甲状腺相关眼病的诊断治疗进展

甲状腺相关眼病的诊断治疗进展甲状腺相关眼病（TAO）TAO是器官特异性自身免疫性疾病TAO曾有许多命名：Graves眼病(GO)，Graves眼眶病、浸润性眼病、内分泌性突眼、甲状腺眼病等。眼科称甲亢伴眼病为GD眼病型，甲功正常仅有眼病者称为眼型GD。1991年，Wall和Weetman提出GO应称为TAO，因眼病可发生于不同甲功状态：甲亢、甲减及甲功正常者，后者在眼病随诊过程中可出现甲功异常。TAO这一命名强调了眼病与多种甲状腺疾病的关系，已逐渐被接受。内容1、TAO的发病机理2、概述3、TAO病程和活动性评判4、治疗TAO主要病理变化：1、眼球后脂肪和结缔组织水肿、浸润、体积增大；2、眼外肌肌炎，淋巴细胞浸润、肌纤维水肿、断裂、坏死，眼外肌体积增大；3、球后组织和眼外肌体积增大使眼球突出，以缓冲球后压力，但缓冲受眼外肌和眶膈的限制。眼眶炎症及眶引流障碍，引起球结膜水肿和眶周水肿。眼肌增大及纤维化使眼肌自身的活动障碍，引起复视。眼睑挛缩和眼球凸出共存，引起暴露性角膜炎。球后组织增生，压力增高，压迫视神经引起视神经病变。TAO眼病的发病机理遗传易感性：HLA-DPBl201细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4基因多态性）某些环境因素（感染，吸烟等）TAO的流行病学GD患者中30%-45%有眼征或眼部的症状，但多为亚临床型。临床明显的TAO仅占GD甲亢的5%-10%。TAO的流行病学据统计GD女性的发病远高于男性，女/男之比约为4-6：1。TAO的女/男比率下降，约为1.8-2.5：1。Bartley等报道TAO的诊断年龄最小为8岁，最大88岁，平均43岁。Dallow等报道，TAO的发病年龄在15-86岁（平均52岁）。瑞金医院2003-2008年统计TAO与不同甲状腺功能状态的关系TAO可伴不同的甲状腺功能状态文献报告：90%为甲亢；0.8%为甲减；6%甲状腺功能正常。瑞金医院的调查眼病初发时甲状腺功能状态和病程演变甲状腺疾病类型发生时间同时：50.13%甲功异常先：37.80%，18.82m眼病先：12.07%，15.59m要点：对甲功异常的患者为期2年的密切随访甲亢治疗对TAO的影响Swedishtrial（瑞典）：168例Graves’甲亢患者，13%轻度眼征，随机接受药物、甲状腺次全切除和131I治疗。突眼加重或新发生：药物治疗12.3%；手术治疗14.1%；131I治疗33.3%。突眼发生或加重的危险与治疗前T3浓度相关，T3越高，危险性越大。甲亢治疗对TAO的影响Italiantrial（意大利）：443例患者，无眼征或轻度眼征，随机分3组；组1：接受他巴唑治疗18月；组2：接受131I治疗18月；组3：131I治疗加3月强的松治疗。期间纠正甲减或甲亢，1-2月评价眼病，共12月。Table2RandmizedcontrolledtrailofeyecnangesaftertreatmentofGraves’hyperthyroidismEyechangesinFristyearaftertreatmentTreatmentNumberimprovementnodevelopingchangeorworseningMethimazole1482%95%3%131I1500%85%15%131I＋prednison14535%65%0%有或无TAO的甲亢患者甲亢治疗方法的选择59例未治疗TAO患者12月眼病的变化甲状腺眼病病程和活动性评判TAO病程经历2个阶段：炎性活动期：早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，成纤维细胞活化，氨基葡聚糖(GAG)沉积和水肿；静止期：晚期为眼球后组织纤维化及脂肪沉积。不同病变时期对免疫抑制治疗或放疗的效果不同，因此疾病病程的判断对治疗时机的选择和估计预后有重要意义。TAO活动性的临床评分标准（1992年）(1)自发性的眼球后疼痛感。(2)眼球运动时伴有疼痛。(3)眼睑充血。(4)眼睑水肿。(5)结膜充血。(6)球结膜水肿。(7)眼阜水肿。¤以上每点各1分，共7分，CAS>3=活动性GO眼眶A超检查A超可以根据眼外肌回声强度判断TAO活动性。眼肌反射率(EMR)是指所测量的眼肌前后肌鞘之间所有反射波的平均高度与眼前巩膜峰的比值。在TAO活动期，由于眼肌的水肿和淋巴细胞浸润，EMR数值较低，相反纤维化的眼肌显示的EMR较高。眼眶MRI检查脂肪和含水组织在MRI的T1、T2加权显像上表现信号明亮。眼眶主要由脂肪组成，因此在常规MRI成像上是特征性的明亮信号。MRI的T2加权显像常被用来探测眼外肌的水肿和炎症。T2驰豫时间能敏感显示眼直肌间隙的水肿和眼眶脂肪的水肿。比起CT，MRI对含水或含氢过程的变化更敏感。阴性预测值很高。CT（三维重建）眼眶生长抑素扫描生长抑素受体主要存在于神经内分泌细胞，也存在于非神经内分泌细胞，如淋巴细胞，特别在自身免疫性疾病炎症中心激活的淋巴细胞表面。眼眶部的炎症反应来源于淋巴细胞与成纤维细胞的激活。这些细胞的细胞膜上表达生长抑素受体，能够与奥曲肽结合眼眶生长抑素扫描利用放射性核素标记的奥曲肽，能显示其与眼眶组织受体的结合情况，以判断眼病是否为活动期，并可预测对治疗的反应。1994年，Postema，最先报道SRS应用于TAO评价眼病活动性眼眶生长抑素扫描意大利那不勒斯的一项研究：眼眶奥曲肽扫描预测GO患者对糖皮质激素治疗的反应。10例GO患者进入研究，甲功正常，未用激素。甲强龙1g每周连续2天静脉冲击治疗，共6周。在糖皮质激素治疗前后评价突眼指数（OI）；静脉注射〔111In-DTPA-Phe2octreotide，SPECT扫描。测定眼眶（O）和脑（B）放射性摄取，计算O/B比率，并分级：0=O/B≤1；1=O/B1-2.5；2=O/B≥2.5。伴发甲状腺病的治疗尽早恢复甲状腺功能对眼病是有利的。甲减治疗甲亢治疗眼病局部治疗有症状的TAO需要眼局部治疗。眼部不适由角膜和结膜的暴露引起，白天甲基纤维素人工泪液，晚上使用眼膏。晚上可戴湿房镜或护目镜保护夜间角膜干燥。畏光明显者戴深色的眼镜减轻症状。当角膜暴露引起角膜上皮损害时，适当使用抗生素，必要时可行睑裂缝合术使眼睑部分闭合。眼病局部治疗复视：单眼遮盖或借助眼镜使一眼呈雾状模糊可减轻复视，但视力降低。三棱镜可以矫正一个注视位的复视，复视程度较轻，可能有效。较大的斜视度数，稳定在半年以上可行斜视手术治疗。TAO治疗原则1．非重度活动性TAO(CAS<4分)，一般只需对症治疗，不需要药物或手术治疗；2．活动性TAO病人(CAS≥4分)，则需药物治疗（包括糖皮质激素）和/或眼眶放疗；3．重度非活动性TAO，眼球活动严重受限或严重突眼引起视功能障碍，药物治疗或放疗疗效甚微或几乎无效，需行手术治疗（眼眶减压术或整复手术）。糖皮质激素治疗主要作用机制：抗炎、免疫抑制作用；抑制眼眶成纤维细胞的增殖；抑制GAG的合成和释放。对TAO治疗：1.迅速改善眼眶软组织炎性病变的症状和体征如疼痛、充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。2.对眼外肌病变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。糖皮质激素治疗方案及选择中重度突眼（活动并严重）1、甲强龙静脉冲击治疗：500mg/d，每周3天，停4天x2周；250mg/d，每周3天，停4天x2周；120mg/d，每周3天，停4天x2周；80mg/d，每周3天，停4天x2周；40mg/d，每周3天，停4天x4周；疗程3月糖皮质激素治疗方案及选择2、口服强的松剂量：1.2mg/kg/d减量时过渡至隔日疗法疗程：6月皮下注射Octerotide治疗Octerotide是一种长效的生长激素类似物，其治疗TAO的主要依据是：活动期的TAO患者眼球后有淋巴细胞浸润，激活的淋巴细胞可表达生长激素受体。方法：皮下注射Octerotide100?g,3次/日，3个月。文献报道有效率是58％(7/12)，对NOSPECS分级中的2-6级均有效。近年的文献报告：长效生长激素类似物疗效不佳生长抑素类似物治疗Graves眼病最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如,SOM230)疗效可能会更好其它治疗免疫抑制剂：环孢霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺静脉注射免疫球蛋白(IVIGs)血浆清除法讨论TZDs的副反应是引起皮下脂肪增加。目前研究提示，TAO患者眼眶组织TSHR表达与脂肪形成间存在联系。TZD可激活PPAR-γ并刺激TSHR表达，诱导眼眶成纤维细胞向脂肪细胞分化，生成脂肪细胞。有研究表明，活动期TAO患者球后脂肪和结缔组织上PPAR-γ表达增多。该病例，眼眶成纤维细胞表达TSHR，TZD激活PPAR-γ，刺激脂肪形成和TAO发生。眼眶放射治疗治疗TAO的主要机制在于抑制对放疗非常敏感的眼眶淋巴细胞，同时也可能抑制眼眶成纤维细胞的增殖和GAG的产生。目前常用的方法是采用直线加速器，照射总量20Gy，在2周时间内，分10等分的剂量照射。影响眼眶放射治疗有效率的关键在于治疗的时期，在早期活动性病变的患者是非常有效的，而在晚期慢性眼眶改变的患者几乎是无效的。眼眶放射治疗低剂量(20Gy)眼眶放疗,采取必要的保护措施，并发症相当少见。最严重的是放射诱导视网膜血管病变，出血、渗出、毛细血管不灌注和新生血管形成，治疗后3年左右发生(最早3周，最迟7年)，极少见，多发生原有糖尿病视网膜病变。放射剂量的效果是可累积的，不主张重复眼眶放射治疗。手术治疗1．眼眶减压术：骨性减压术：去除骨壁和骨膜，扩大眼眶内空间，使肿胀的软组织进入邻近空间，解除视神经和眼球的压力。可使眼球最大回缩15mm，但过度回缩会产生某些并发症，一般眼球回缩5-6mm较为安全。脂肪取出术：眼眶脂肪取出减压术是通过内上和外下前眶切开取出眶内脂肪，减轻TAO病人的眼球突出，改善症状和恢复美容。可平均减少眼球突出度1.8mm（0-6mm)，比骨性减压术损伤小，并发症少，适合病情已稳定，眼球突出明显而无明显视神经病变的病人。五、手术治疗整复手术：（1）斜视的眼肌手术：眼外肌纤维化造成的复视多为非对称性眼球运动障碍，药物和放疗无效，需要眼外肌手术治疗。临床病情分期并非界限分明，往往眼外肌炎性肿胀和纤维化同时存在，复视的程度可随病程及药物或放疗出现较大变化，在斜视手术前应对症治疗，待病情稳定6个月～1年再手术。五、手术治疗（2）眼睑手术：眼险退缩是TAO最常见，影响外观，眼部不适，严重眼险退缩可因眼险闭合不全导致角膜溃疡。早期活动期的眼险退缩经局部处理、糖皮质激素或眼眶放疗大多可得到改善。晚期肌肉已纤维化的病人需要手术治疗，手术目的在于减轻暴露引起的症状，保护角膜及改善美容。实施眼睑退缩手术的时间要求在病情稳定6个月以上，如果病人需要行眼眶减压或眼肌手术，则应在这两种手术以后进行。威胁视力GO(DON)的治疗糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的方法(III,B)静脉糖皮质激素(ivGCs)是治疗DON的一线用药(III,B)如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术(IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008中重度GO的治疗已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗联合放疗联合眶内减压手术联合其他免疫抑制剂全身用药静脉或口服球后注射局部治疗糖皮质激素糖皮质激素治疗的方法活动度评分高分级相对不严重者得保松肌注：1ml/2周疗程：2-3月对症治疗利尿剂小剂量秋水仙碱强的松口服20mg-30mg/d疗程：3月糖皮质激素治疗方案及选择口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较N.ofpatientsMarcocci,JCEM2001口服与静点糖皮质激素治疗的比较%Kahaly,JCEM2005Bartalena,JCEM2004生长抑素类似物SOM230或奥曲肽对眶前脂肪细胞增生的影响Cozma,AmJPhysiolEndocrinolMetab2007利妥昔单抗嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原(主要在B细胞表面表达)影响:CD20+B细胞减少可能的机制:补体依赖的细胞毒性;抗体依赖的细胞毒性;诱导凋亡应用:B-cellCD20+非霍奇金淋巴瘤,自身免疫性血细胞减少症,系统性红斑狼疮,Wegener’s肉芽肿病,特发性膜性肾小球肾炎,风湿性关节炎,天疱疮,多发性硬化利妥昔单抗治疗GO:一例开放的非随机试验突眼用药前用药后CAS用药前用药后TRAb用药前用药后复发利妥昔单抗(n=7)22.420.94.71.819.311.50/7糖皮质激素(n=20)22.622.14.12.016.39.32/20P(ANOVA)利妥昔单抗vs糖皮质激素:NS,<0.05Salvi,EJE2007治疗GO的新疗法靶目标药物T-淋巴细胞CD3MAb,CD52Mab(阿仑珠单抗)CTLA-4抗原CTLA-4Ig(阿巴他塞)BlockadeofadipogenesisPPARg拮抗剂细胞白介素-6anti-IL-6Ab(MRA)细胞白介素-1IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗,阿达木单抗,依那西普B-淋巴细胞CD20Mab(利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素类似物IGF-1受体,TSH受体?生长抑素类似物??甲状腺全切?氧化损伤抗氧化剂病例56岁，女性，吸烟者，2005年随访，GD。眼睑退缩2年，无突眼和TAO体征。2004年诊断为甲亢，用PTU治疗病情稳定。2004年11月诊断糖尿病,服罗格列酮和二甲双胍控制血糖。治疗几个月后，患者发现上视时出现复视，并很快出现突眼，特别是左眼。Patient,previousphotographpriortoinitiationofTZD.B.Patient,oninitialvisit,withevidenceofeyelidretractionandsevereproptosis.C.Patient,atsix-weekfollow-upvisit.突眼度:右26mm;左29mm停TZDD.Patient,at3monthfollow-upvisit.Figure2患者MRI显示：眶内脂肪增多肿胀左下直肌增粗??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????近期5例关于眶放射治疗评价的研究KahalyMouritsMarquezGormanPrummel20002000200120012004Responders(%)口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效眼病指数Bartalena,JCEM1983;Marcocci,JEI1991眶放射治疗GO的长期安全数据资料作者患者数随访(年)白内障癌症视网膜病变Marcocci20411(5-25)无增加NoDM+AH:1/7AH:1/31DM:0/11Wakelkamp15711(+3)无增加No确切病变:5(3withDM)Robertson423NANA3(2withAH+边缘DM)AH:高血压;DM:糖尿病甲状腺全切原理:去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益缺点:虽然甲状腺切除，GO还可能会继续进展目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究表TAO简要（NOSPECS）分级N(nosignsorsymptoms)O(onlysigns)S(soft-tissueinvolvement)P(proptosis)E(extraocularmuscleinvolvement)C(cornealinvolvement)S(nerveinvolvement，sightloss)无症状，无体征只有体征软组织受累眼球突出眼外肌受累角膜受累视神经受累（视力丧失）0123456缩写第一英文字母定义级表:TAO简要（NOSPECS）分级眼球运动障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩CourtesyofDr.PetrosPerrosMourits,1989,revisedin1992EMR≥40％EMR≤40％增粗的眼外肌表现肌腹部梭形肥大，肌腱处正常生长抑素受体显像的原理Figure1.Examplesofscore0,score1,andscore2oforbitalscintigraphywith[111In-DTPA-D-Phe1]-octreotideinpatientswithGraves’ophthalmopathy.0=O/B≤1；1=O/B1-2.5；2=O/B≥2.59179172210101511192291113131500856330077777026914101502518191516004101012120031318111812213142121001LOPost-TLOPre-TROPost-TROPre-TLOROPatientno.111In-pentetreotidescintigraphyscoreOphthalmopathyIndexTable2.Resultsof[111In-DTPA-D-Phe1]-octreotidescintigraphyandresponsetocorticosteroidtherapyinpatientswithGraves’ophthalmopathyRO,rightorbit;LO,leftorbit;Pre-T,pretreatment;PostT,posttreatment.瑞金医院的研究对象TAO组：中重度眼病患者14例对照组：无眼病正常对照6例方法病史资料、眼科检查、实验室检查99mTc-HYNIC-Toc显像，取4小时显像的眼眶/枕骨比值表示眼眶部的放射性强度球后放疗放疗3月后评价疗效统计分析结果放疗有效及无效TAO患者临床、生化和眼部特征的比较结果生长抑素受体显像结果正常对照结果眼眶/枕骨比值与放疗效果4小时显像的眼眶/枕骨比值表示眼眶部的放射性强度放疗有效组平均眼眶/枕骨比值显著高于放疗无效组（1.57?0.11vs1.27?0.17，P=0.001)。结果眼眶/枕骨比值与CAS评分CAS评分?3分的一组眼眶/枕骨比值显著高于CAS评分?3分的一组（P=0.01）眼眶/枕骨比值与CAS评分呈正相关（P=0.034）内容1、TAO的发病机理2、概述3、TAO病程和活动性评判4、治疗Graves眼病轻至中重度分级分级眼睑挛缩软组织突眼复视角膜外露轻度<2mm轻度受累<3mm一过性或不存在无中重度>2mm中度至重度受累>3mm非持续或持续性轻度Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008EUGOGO推荐的GO严重度的分级(IV,C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，应评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度GOGO对QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008GO患者改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术(必要时)稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)立即减压手术疗效欠佳(1-2周)仍有活动病情进展稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008轻度GO的治疗轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV,C)轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化(IV,C)少数轻度GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008Thelymphocyticinfiltrationandfibrosisarecharacteristicfindings.(b)Edematousorbitalfatandcellularinfiltrate.GO发生发展的危险因素Graves眼病内源性因素外源性因素基因性别年龄吸烟甲亢/甲减放射性碘吸烟能与IL-1协同刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM2007T细胞识别眼外肌及球后结缔组织自身抗原（TSHR）启动自身免疫反应T淋巴细胞被激活产生细胞因子，诱导HLA-Ⅱ、HSP-72ICAM-1的表达刺激成纤维细胞合成过多GAG水肿和纤维化刺激成纤维C增殖分化为脂肪细胞眶后脂肪容量增加最终导致突眼眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology2006Pro-adipocyte内容1、TAO的发病机理2、概述3、TAO病程和活动性评判4、治疗Graves眼病在Graves病中的发病率%Gravs病患者3-5%TAO患者567例，其中男性206例，女性361例，男女比例为1:1.75；平均年龄为39.02±13.75岁，男性为41.85±12.80（10-76）岁女性为37.44±14.03（5-75）岁；男性大于女性（P<0.001）。NEnglJMed326:1733-17381992NEnglJMed326:1733-17381992BartalenaL.NEnglJMed338:73-781998EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能(B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要(C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的(C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）(Ib,A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的(IIb,B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐无TAO有TAO77%22%1%64%28%8%84%10%6%25%32%43%ABA：首次甲亢治疗的选择，B：甲亢复发治疗的选择ClinEndocrinol49:21-281998TAO的自然病程TAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正常。活动期－－静止期的间期个体间有差别，为数月至5年。好转64%稳定恶化14%22%内容1、TAO的发病机理2、概述3、TAO病程和活动性评判4、治疗