激素的基础知识生命活动激素的特征特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官激素的种类肾上腺结构体内天然激素肾上腺：皮质和髓质皮质：－糖皮质激素：可的松和氢化可的松－盐皮质激素：醛固酮和去氧皮质醇－性激素：雄性激素髓质：肾上腺素、非肾上腺素皮质激素的分泌下丘脑－垂体轴肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：ACTH的分泌应激机理ACTH的分泌反馈机理ACTHACTH的生物节律抗炎作用模式细胞反应作用模式糖皮质激素生理效应糖代谢:升高血糖蛋白代谢:负氮平衡脂肪代谢:脂肪重新分布水,电解质代谢:储Na排Ca对代谢的影响对代谢的影响对代谢的影响促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原异生。抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。对代谢的影响对代谢的影响激素的代谢作用盐：－肾脏钠潴留和钾排泄－轻微升高血压钙：高剂量产生骨质疏松糖皮质激素药理作用抗炎:稳定溶酶体膜增加肥大细胞颗粒的稳定性提高血管对儿茶酚胺敏感性抑制白细胞,巨细胞移行血管外抑制纤维母细胞DNA的合成糖皮质激素药理作用免疫抑制作用:抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理降低淋巴细胞数糖皮质激素药理作用抗休克作用:扩张痉挛收缩的血管加强心脏收缩降低血管对缩血管活性物质的敏感性稳定溶酶膜,减少心脏抑制因子糖皮质激素药理作用抗毒作用:提高机体对细菌内毒素的耐受力减少内热源的释放降低体温调节中枢对热源的敏感性激素的其他作用心血管系统： －保护血管壁 －对心脏的积极作用（增加收缩力） －长期治疗产生高血压肌肉 －激素不足产生肌萎缩 －去炎松产生肌病激素的其他作用中枢神经系统： －不足时产生冷漠和抑郁 －高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精神失常间叶细胞组织： －显著的抗炎作用给药方法及原则给药方法给药方法给药方法给药方法不同疗程给药方式遏抑治疗的基本原则●GCS:当其他治疗无反应时使用●GCS:应选用生物半衰期短的制剂●GCS：应使用钠潴留作用最少的制剂●GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂●GCS:应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间激素使用基本准则●紧急治疗3Ls原则:不要太晚使用 不要太低（剂量）不要太长（时限）●短期治疗炎症加重时-治疗时限（<10天）：可以突然停药，不需减撤药-最佳使用剂量1mg/kg/d-1天一次早晨时使用-如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗使用的基本原则●长程治疗-选用生物半衰期短的GCS-选择能1天1次使用的激素-选择可以转换成ADT疗法的激素-剂量递减原则:10%/10天代谢和排泄●代谢：结合成葡萄糖醛酸●清除：肾脏不良反应和并发症Cushings综合症● 蛋白质的破坏：皮肤、肌肉、骨、血管组织中蛋白质的破坏● 血糖升高● 脂肪重新分配：躯干、颈、脸● 高血压● 多毛症皮质激素长期治疗副作用●升高血糖●脂肪的分解和重新分布●蛋白质合成能力减退－肌无力－伤口愈合能力减退－皮肤变薄－血管变脆－骨质疏松激素停用综合征Addisons病● 失盐失水● 血粘度增高● 血压下降● 高钾血症● 无力（疲劳）● 消化不良● 体重下降反跳现象副作用的合理控制Cushing''s:形态学疾患-糖尿病-高血压-高血脂-骨质疏松症水/钠潴留男性化严重CNS疾患<8mg/d时偶见如有此病：导致平衡失调罕见罕见<8mg/d时少见合成GCS无此作用8mg/d时罕见少见，特别是有潜质者副作用合理控制消化道疾患细菌感染病毒感染肾上腺分泌不足生长延缓骨质疏松白内障动脉硬化比NSAID少迟发性加重连续治疗时易发：最好采用ADT疗法ADT使用时少有16mg/天时可能发生治疗时间延长时有争论性禁忌症激素治疗禁忌症绝对即往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应骨髓或外骨髓增殖疾患播散性带状疱疹全身霉菌感染相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史糖皮质激素一样吗？法玛西亚普强公司1935年，普强公司推出第一个商品化的可适用的肾上腺皮质提取物30年代晚期，普强公司分离出可的松1953，普强公司向市场推出氢化可的松1957年，推出甲泼尼龙甲泼尼龙分子结构皮质激素的结构皮质激素抗炎作用比较激素 等效抗炎剂量 抗炎强度无氟激素氢化可的松 20 1强的松 5 4强的松龙5 4甲泼尼龙4 5含氟激素去炎松 4 5地塞米松0.75 25皮质激素水钠潴留作用盐皮质激素活性2210000皮质激素的蛋白结合作用GCS 转运蛋白 白蛋白氢化可的松 100 100强的松 6 68强的松龙 58 61甲泼尼龙 <1 74去炎松 <1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100激素受体亲和力GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松药代动力学－半衰期生物半衰期(小时)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54HPA轴的抑制HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较酯●短效静脉 琥珀酸钠半琥珀酸钠磷酸盐甲泼尼龙对比去炎松MARTINDALE 厌食，体重减轻，脸红，抑郁和肌弱的报道与去炎松的特别结构有关全身皮质类固醇治疗 蛋白质分解代谢造成的肌毒性在氟化类激素中更多，这是因为一些肌肉中激素受体对氟化类激素的亲和力更强。不同激素穿透血脑屏障的速度甲泼尼龙治疗基本原则一天一次在早晨使用甲泼尼龙剂量：0.3-1mg/kg/天短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突然停药如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)，并逐渐减药甲泼尼龙给药方式低剂量也可肌注,关节腔,疤痕内注射静脉大剂量:小于250mg,静脉慢推10分钟以上大于250mg,以5%GS,NS等稀释,静脉30分钟以上甲泼尼龙使用的参照图包装与储存4mgx30片/瓶40mg/500mg(针剂)常温贮存有效期：5年价格甲泼尼龙●神经外科杂志学1996－激素穿透血脑屏障的能力与其脂溶性成正比－基于激素的化学结构，其的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松●欧洲神经病学杂志1995.甲基强的松龙在脑脊液中的浓度在6小时就很高，达到522ug/L。例：体重60kg的病人用甲泼尼龙的剂量为0.8mg/kg/天每天分次剂量3次/天16mg每天一次剂量(早晨)1次/天48mgmg甲泼尼龙484032241680 12 346 8101214161820222426周逐步减少到24mg/天每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲泼尼龙减至0mgDrAClementSystemicCorticosteroidTherapy世界处方量第一的糖皮质激素非前体药，无需肝脏活化直接发挥药理作用抗炎作用为强的松的1.25倍盐皮质激素作用弱非氟化类激素对HPA轴抑制作用弱可隔天使用(Alternate-daytherapy,ADT)剂量调整方便(药品分割线）MEDROL?片剂美卓乐(甲泼尼龙)高效安全良好耐受无氟肌毒性少HPA轴抑制弱盐皮质激素作用减弱糖皮质激素活性增加OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021在我们大部分的临床医师眼里，糖皮质激素是差不多的，没有什么区别，而且临床医师和患者对激素的使用都有一种担心，即副作用的发生，但实际上由于不同的激素其分子结构和药代动力学的差异，在临床使用上是有很大差别的，而且正确和合理选用激素治疗，可以最大限度增加其疗效和减少副作用的发生。但如何来正确选用激素呢？他们之间到底有什么区别呢？这就是我们今天要讨论的内容。至今，激素的生产和研究还没有哪一家能超过我们公司，并且我们公司在全球范围同时有氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松的生产和推广。在全球的激素处方中我们公司一直处于第一位。甲泼尼龙的分子结构特点主要是其B环中引入了一个甲基，这个甲基的引入使得其抗炎作用大大增强，而水钠潴留作用大大减弱。如图所示，只有甲泼尼龙在C6位上才有甲基，而其他任何激素都没有。从激素的分类来说，如上所示又可以分为含氟激素和不含氟激素2类。具体这些激素的差异我们在后面再进行详细比较。体外试验证实甲泼尼龙的抗炎作用是天然激素氢化可的松的5倍，同时试验也证实地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强。尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，但在后面讨论中我们会发现，地塞米松对HPA的抑制却是甲泼尼龙的10倍。众所周知，激素包括糖皮质激素、盐皮质激素，性激素是有肾上腺分泌的，所以糖皮质激素也都有部分盐皮质激素的作用。盐皮质激素作用会导致水钠潴留，这会在临床上产生高血压，水肿和心衰。所以对于有高血压、水肿和心衰的患者，不应使用水钠潴留作用强的激素。如脑水肿、支气管水肿的病人不宜选用氢化可的松治疗。另外由于激素的排钾作用，会造成肌肉中钾流失，而导致肌无力。由于血浆钾的大类排泄，会导致患者低钾性碱中毒。如前所述，激素在体内是以游离的形式发挥作用。即只有游离的激素才是活性成分，而与血浆蛋白结合的激素是不能穿透细胞膜而发挥作用的。从幻灯片中可以看到，甲泼尼龙与短效激素相比，其与血浆激素转运蛋白结合是很少的；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合是很少的。总之，甲泼尼龙与氢化可的松、地塞米松相比，其血浆游离成分是最多的，即有效药物浓度是最高的。这有利于危急患者抢救时治疗使用。同时，这张幻灯片也提示我们，当患者体内转运蛋白浓度增加如服用雌激素的患者和不得不浓度升高的患者如高白蛋白血症患者，都应适当增加激素的用量。激素的抗炎作用是通过激活细胞内的受体而合成出相关的抗炎蛋白质来达到的。此张幻灯片是用胎儿肺细胞来研究不同激素其与激素受体亲和力的强度的比较。激素与受体亲和力越强就越容易转入细胞内，也越容易形成激素－受体高浓度而发挥其抗炎作用。所以细胞内的抗炎作用不仅要考虑其本身的抗炎强度，也应该参照其与受体亲和力的大小。从这一点出发，尽管体外试验证实地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。激素的半衰期有2个，这主要是因为激素的作用要通过细胞合成相关蛋白质来实现的。所以真正的反映激素作用时间的应该是生物半衰期。但众所周知，血浆半衰期的长短与其在体内循环中暴露的时间是一致的。血浆暴露时间长，造成全身副反应的就会就越大。相比而言，甲泼尼龙比长效激素如地塞米松的副作用发生机会要少。同时我们可以看到，由于氢化可的松的生物半衰期比较短，所以要达到相同的作用效果其使用频率必然要增大。这也就必然会导致其副作用发生机会大大增加。特别是其本身就有很强的水钠潴留作用，这势必造成其在通过抗炎作用降低血管通透性而减轻水肿的同时，也会由于水钠潴留作用而增加水肿的发生。这对哮喘患者而言，由于其本身存在支气管水肿，所以由于氢化可的松的特点使得其对哮喘患者的治疗作用会大打折扣。如前所述，由于氟离子的引入使得含氟激素生物半衰期大大延长，这可以通过其对HPA的抑制时间来反映出来。采用等效抗炎剂量的激素试验发现，地塞米松治疗可以早晨患者HPA的抑制作用持续48小时以上即2天以上，而甲泼尼龙平均仅23小时左右。另外我们可以发现，采用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA的抑制作用大大超过其抗炎作用。这势必造成在地塞米松有强烈的导致肾上腺萎缩的危险。所以，在临床上如果需要合适的抗炎作用时可以通过增加甲泼尼龙的剂量来达到，而不需冒增加患者肾上腺萎缩的危险。这一点可以通过欧美临床医师在哮喘治疗中为何根本不选用氢化可的松和地塞米松这一事实来确证。如前所述，甲泼尼龙对垂体－肾上腺的抑制作用相比长效激素而言比较弱，本试验可以发现，在早晨8点中给予单剂甲泼尼龙，其对体内血浆17－羟类固醇的分泌在用药当天只产生轻微抑制，并且在第2天就恢复体内正常分泌。所以即使1天1次早晨服用，其对垂体－肾上腺的抑制也比较弱。而相比而言，地塞米松早晨8点单剂给药，其对体内血浆17－羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。肾上腺功能的丧失。这一点对长期使用极其不利，因为其导致肾上腺的萎缩而增加症状改善后撤药的危险和疾病的飞反跳。在选择合适的激素后，如何合理使用就显得尤其重要了。如前所述，人体在早晨8点是体内正常分泌的激素量最高，此时，垂体－肾上腺对激素的量变得不敏感。所以在这个时间适当增加体内激素的水平，并不会形成反馈控制。这也是为何1天1次服用时首选早晨8点服药最好的原因。大量临床试验证实，当甲泼尼龙治疗小于10天时，突然撤药并不会早晨疾病的反跳和撤药综合症的出现。当疾病的治疗需要更长期使用时，应该将激素的使用方法改为ADT方式，这样会进一步减弱激素对垂体肾上腺的抑制作用。这张图是典型的一个长期治疗方案。当疾病有所加重，需要较大剂量使用以快速控制症状时，采用1天3次使用。当症状基本控制后，为减少垂体肾上腺的抑制，采取1天1次早晨给药，但需用同等剂量维持治疗以防疾病的活化。随着病情的好转，患者需要减撤药维持，但仍不宜采用ADT疗法。而应当采用1天1次来减撤药。当患者疾病基本不存在活动度时，将原来1天1次的剂量加倍改为ADT治疗。再维持观察一段时间后逐步减药。总之，维持治疗时间要长。减撤药要小心。再次阐述甲泼尼龙分子结构的特点各种原因导致的细胞损伤包括过敏反应，都是由于细胞膜磷脂的破坏引起。这是由于磷脂酶A2活化导致花生四烯酸释放。花生四烯酸在炎症反应中起主要作用。白三烯，前列腺素炎症介质。激素从根本上抗炎，但副反应太大。NSAIDS是在下一个层次抗炎。抗炎作用模式：未结合的激素可以自由通过细胞膜与细胞膜内特殊受体结合。然后才具备生物活性并转运到细胞核前。我们发现，激素的作用有直接作用（对细胞）和间接作用（对远端细胞）。通常认为这种机制导致的临床反应需要4－6小时，但在严重哮喘治疗时，激素的作用缺可在1－2小时呈现。强的松必须在肝内转化为强的松龙才起效。肝病患者首选强的松龙或甲强龙。适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例，如结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。疗程约为1个月。2.短程疗法适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病，如急性风湿热等。疗程不超过2～3个月。3.中程疗法适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。疗程需半年至1年或更久。4.长程疗法冲击疗法可以突然停药；短程和中程疗法可分为治疗阶段和减量阶段；长程疗法则分为治疗、减量和维持三个阶段。当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，突然停药后24～48小时，可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与肾上腺皮质分泌功能无关，系体内糖皮质激素水平突然下降所致。如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。如减量太快或突然停药，原有疾病的病情可加剧或恶化，是谓“反跳”。这不是肾上腺皮质机能不全，而是病人对皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的非甾体治疗药，如消炎痛。布洛芬等，在症状缓解后再徐徐减量。AnnMedInt.(1994);145:S25-10AnnMedInt.(1994);145:S25-10OCH33619111617HOOHC=OCH2OH20216?-甲基强的松龙OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基强的松龙O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9O269OOHC=OCH2OH强的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16OHOOHC=OCH2OH氢化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16DatafromPNUfile潴钠高血压水肿心衰排钾肌无力代谢性碱中毒GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松DatafromPNUfileDatafromPNUfileBaxterRousseau,humanfetallung受体亲和力10052201,190190710540GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松血浆半衰期(分钟)9060200180300100-300100-300DatafromPNUfileDatafromPNUfileGCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松HPA抑制强度144555050G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲泼尼龙G.Delespesse,Corticotherapy长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod●长效糖皮质激素醋酸盐乙酰乙酸盐丙酮酸二丙酸盐高效安全良好耐受Medrol?Family甲强龙Medrol甲强龙神经信息遗传信息激素信息由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。激素性激素(性腺)肾上腺激素雌激素醛固酮雄激素盐皮质激素糖皮质激素钠钾代谢碳水和蛋白质代谢雄激素髓质(10％)皮质(90％)球状带(盐皮质激素)受下丘脑上的受体控制束状带(糖皮质激素,如皮质醇,又称氢化可的松),受下丘脑前叶控制网状带(大量弱雄激素和极少量雌激素),受ACTH控制丘脑下部脑垂体肾上腺皮质CRFACTH ACTH 血浆 皮质醇__应激电击、烧伤、中毒、缺氧、寒冷、过劳、传染病和强烈的情绪激动等大脑皮层肾上腺素在血浆中的浓度增加肾上腺皮质下丘脑室旁核促皮质素释放因子（CRF）垂体前叶嗜碱性细胞和嫌色细胞释放出促皮质素应激状态分泌神经元垂体门静脉进入氢化可的松类糖皮质激素网状结构或边缘系统肾上腺皮质垂体促皮质素氢化可的松(内源性)合成激素(外源性)萎缩促皮质素(垂体)应激24-小时生物节律: 高峰:8AM 低谷:24PMG.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。 磷酯 磷脂酶A2花生四烯酸白三烯前列腺素甲强龙脂氧化酶环氧化酶NSAIDs皮质醇受体皮质醇><受体细胞核染色质皮质醇><受体mRNA蛋白质GCS反应其他直接作用?外周组织对葡萄糖的摄取和利用糖原异生血糖升高糖耐量降低(1)对糖代谢的影响（2）对蛋白质代谢的影响蛋白质分解代谢同化作用负氮平衡皮肤、肌肉和淋巴细胞等糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。（3）对脂肪代谢的影响大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部及背腹等而出现向心性肥胖。促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失，引起代谢性低钾性碱中毒。增加肾小球滤过率和肾血流；抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用，促使“自由水”排泄。（4）以水和电解质的影响(5)对钙的影响低血钙维生素D3的转化小肠对钙的吸收肾小管对钙的再吸收尿钙排泄维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收糖皮质激素用于抢救危重病人，如暴发性感染、中毒性休克、过敏性休克、哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。一般疗程不超过5天。1.大剂量冲击疗法高效安全良好耐受Medrol?Family甲强龙 40mg 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