改善血糖波动。左侧图表是一项历时13.9周的临床研究，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77%）患者服用的阿卡波糖剂量为50mg,每日三次。治疗后患者负荷后2h血糖（PBG）、空腹血糖（FBG）以及糖化血红蛋白（HbA1c）均得到显著降低。右侧图表则展示了阿卡波糖改善低血糖的疗效，30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2型糖尿病患者，在早餐前给予阿卡波糖50mg。结果表明，接受阿卡波糖治疗的患者餐前血糖显著升高，阿卡波糖降低了餐前低血糖的发生。阿卡波糖单药治疗即能有效改善血糖波动，在本研究中，糖尿病患者接受阿卡波糖50mg/tid治疗7周，通过比较治疗前后持续血糖监测（CGM）结果发现，阿卡波糖治疗“消峰去谷”作用明显，显著降低血糖波动幅度。阿卡波糖不仅单药治疗疗效显著，与其他常用降糖药物联合时同样能够增加对血糖波动的改善疗效。在本研究中，40例新诊断的糖尿病患者，随机分为单药治疗组（n=20）和联合治疗组（n=20），分别接受格列吡嗪控释片和格列吡嗪+阿卡波糖治疗8周。研究者发现与格列吡嗪控释片单药治疗相比较，格列吡嗪+阿卡波糖更有效控制血糖波动。在我国糖尿病患者中，阿卡波糖也有确切的临床证据。86名使用预混胰岛素类似物每日两次的中国T2DM患者，患者基线HbA1c<6.5%，按照血糖波动幅度分为三组。其中MAGE较高的患者11名，在原胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖50mg/tid治疗2周，治疗前后接受持续血糖监测（CGM）。结果表明：接受阿卡波糖治疗的患者日内平均血糖波动幅度(MACE)显著降低40%（与治疗前相比较：P<0.01）；日间血糖平均绝对差(MODD)显著降低15%（与治疗前相比较：P<0.05）。本研究证实阿卡波糖改善血糖波动，能够切实降低与动脉硬化相关的炎症因子。48名早期2型糖尿病患者（年龄61±8岁），基线HbA1c≤7%，既往未接受降糖治疗。随机接受阿卡波糖（最大至100mg/tid）或安慰剂治疗20周。研究结果证实，阿卡波糖显著降低了各项能够加速动脉粥样硬化的相关炎症因子水平，疗效确切。正因为阿卡波糖卓越的控糖疗效以及改善血糖波动的独特临床优势，使得阿卡波糖的临床疗效与众不同。在这项临床研究中，虽然阿卡波糖与那格列奈均有效降低了2型糖尿病患者餐后血糖，降糖疗效并无显著差异；但阿卡波糖有效改善2型糖尿病患者内皮功能，显著优于那格列奈。发表于《柳叶刀》（LANCET）上随机、双盲、对照国际多中心临床试验STOP-NIDDM研究结果表明，服用阿卡波糖3年可使糖耐量异常(IGT)人群任一心血管事件的风险降低49%，高血压风险降低34%，心肌梗死风险降低91%(两组的事件数均较少)。STOP-NIDDM研究结果证实，阿卡波糖可降低餐后血糖，减缓动脉粥样硬化的进展，降低心血管事件发生风险，这也是目前唯一一项提示降糖药物降低IGT人群心血管风险的研究。MeRIA7分析收入了7项阿卡波糖干预研究，进行回顾性荟萃分析。研究结果显示，对于2型糖尿病患者，阿卡波糖治疗可使心肌梗死发生风险降低64%，任一心血管事件发生风险降低35%。小结一下，DM患者心血管及死亡风险显著高于非DM人群，DM患者额外的心血管风险来自于多个方面，血糖波动是其中不容忽视的重要一环。因血糖波动诱发的氧化应激是内皮功能损伤以致靶器官损伤的重要原因。合理选择口服降糖药物，有效改善血糖波动，有助于降低DM患者CV风险，阿卡波糖是控制血糖，降低血糖波动的理想选择，SMBG在2型糖尿病胰岛素治疗者中的应用价值SMBG可使HbA1c平均降低0.13%-1.00%SMBG频率越高，血糖改善越明显,每日增加1次血糖监测，使HbA1c降低约0.16%-0.65%SMBG使胰岛素使用者的低血糖风险降低1.5－4倍SMBG降低非致死性微血管和大血管并发症31%SMBG降低平均死亡风险27%COMPUS.SystematicreviewofuseofBGteststripsforthemanagementofDM.2009RodbardD.JDiabetesScienceandTechnology.2007;1:62-71.SchuttM.ExpClinEndocrinolDiabetes.2006;114:384-388.SMBG在2型糖尿病非胰岛素治疗者中的应用价值非胰岛素治疗者的SMBG使HbA1c平均降低0.25%基线的血糖控制越差，SMBG协助降糖的效果越明显强化教育和SMBG联合干预，可进一步改善血糖对有抑郁倾向的患者，应加强指导COMPUS.SystematicreviewofuseofBGteststripsforthemanagementofDM.2009SMBG在2型糖尿病胰岛素治疗者中的应用——RCT研究中HbA1c的改善COMPUS.SystematicreviewofuseofBGteststripsforthemanagementofDM.20094/天×1天/周vs无SMBG4/天×1天/2周vs无SMBG4/天×1天/月vs无SMBG4/天×1天/周vs4/天×1天/2周每增加1次/天每增加1次/天>=1/天vs无SMBG评价血糖波动常用指标的优缺点评价指标优点缺点血糖水平的标准差（SDBG）估测血糖稳定性的简易参数，所有血糖测定值偏离平均血糖的程度无法区分主要的和细小的血糖波动,无法体现血糖波动对于机体组织器官损害的权重大小,也不能分析血糖波动的频率血糖的时间百分比、曲线下面积或频数分布在一定程度上反映血糖稳定性的特征不能反映血糖波动的频率和大小最大血糖波动幅度（LAGE）取决于血糖的最高和最低值不能充分利用血糖监测值的全部信息,仅能反映糖尿病患者日内单一的最大的血糖波动M值（M-Value）实际上包含了整体血糖水平和血糖稳定性两方面的信息,重点评估低血糖的因素平均血糖波动幅度（MAGE）能真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整体水平,即相似的HbA1c可以具有不同的MAGE值低血糖指数（LBMI）通过对血糖测定值进行相应的数学处理,综合分析血糖低值发生的频率和程度以评估严重低血糖的风险对血糖监测的频率与时间的选择都有一定的要求周健等，NatlMedJChina,August15,2006,Vol86,No.30.合理选择口服降糖药物，控制血糖波动正常血糖范围糖尿病的血糖管理：“消峰去谷”3:00AM6:00AM9:00AM12:00PM3:00PM6:00AM9:00AM12:00AM1510507.8mmol/L控制高血糖控制高血糖避免低血糖避免低血糖203.9mmol/L血糖水平（mmol/L）时间糖尿病患者一日动态血糖监测（CGMS）模式图注：正常血糖范围参考2010年中国糖尿病防治指南阿卡波糖有效控制高血糖的同时，降低低血糖风险历时13.9周，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77%）患者服用的阿卡波糖剂量为50mg,每日三次。PanCY,etal.ClinDrugInvestig.2007;27(6):397-405.0.20.40.60.81.01.21.400341526血糖水平（mmol/L）糖化血红蛋白水平（%）-5.48-2.34-1.4HbA1cPBGFBG30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2型糖尿病患者，早餐喜食粥，在早餐前给予阿卡波糖50mg。150100500餐前血糖水平（mgl/dL）126.975.6治疗前治疗后显著降低各项血糖指标改善患者餐前血糖HsiehCJ.DiabetesResClinPract.2010Sep;89(3):e66-8.阿卡波糖“消峰去谷”：降低餐后血糖改善血糖波动持续性血糖监测:阿卡波糖3x50mg/日治疗7周前后比较11.Zick,AcarboseFibel2001.2.CerielloA.Diabetes,2005;54:1-7.时间血糖水平（mg/dL）阿卡波糖联合格列吡嗪控释片，加强“消峰去谷”作用BaoYQ,etal.ClinExpPharmacolPhysiol.2010May;37(5-6):564-8.40例新诊断的糖尿病患者，随机分为单药治疗组（n=20）和联合治疗组（n=20），分别接受格列吡嗪控释片和格列吡嗪+阿卡波糖治疗8周。接受胰岛素治疗的中国糖尿病患者，加用阿卡波糖后血糖波动幅度得到显著改善SUJian-bin,etal.ChinMedJ2011;124(1):144-147.141086164201286名使用预混胰岛素类似物每日两次的T2DM患者，基线HbA1c<6.5%，按照血糖波动幅度分为三组，其中MAGE较高的患者11名，在原胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖50mg/tid治疗2周，治疗前后接受持续血糖监测（CGM）。接受阿卡波糖治疗后接受阿卡波糖治疗前接受阿卡波糖治疗后，患者（n=11）：日内平均血糖波动幅度(MACE)显著降低40%（P<0.01）日间血糖平均绝对差(MODD)显著降低15%（P<0.05）0:006:0010:0018:002:008:0014:0020:004:0012:0016:0024:0022:00(时间)血糖水平（mmol/L）改善血糖波动，能够有效降低加速动脉粥样硬化的相关炎症因子JF.SANTILLI，et,al,JournalofThrombosisandHaemostasis,8:828–83711-dehydro-TXB2：尿中11-脱氢血栓素：血栓素A2的稳定代谢产物。P-selection：P-选择素，作为炎症标志物及细胞粘附分子介导了细胞之间的粘附、活化，启动了动脉粥样硬化，是炎症和栓塞的中心环节。8-iso-PGF2a：8-异-前列腺素F2a，自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸使其发生脂质过氧化而形成的稳定的终末产物。CD40L：炎症介质，广泛存在于与动脉粥样硬化(AS)相关的各种细胞,在AS各个阶段中均起重要作用,几乎贯穿了AS斑块发生、发展和破裂的全过程,被认为是这一炎症进程的关键环节。11-dehydro-TXB2P-选择素8-iso-PGF2aCD40L同样降低餐后血糖，不同降糖药物的对血管内皮功能改善疗效不同餐后FMD下降百分比（%）-8-6-4-2阿卡波糖组（n=10)0那格列奈组（n=10）对照组（n=10）P<0.00001P<0.05P<0.05FMD：血流介导的血管舒张功能KatoT,etal.CardiovascDiabetol.2010Mar24;9:12.阿卡波糖有效改善2型糖尿病患者内皮功能，显著优于那格列奈卓越降糖疗效带来更多CV获益：阿卡波糖显著降低IGT人群心血管事件风险心血管事件患者数量风险降低（%）P值阿卡波糖组n=682安慰剂组n=686冠心病心肌梗死112910.02心绞痛512550.13血管重建1120390.18心源性死亡12450.63充血性心力衰竭02--脑血管意外/卒中24440.51外周血管疾病11-0.93任何事先设定的心血管事件1532490.0300.511.52阿卡波糖更优安慰剂更优Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.卓越降糖疗效带来更多CV获益：阿卡波糖显著降低2型糖尿病患者心血管事件风险心血管事件患者数量（%）风险比（95%CI）P值阿卡波糖组n=1248安慰剂组n=932心血管死亡5（0.40）6（0.64）0.62（0.19-2.05）0.4368心肌梗死9（0.72）19（2.04）0.36（0.16-0.80）0.0120心绞痛26（2.08）25（2.68）0.79（0.45-1.36）0.3883心力衰竭7（0.56）10（1.07）0.55（0.21-1.45）0.2251血管重建6（0.48）5（0.54）0.78（0.24-2.56）0.6784外周血管异常14（1.12）14（1.50）0.75（0.36-1.58）0.4558脑血管意外/卒中10（0.80）10（1.07）0.75（0.31-1.81）0.5269任何事先设定的心血管事件76（6.09）88（9.44）0.65（0.48-0.88）0.006100.511.52阿卡波糖更优安慰剂更优M.Hanefelda,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,10–16总结DM患者心血管及死亡风险显著高于非DM人群DM患者额外的心血管风险来自于多个方面，血糖异常波动是其中不容忽视的重要一环因血糖异常波动诱发的氧化应激是内皮功能损伤以致靶器官损伤的重要原因有效血糖监测可降低糖尿病微血管和大血管并发症发生风险31%合理选择口服降糖药物，有效的改善血糖异常波动，有助于降低DM患者CV风险众所周知，与血糖正常的人群相比较，糖尿病患者的心血管疾病及死亡风险均显著升高，早在1999年，著名的DECODE研究就量化了糖尿病患者的额外风险：与血糖正常人群相比较，糖尿病患者死亡风险加2倍。已有大量的临床研究明确指出常用血糖指标与心脑血管事件风险有着密切联系，但是除了空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白外，是否还有其他风险因素导致糖尿病患者心血管疾病风险增加呢？有许多临床专家认为，除了餐后、空腹以及HbA1c外，还有另一个血糖指标的维度在影响糖尿病患者的并发症风险，这个重要的代谢异常指标就是血糖波动。与血压波动一样，血糖波动同样也是心血管事件的独立危险因素。无论是在1型糖尿病还是2型糖尿病患者中，已有数个大规模回顾分析和荟萃分析已经证实血糖波动与糖尿病患者预后存在明确的相关性，引发众多临床关注。2009年diabetescare刊登的一篇论文中，对中国健康成人血糖波动的参考值给出了如下指标：24-hMBG参考值为119mg/dl，血糖高于140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）。如血糖波动超过此范围，就应关注是否有血糖异常了。首先我们来了解一下什么是血糖波动？在糖尿病患者一天的生活中，血糖可能会因为进餐、用药、应激等多种原因出现反复的波动。由于糖尿病患者自身控制血糖的能力较低，因此血糖的波动往往会超出正常血糖范围，通过动态血糖监测我们可以清晰的看到患者血糖的波动情况。通常我们判断患者血糖状况是通过HbA1c水平，但由于其是反映患者较长一段时间内血糖平均水平的一个代谢指标。因此即使两个患者HbA1c水平完全一样，通过平均血糖我们也无法了解患者血糖波动的具体情况。前面我简单介绍了血糖波动是什么，那么血糖波动是否真的会造成血管损伤导致临床事件风险增加？它到底是通过怎样的途径增加心血管风险的呢？在这项临床研究中，研究者对来自DCCT研究的1441名患者进行了长期观察，每一名患者每年都需检测4次A1c。研究者发现A1c变异性的标准差与视网膜病变、肾脏病都存在正相关。这也证明血糖波动与微血管病变发生率成正比。在2010年的欧洲糖尿病年会上，一项来自日本的临床研究对689名2型糖尿病患者进行了平均3.3年的随访。研究者发现：与HbA1c的变异程度较低的患者相比较，HbA1c的变异程度较高的患者心血管事件发生率显著升高。这表明糖化血红蛋白的波动与T2DM患者心血管疾病，也就是大血管事件同样存在密切关系。另有一项发表于2010年的临床研究入选了2004年1月至2007年12月在荷兰一家医院18张床位的5728名ICU住院患者，研究者对患者的血糖情况与死亡率作了分析。研究者发现，ICU患者的死亡风险不仅与平均血糖水平有关，还与血糖波动幅度有关。血糖波动糖尿病患者预后的关系其实还有另外一方面的证据，接下来我将从糖尿病前期这个阶段，也就是IGT和IFG患者预后的差异来看看血糖波动对预后事件的影响。首先我们先来回顾一下IGT（糖耐量受损）和IFG（空服血糖受损）的定义。葡萄糖糖耐量受损（IGT）的诊断标准：空腹血糖值＜7.0mmol／L；负荷后（或口服75g葡萄糖后）2h血糖值≥7.8mmol/L，且<11.1mmol/L。空腹血糖受损（IFG），即空腹血糖值≥6.1mmol/L而＜7.0mmol/L,但负荷后2h血糖<7.8mmol/L。在2002年发表的Framingham后代研究中，研究者对既往无CVD也未接受过降糖治疗人群进行了血糖测查和临床事件观察。结果发现：将空腹血糖、平均血糖的影响排除后，负荷后2h血糖仍是CVD风险的独立危险因素，餐后2h血糖升高将使CVD风险增加40%。这表明在这群尚未发生疾病的高危人群中，负荷后血糖是比空腹血糖更为灵敏的预后预测指标。对IGT和IFG人群的预后分析有很多，我们选取其中比较有代表性的介绍一下。这是1999年发表于diabetescare杂志的一篇临床研究，研究者在1990-1992年入选了2534例受试者，分为三组：正常糖耐量（NGT组）（2016例），糖耐量减低（IGT）组（n=382）和糖尿病组（n=253）。1996年底结束，共随访7年。观察所有人群心血管事件和死亡发生情况。通过7年的观察，研究者发现IGT患者与IFG患者的心血管疾病死亡风险存在显著差异。在研究观察期间，IFG人群与NFG人群的CVD死亡风险并无显著差异，而IGT人群的CVD死亡风险却显著高于NGT人群（2.2倍）。这就促使我们思考，同为糖尿病前期，为何IGT与IFG人群预后会出现不同呢？2009年发表于中华医学杂志的一篇观察性研究可能能够给我们一些启示，研究者通过对IFG、IGT、2型糖尿病患者以及糖耐量正常人群血糖谱的观察，得出如下结论：单纯IGT人群血糖波动特征最接近于T2DM，而单纯IFG人群血糖波动特征最接近于NGT。从血糖波动的危害看平稳控制血糖的重要性南昌大学第二附属医院余戎毋庸置疑：糖尿病患者的CVD和死亡风险显著高于非糖尿病患者TheDECODEstudygroup.Lancet.1999Aug21;354(9179):617-21.DECODE研究：按照WHO2h血糖诊断标准评价不同人群累积死亡风险已知糖尿病糖尿病（WHO诊断标准）IGT人群血糖正常人群与血糖正常人群相比较，糖尿病患者死亡风险增加2倍随访时间（年）累积死亡风险糖尿病患者的额外风险来自何处？空腹血糖水平升高（即使在正常范围内）与心血管风险密切相关。PeregD,etal.AmJCardiol.2010Dec1;106(11):1602-5.餐后血糖即使在非糖尿病患者中也是心血管死亡的独立预测指标。LinHJ,etal.DiabetesCare.2009Sep;32(9):1721-6.HbA1c水平与糖尿病发病以及心血管疾病、全因死亡有着密切联系。ElizabethSelvin,etal.NEnglJMed2010;362:800-11.？？？：是否还有其他增加糖尿病患者心血管疾病风险的异常代谢因素？HbA1c餐后血糖空腹血糖在常用血糖指标外，血糖波动也是导致糖尿病并发症的重要代谢异常餐后血糖HbA1c空腹血糖血糖波动激活氧化应激激活氧化应激并发症风险JOCHENSEUFERT,BrJDiabetesVascDis2011;11:(Suppl1)S2-S5.因血糖波动引发的心血管事件风险引发众多临床关注中国健康成人血糖波动的正常参考范围JIANZHOU,etal.DiabetesCare32:1188–1193,2009.建议中国健康成人血糖波动范围为：24-hMBG参考值为119mg/dl，血糖高于140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）。血糖浓度（mg/dl）MBG:血糖均值什么是血糖波动：糖尿病患者一天血糖变化情况示意动态血糖监测（CGMS）低血糖低血糖高血糖高血糖HbA1c与血糖波动血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDelPratoS.1999患者A患者B即使平均血糖相同，血糖波动情况可能完全不同HermanidesJ,et,al,CritCareMed2010;38:838–842血糖浓度（mg/dl)血糖浓度（mg/dl)时间（天）相同血糖均值和SD的患者可以出现完全不相同的血糖波动时间（天）患者1，平均血糖135mg/dl,SD=45mg/dl,MAG=5mg?dl-1?hr-1患者2，平均血糖135mg/dl,SD=45mg/dl,MAG=86mg?dl-1?hr-1123456798101112131415161719201820018016014012010080200180160140120100801234567981011121314151617192018MAG：血糖平均绝对差示意图，非真实患者数据。血糖波动带来的危害血糖波动与微血管病变发生率成正比KilpatrickES,et,al,DiabetesCare31:2198–2202,2008与平均HbA1c水平相比较，HbA1c变异性与微血管病变相关性更高来自DCCT研究的1441名患者，每年检测4次A1c。评价平均A1c水平和A1c变异性的标准差与视网膜病变和肾脏病的关系。所有数据均经过年龄、性别、疾病持续时间、治疗组和基线A1c水平校正。HbA1c水平与微血管病变HbA1c变异性与微血管病变EASD2010：糖化血红蛋白波动与T2DM患者心血管疾病发病率升高有关689名日本2型糖尿病，所有患者随访至少12个月。HbA1c的变异定义为每名患者自己在随访期内连续测量的HbA1c的SD值。在平均3.3年的随访期间，患者平均测量HbA1c26±14次，61名患者发生一级终点事件（包括卒中、心梗或需住院的心绞痛）。Fromthe46thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.(abstract79)与血糖值高低一样，血糖变异性同样会影响糖尿病住院患者死亡风险JeroenHermanides,MD，et,al,CritCareMed2010;38:838–842血糖波动增加血糖波动增加由血糖波动引发的思考：IGT与IFGWHO定义：IGT与IFG正常血糖IFG负荷后血糖mmol/L<7.87.8~<11.1≥11.1<6.1≥6.1~<7.0<7.0≥7.0空腹血糖mmol/LIGT糖尿病负荷后血糖为经口服75g葡萄糖后2小时的静脉血糖；若未测量2小时后血糖，则不能除外糖尿病和IGT的可能性。Definitionanddiagnosisofdiabetesmellitusandintermediatehyperglycaemia空腹血糖受损糖耐量减低Framingham后代研究：与空腹血糖相比较，负荷后血糖是更灵敏的预后预测指标Insummary,wefoundthatelevatedglucoselevels2hafteroralchallengeincreasedRRforincidentCVDbyupto40%,independentofelevatedlevelsofnonglycemicriskfactorsorfastingoraveragehyperglycemia.负荷后2h血糖升高将使CVD风险增加40%，这独立于非血糖危险因素和空腹、平均血糖值之外JAMESB.MEIGS,etal.DiabetesCare25:1845–1850,2002.在无CVD、未接受降糖治疗的患者中：同为糖尿病前期，IGT与IFG患者的临床预后却大为不同MAKOTOTOMINAGA,etal.DiabetesCare22:920–924,1999.IGT是心血管疾病死亡的危险因素，而IFG不是MAKOTOTOMINAGA,etal.DiabetesCare22:920–924,1999.日本糖尿病调查研究：始于1990-1992年，纳入2534例受试者，分为三组：正常糖耐量（NGT组）（2016例），糖耐量减低（IGT）组（n=382）和糖尿病组（n=253）。1996年底结束，共随访7年。IFGvsNFGRR:1.136(0.345–3.734)IGTvsNGTRR:2.219(1.076–4.577)P<0.05P=NS012345IFG与NFG人群心血管事件发生率无显著差异IGT人群心血管事件发生率显著高于NGTNFG：正常空腹血糖；IFG：空腹血糖受损NGT：正常糖耐量；IGT：糖耐量受损心血管疾病死亡的相对风险血糖波动情况：IGT人群接近于T2DM，而IFG人群接近于NGT单纯IGT组餐后波动增加，MAGE最高，FGE最低，血糖谱特征最接近于T2DM单纯IFG组由于基础血糖高，平均血糖水平明显升高，而反映进餐刺激后的血糖波动指标如平均血糖标准差、平均血糖波动幅度、血糖波动频率和反映日间血糖波动的平均绝对差和标准绝对差较NGT组均无显著性差异，血糖波动特征最接近于NGT康怡，陆菊明，孙敬芳，等,《中华医学杂志》2009年10期CGMS血糖值（mmol/L）时间（小时）血糖波动幅度不同，可能是IGT与IFG人群预后出现差异的原因之一IFGIGT即使低水平的血糖波动也会影响患者预后为什么血糖波动会带来额外的心血管风险？血糖及其他代谢指标波动导致心血管风险增加的机制HallerH,DiabetesResearchandClinicalPractice40Suppl.(1998)S43–S49代谢效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂血管效应内皮细胞功能异常动脉粥样硬化血管壁的氧化应激A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)间歇性高葡萄糖增加人脐静脉内皮细胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.JAMA.2006;295:1681-1687.P<0.001血糖波动与氧化应激密切相关MAGE、AUCpp与8-isoPGF2α高度相关尿8-isoPGF2α排泄速率（pg/mg肌酐）1200100080060040020000 20 40 60 80 100 120 140 160MAGE,mg/dLr=0.86研究结论高低交替间歇性高葡萄糖比持续高糖更显著增加氧化应激和内皮细胞凋亡间歇性高葡萄糖增加粘附分子和炎性因子表达L正常葡萄糖(5mM)H高葡萄糖(20mM)H\L间歇高葡萄糖(20\5mM)L.Piconi,L.Quagliaro,etal.JThrombHaemost2004;2:1453–9.RNA转移吸印技术VCAM-1ICAM-1E-SelectinIL-6HH\LL血糖波动引起血管内皮功能受损及氧化应激增加更为明显AntonioCeriello,et,al,ACeriello.DiabetesVOL.57,May2008,1349-54在15名初诊2型糖尿病患者中先后（给予的顺序是随机的）给予三种不同的静脉高糖刺激（静脉持续10mmol/L,15mmol/L或间断高糖刺激5-15mmol/L）FMD:flow-mediateddilatation如何量化评估血糖波动？什么是波动性高血糖？目前对于波动性高血糖尚无明确定义描述血糖波动的词语：Excursion：偏移、偏差、漂移，整体波动Fluctuation：波动、变动、起伏现象Spike：峰值Increment：增量、增大、增值、增额Swing：摆动、摇动、摆幅、振荡血糖变化观察指标血糖波动指标：24小时平均血糖波动幅度（MAGE）餐后血糖指标：餐后血糖增加值曲线下面积（AUCpp）慢性持续性血糖指标：24小时平均血糖、HbA1c，FPG，JAMA.2006;295:1681-1687.目前反映血糖波动的指标及监测手段血糖水平的标准差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖变异系数（FPG-CV）SMBG监测CGMS监测众所周知，与血糖正常的人群相比较，糖尿病患者的心血管疾病及死亡风险均显著升高，早在1999年，著名的DECODE研究就量化了糖尿病患者的额外风险：与血糖正常人群相比较，糖尿病患者死亡风险加2倍。已有大量的临床研究明确指出常用血糖指标与心脑血管事件风险有着密切联系，但是除了空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白外，是否还有其他风险因素导致糖尿病患者心血管疾病风险增加呢？有许多临床专家认为，除了餐后、空腹以及HbA1c外，还有另一个血糖指标的维度在影响糖尿病患者的并发症风险，这个重要的代谢异常指标就是血糖波动。与血压波动一样，血糖波动同样也是心血管事件的独立危险因素。无论是在1型糖尿病还是2型糖尿病患者中，已有数个大规模回顾分析和荟萃分析已经证实血糖波动与糖尿病患者预后存在明确的相关性，引发众多临床关注。2009年diabetescare刊登的一篇论文中，对中国健康成人血糖波动的参考值给出了如下指标：24-hMBG参考值为119mg/dl，血糖高于140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）。如血糖波动超过此范围，就应关注是否有血糖异常了。首先我们来了解一下什么是血糖波动？在糖尿病患者一天的生活中，血糖可能会因为进餐、用药、应激等多种原因出现反复的波动。由于糖尿病患者自身控制血糖的能力较低，因此血糖的波动往往会超出正常血糖范围，通过动态血糖监测我们可以清晰的看到患者血糖的波动情况。通常我们判断患者血糖状况是通过HbA1c水平，但由于其是反映患者较长一段时间内血糖平均水平的一个代谢指标。因此即使两个患者HbA1c水平完全一样，通过平均血糖我们也无法了解患者血糖波动的具体情况。前面我简单介绍了血糖波动是什么，那么血糖波动是否真的会造成血管损伤导致临床事件风险增加？它到底是通过怎样的途径增加心血管风险的呢？在这项临床研究中，研究者对来自DCCT研究的1441名患者进行了长期观察，每一名患者每年都需检测4次A1c。研究者发现A1c变异性的标准差与视网膜病变、肾脏病都存在正相关。这也证明血糖波动与微血管病变发生率成正比。在2010年的欧洲糖尿病年会上，一项来自日本的临床研究对689名2型糖尿病患者进行了平均3.3年的随访。研究者发现：与HbA1c的变异程度较低的患者相比较，HbA1c的变异程度较高的患者心血管事件发生率显著升高。这表明糖化血红蛋白的波动与T2DM患者心血管疾病，也就是大血管事件同样存在密切关系。另有一项发表于2010年的临床研究入选了2004年1月至2007年12月在荷兰一家医院18张床位的5728名ICU住院患者，研究者对患者的血糖情况与死亡率作了分析。研究者发现，ICU患者的死亡风险不仅与平均血糖水平有关，还与血糖波动幅度有关。血糖波动糖尿病患者预后的关系其实还有另外一方面的证据，接下来我将从糖尿病前期这个阶段，也就是IGT和IFG患者预后的差异来看看血糖波动对预后事件的影响。首先我们先来回顾一下IGT（糖耐量受损）和IFG（空服血糖受损）的定义。葡萄糖糖耐量受损（IGT）的诊断标准：空腹血糖值＜7.0mmol／L；负荷后（或口服75g葡萄糖后）2h血糖值≥7.8mmol/L，且<11.1mmol/L。空腹血糖受损（IFG），即空腹血糖值≥6.1mmol/L而＜7.0mmol/L,但负荷后2h血糖<7.8mmol/L。在2002年发表的Framingham后代研究中，研究者对既往无CVD也未接受过降糖治疗人群进行了血糖测查和临床事件观察。结果发现：将空腹血糖、平均血糖的影响排除后，负荷后2h血糖仍是CVD风险的独立危险因素，餐后2h血糖升高将使CVD风险增加40%。这表明在这群尚未发生疾病的高危人群中，负荷后血糖是比空腹血糖更为灵敏的预后预测指标。对IGT和IFG人群的预后分析有很多，我们选取其中比较有代表性的介绍一下。这是1999年发表于diabetescare杂志的一篇临床研究，研究者在1990-1992年入选了2534例受试者，分为三组：正常糖耐量（NGT组）（2016例），糖耐量减低（IGT）组（n=382）和糖尿病组（n=253）。1996年底结束，共随访7年。观察所有人群心血管事件和死亡发生情况。通过7年的观察，研究者发现IGT患者与IFG患者的心血管疾病死亡风险存在显著差异。在研究观察期间，IFG人群与NFG人群的CVD死亡风险并无显著差异，而IGT人群的CVD死亡风险却显著高于NGT人群（2.2倍）。这就促使我们思考，同为糖尿病前期，为何IGT与IFG人群预后会出现不同呢？2009年发表于中华医学杂志的一篇观察性研究可能能够给我们一些启示，研究者通过对IFG、IGT、2型糖尿病患者以及糖耐量正常人群血糖谱的观察，得出如下结论：单纯IGT人群血糖波动特征最接近于T2DM，而单纯IFG人群血糖波动特征最接近于NGT。我们有理由认为，IFG与IGT人群在血糖波动方面的差异可能是两类人群预后出现显著差异的原因之一。也就是说，即使低水平的血糖波动也会影响患者预后。以上我们分析了血糖波动可能与CV风险之间存在密切联系，接下来要回答的问题就是为什么血糖波动会带来额外的心血管风险？与其他代谢指标波动对心血管功能会产生不利影响的机制类似，血糖波动也是通过影响血管内皮功能继而增加心血管事件风险的。首先在进餐后血糖血脂等相关指标都会有波动性升高，由此对血管内皮产生诸多不利影响（氧化应激-内皮损伤-最终导致动脉粥样硬化进程加速），长期反复作用终将诱发心血管事件。从形态上分析人脐静脉内皮细胞的改变，箭头表示细胞核受破坏。我们可以看到A图里面是5mM葡萄糖浓度。B图是20mM葡萄糖浓度，部分的内皮细胞已经发生了细胞凋亡典型的核固缩及浓缩的典型代谢学的改变。C图是5/20mM交替培养组，14天后的培植，正常和高葡萄糖交替对人脐静脉内皮细胞的破坏最显著。正常和高葡萄糖交替的影响比持续高血糖(p<0.001)和正常血糖(p<0.001)更大，更有害。更多的出现了细胞凋亡的改变，从而证实了正常和高葡萄糖交替培养的环境比持续性高葡萄糖更能够引起血管内皮细胞的凋亡。MorphologicalanalysisofHUVECs(Humanumbilicalveinendothelialcells)culturedongelatin-coatedslides,fixed,andstained.Arrows,nuclearpiknosis.Apoptoticdeathwasmonitoredbymorphologicalanalysis,showingafter14dayspronouncednuclearpiknosisinHUVECpopulationstreatedwithfluctuatingglucose.Atthe14thday,stablehighglucosecausedincreasedDNAfragmentationwhencomparedwithnormalglucose(p<0.01)andthatintermittenthighglucosehadamoredeleteriouseffect(p<0.001vs.stablehighglucoseandp<0.001vs.normalglucose这里评价的主要是24小时平均血糖波动幅度（MAGE），可以看到MAGE与前列腺素代谢产物——8-isoPGF2α高度相关，相关系数接近于0.9。同时也可以看到在基数状态下血糖升高的幅度，简称AUC，与氧化应激指标密切相关的系数是0.55。高血糖状态下可使主动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞ROS（ROSReactiveoxygenspecies活性氧）明显增加，ROS是介导细胞凋亡的物质，过多的ROS通过损伤DNA蛋白质，脂质过氧化等多种途径诱发细胞发生调亡。综合以上研究结果我们得到研究结论：高低交替间歇性高葡萄糖比持续高糖更显著增加细胞以及线粒体的氧化应激和促使内皮细胞凋亡。这是体外培养的结果。RNA转移吸印技术检测培养14天以后的ICAM-1,VCAM-1,E-选择蛋白和IL-6表达，结果均明显增强正常葡萄糖跟高葡萄糖交替培养的环境对细胞培养，可以看到这几个黏附因子和炎症因子，高糖和正常交替的这组的表达是显著升高的。高糖环境下这些黏附因子以及炎症因子也是升高的，但是升高的幅度就没有交替培养组的明显。所以说间歇性高葡萄糖可增加黏附因子和炎症因子的表达。与持续性的血糖升高相比较，血糖波动所引发的血管内皮功能受损及氧化应激增加更为明显。本研究在15名初诊2型糖尿病患者中先后（给予的顺序是随机的）给予三种不同的静脉高糖刺激（静脉持续10mmol/L,15mmol/L或间断高糖刺激5-15mmol/L），结果表明接受间断高糖刺激的患者内皮功能损伤和氧化应激水平最为显著。上图描述的是糖尿病患者高血糖监测过程。A图：在24小时内，血糖1）每6h增加为15mmol/l和接下来6h达到正常水平（黄色线），2）维持在15mmol/升（绿色线）（峰值），3）维持到10mmol/l（蓝色线）（平均血糖值/24小时实验）。B、C图：在实验期间和24h结束后，分别测量FMD和硝基酪氨酸。那么，血糖波动是否有量化评估的指标呢？波动高血糖与餐后高血糖是相对应的，随着对发生机理的研究，发现餐后血糖单纯的升高并不是血糖升高所决定的，而是血糖升高的这个动态波动改变才对机体产生更为明显的损伤。目前对高血糖的定义还没有统一，所以与餐后血糖交互使用，但目前越来越多的文献对餐后高血糖要加一些注释，就加了以上一些修饰词来描述。这些词就是强调血糖的波动不是单纯指的血糖的升高。Excursion:themagnitudeoftheglucoseriseordecrease.(Diabetescare.2002;25:1247-1248)Swing:tomovebackwardsandforwardsorroundandround,fromafixedpointonceorregularly(朗文现代英汉双解词典)Swing:intorapidglucoseswingsincludingthedeclinesfromrelativelyhighglucoselevelsduringpostprandialperiodstolowvaluesoreventoasymptomatichypoglycemia,asobservedoverinterprandialperiod.（JAMA.2006;295:1681-1687.）Fluctuation:theacutefluctuationsofglucosearoundameanvalue(JAMA.2006;295:1681-1687.)Increment:aincrease.(Diabetescare.2002;25:737-741.)MAGE：平均血糖波动幅度AUCpp:：基础值以上的血糖值升高的幅度作为一个指标可用于量化评估血糖波动指标很多，如血糖水平的标准差（SDBG）、血糖的时间百分比、曲线下面积或频数分布等等。但被公认参考价值较高、最常被使用是平均血糖波动幅度（MAGE）。MAGE被认为能真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整体水平,即相似的HbA1c可以具有不同的MAGE值。糖尿病患者的血糖波动的最高值绝大部分出现于餐后血糖阶段，而低血糖发作往往是出现最低值的原因，因此糖尿病患者的血糖控制遵循的原则就是“消峰去谷”。在常用降糖药物中，阿卡波糖是控制血糖的理想选择。它在有效控制各项血糖指标的同时，还能够降低低血糖的发生，有效改善血糖波动。左侧图表是一项历时13.9周的临床研究，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77%）患者服用的阿卡波糖剂量为50mg,每日三次。治疗后患者负荷后2h血糖（PBG）、空腹血糖（FBG）以及糖化血红蛋白（HbA1c）均得到显著降低。右侧图表则展示了阿卡波糖改善低血糖的疗效，30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2型糖尿病患者，在早餐前给予阿卡波糖50mg。结果表明，接受阿卡波糖治疗的患者餐前血糖显著升高，阿卡波糖降低了餐前低血糖的发生。阿卡波糖单药治疗即能有效改善血糖波动，在本研究中，糖尿病患者接受阿卡波糖50mg/tid治疗7周，通过比较治疗前后持续血糖监测（CGM）结果发现，阿卡波糖治疗“消峰去谷”作用明显，显著降低血糖波动幅度。阿卡波糖不仅单药治疗疗效显著，与其他常用降糖药物联合时同样能够增加对血糖波动的改善疗效。在本研究中，40例新诊断的糖尿病患者，随机分为单药治疗组（n=20）和联合治疗组（n=20），分别接受格列吡嗪控释片和格列吡嗪+阿卡波糖治疗8周。研究者发现与格列吡嗪控释片单药治疗相比较，格列吡嗪+阿卡波糖更有效控制血糖波动。在我国糖尿病患者中，阿卡波糖也有确切的临床证据。86名使用预混胰岛素类似物每日两次的中国T2DM患者，患者基线HbA1c<6.5%，按照血糖波动幅度分为三组。其中MAGE较高的患者11名，在原胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖50mg/tid治疗2周，治疗前后接受持续血糖监测（CGM）。结果表明：接受阿卡波糖治疗的患者日内平均血糖波动幅度(MACE)显著降低40%（与治疗前相比较：P<0.01）；日间血糖平均绝对差(MODD)显著降低15%（与治疗前相比较：P<0.05）。本研究证实阿卡波糖改善血糖波动，能够切实降低与动脉硬化相关的炎症因子。48名早期2型糖尿病患者（年龄61±8岁），基线HbA1c≤7%，既往未接受降糖治疗。随机接受阿卡波糖（最大至100mg/tid）或安慰剂治疗20周。研究结果证实，阿卡波糖显著降低了各项能够加速动脉粥样硬化的相关炎症因子水平，疗效确切。正因为阿卡波糖卓越的控糖疗效以及改善血糖波动的独特临床优势，使得阿卡波糖的临床疗效与众不同。在这项临床研究中，虽然阿卡波糖与那格列奈均有效降低了2型糖尿病患者餐后血糖，降糖疗效并无显著差异；但阿卡波糖有效改善2型糖尿病患者内皮功能，显著优于那格列奈。发表于《柳叶刀》（LANCET）上随机、双盲、对照国际多中心临床试验STOP-NIDDM研究结果表明，服用阿卡波糖3年可使糖耐量异常(IGT)人群任一心血管事件的风险降低49%，高血压风险降低34%，心肌梗死风险降低91%(两组的事件数均较少)。STOP-NIDDM研究结果证实，阿卡波糖可降低餐后血糖，减缓动脉粥样硬化的进展，降低心血管事件发生风险，这也是目前唯一一项提示降糖药物降低IGT人群心血管风险的研究。MeRIA7分析收入了7项阿卡波糖干预研究，进行回顾性荟萃分析。研究结果显示，对于2型糖尿病患者，阿卡波糖治疗可使心肌梗死发生风险降低64%，任一心血管事件发生风险降低35%。小结一下，DM患者心血管及死亡风险显著高于非DM人群，DM患者额外的心血管风险来自于多个方面，血糖波动是其中不容忽视的重要一环。因血糖波动诱发的氧化应激是内皮功能损伤以致靶器官损伤的重要原因。合理选择口服降糖药物，有效改善血糖波动，有助于降低DM患者CV风险，阿卡波糖是控制血糖，降低血糖波动的理想选择，Sheet1
Chart1
Series2
Series3
HbA1c差值
SMBG4次/天×1天/周vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/2周vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/月vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/周vs4次/天×1天/2周
增加1次/天
SMBG>=1次/天vs无SMBG
SMBG<1次/天vs无SMBG
-.00
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HbA1c差值
HbA1c差值(%)
SMBG4次/天×1天/周vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/2周vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/月vs无SMBG
SMBG4次/天×1天/周vs4次/天×1天/2周
增加1次/天
增加1次/天
SMBG>=1次/天vs无SMBG
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