ADDITION研究的干预研究部分，共纳入3057例经过健康筛查确诊的T2DM患者，随机分为两组，即多种危险因素强化治疗组与常规治疗组。强化
治疗组的干预措施包括：治疗性生活方式改善（如控制饮食、增加运动、戒烟以及坚持用药等），对HbA1c≥6.5%、BP≥120/80m
mHg、和/或总胆固醇≥3.5mmol/L者予以降糖、降压和/或降胆固醇治疗，建议每位接受降压治疗者服用阿司匹林。此外，还通过发放
宣传资料的方式对患者加强健康教育。对于常规治疗组患者，依照各自国家现行的糖尿病防治指南进行综合治疗。在研究期间，常规治疗组的干预措
施与治疗目标也随着指南的更新而相应调整。换言之，两组间干预措施的区别在于对常规治疗组仅根据指南要求进行治疗，而对强化治疗组患者予以
比指南要求更为严格的干预。对两组受试者平均随访5.3年。其主要终点是由首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建
以及非创伤性截肢所组成的复合终点，次要终点包括全因死亡、发生肾脏损害、视网膜病变以及医疗经济学指标等。首先，让我们重温β细胞
在2型糖尿病的发生发展过程中扮演的重要角色。和内源性GLP-1一样，利拉鲁肽对β细胞具有多重积极保护作用：在2
型糖尿病患者中进行的研究发现，诺和力?（利拉鲁肽）可以改善β细胞功能和β细胞对葡萄糖的敏感性，增加胰岛素分泌能力和第一时相胰岛素
分泌，促进胰岛素的合成，降低胰岛素原与胰岛素的比值。体外研究和动物实验证实诺和力?（利拉鲁肽）可以减少β细胞凋亡，增加β细胞
量。更令人兴奋的发现是，对糖尿病小鼠模型进行同源胰岛移植，48小时后检测移植的胰岛β细胞凋亡情况，结果发现利拉鲁肽治疗小鼠β
细胞凋亡显著减少。提示利拉鲁肽能抑制胰岛β细胞凋亡。西罗莫司：一种免疫抑制剂，具有beta细胞毒性。FIG.3.Prol
iferationandapoptosisof-cellsafterislettransplantation.Is
letgraftsprocured2wkor48haftertransplantation(n=5pert
reatmentgroupandtimepoint)werestainedforimmunofluorescenc
emicroscopy.Insulin(green)andBrdUincorporation(red)(A)or
insulin(red)andTUNEL(green)(B),respectively.Representativ
esamplesareshowninAandB,whereassummativetabulationsfro
mallsamples(aminimumof100insulinstainingcellspersample
)areshowngraphicallyinCandD,respectively.Photomicrograph
sweretakenusinga10xobjectivelens.Asterisks(,)indic
atestatisticallysignificant(P<0.05)whencomparedbyANOVAand
posthoctestwiththecorrespondingnonliraglutide-treatedcont
rolgroups.本研究在成人非糖尿病个体中检测胰岛β细胞复制与凋亡的频率，并据此估算胰岛存活时间[总β细胞数/每日
β细胞损失数]，结果发现非糖尿病个体的胰岛更新时间长达2.5年~5年。由此推断，如果某种药物可以抑制甚至逆转β细胞的凋亡，如人GL
P-1类似物，那么这种影响需要长时间才能获益。AbstractNumber:1479-PAuthors:PETER
C.BUTLER,ROBERTA.RITZEL,ALEXANDRAE.BUTLER,ROBERTA.RIZZA
Institutions:LosAngeles,CA;Rochester,MNResults:Theadul
thumanpancreascontains～onemillionisletswithfrequentappar
entlynewlyformingisletsbuddingfromexocrineducts,reminisce
ntofisletdevelopmentinembryoniclife.Ifnewisletscontinue
tobeformedinadults,itislikelythatisletturnoverdictate
sbeta-cellmass.Toaddressthispossibilitywesoughttoestima
teisletturnoverinnon-diabetichumans.Weexaminedisletsinp
ancreasautopsysamplesfrom48non-diabetichumans(31obese;BM
I>25kg/m2and17lean;BMI<25kg/m2;agerange43-94years)
andquantifiedthemeanisletfrequencyofbeta-cellreplication
andapoptosisusingKi-67andTUNEL.Timelapsestudiesandpubli
sheddatasuggestKi-67stainingispositiveinmitioticcellsfo
r～24hoursandTUNELstaininginapoptoticcellsfor～1hour.Gi
ventheseassumptions,wemultipliedthefrequencyofTUNELandK
i-67positivebeta-cellsby24and1respectivelytocomputebeta
-cellapoptosisandreplication/day/islet.Withthisdatawecomp
utedthenetbeta-cellloss/day/islet(beta-cellapoptosisinvari
ablyexceededbeta-cellreplication).Wealsoquantified(morphom
etrically)themeannumberofbeta-cells/islet.Wethencomputed
thepredictedmeanisletsurvivaltimeindays[(totalbeta-cell
s/islet)/(beta-cellloss/day)].Thisapproachprovidesapredic
tedisletsurvivalof～5and2.5yearsinleanandobesenon-diab
etichumansubjectsrespectively.Isletdensitywascomparablein
thetwogroups.Ifthenumberofisletsremainsstableinadult
humansthisimpliesnewisletformationandloss(turnover)of～2
00,000and～400,000peryearinleanversusobesenon-diabetichu
mans.Whilethesedatanecessarilyinvolveseveralimportantassu
mptions,theyprovideafirstestimateofthescaleofisletturn
overinhumans.Ifisletturnoverissustainedinhumanswithtyp
e-1and/ortype-2diabetes,inhibitionofthepresumptiveshorten
edisletsurvivaltimeinthesediseases(specificimmuno-toleran
ce,reversalofglucosetoxicityetc)mayleadtorestorationof
beta-cellmass.Thesedataalsoprovideameasureofthetimesca
lethatwouldberequiredtoseebenefitsofsuchastrategy(～1-
3years).作为基于GLP-1的治疗，利拉鲁肽可以显著改善胰岛素的分泌功能，下面我们一起来看看Beta
细胞稳态评估模型指数：LEAD-2研究显示：利拉鲁肽1.2mg组从基线时的47%提高至70%；利拉鲁肽1.8mg组从基线时的4
3%提高至71%；格列美脲4mg组从基线值43%提高至68%.利拉鲁肽与安慰剂相比具有统计学差异。LEAD-1研究显示：利拉鲁
肽1.2mg组从基线时的71%提高至99%；利拉鲁肽1.8mg组从基线时的56%提高至91%；罗格列酮4mg组从基线值46%提高至
59%。与罗格列酮组相比，利拉鲁肽（1.8mg组或1.2mg组）HOMA-B增加有统计学差异（P<0.05）综合考
虑血糖达标，体重不增加，和无低血糖发生三方面因素，利拉鲁肽与其他药物相比可使更多患者达到复合终点。综合考虑血糖达标，体重
不增加，和收缩压水平三方面因素，利拉鲁肽可使更多患者达到复合终点。利拉鲁肽治疗显著改善
小鼠β细胞凋亡胰岛移植48小时以后，利拉鲁肽治疗可以减少β细胞凋亡(p<0.05)Meranietal.Endocr
inol2008;149:4322–8安慰剂利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司+利拉鲁肽凋亡β细胞（%）红色：胰岛素；绿色
：凋亡细胞核；西罗莫司，一种免疫抑制剂，可致β细胞凋亡安慰剂利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司+利拉鲁肽n=5/组Butle
rPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰岛更新时间长达数年成人非糖尿病个体，年
龄43~94岁；体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年体瘦者
(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)改善糖尿病患者缩短的胰岛存活时间可以恢复β细胞数量糖尿病患者β细胞改
善的获益需要长达数年的作用利拉鲁肽在疾病早期干预并进行长期延长期的研究饮食/运动开始一种口服药治疗加
用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+m
etLEAD-2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽+met+TZDvs.me
t+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽+met
和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6利拉鲁肽+metvs.西格列汀+metLi
ra-DPP-4iTZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲1.Marreetal.Diabetic
Medicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–9
03.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.Diabe
tesCare2009;32:1224–305.Russell-Jonesetal.Diabetologia20
09;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyae
tal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;
1447–56入组样本：18-80岁的T2DM患者利拉鲁肽早期应用，显著改善胰岛素分泌功能Marreetal.Dia
betMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009
;32:84–90(LEAD-2)深色＝基线值(%)；渐变色＝变化值(%)（联合SU）（联合MET）71%70%
(+SU)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂FPG下降幅度:利拉鲁肽1.2mg：－1.57
mmol/L利拉鲁肽1.8mg：－1.59mmol/L
罗格列酮：－0.88mmol/L安慰剂：+1.01mmol/LLEAD-1研
究:利拉鲁肽有效降低空腹和餐后血糖－2.7－2.5－1.8－1.8－0.4利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利
拉鲁肽1.8mg罗格列酮安慰剂Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(
LEAD-1)(+MET)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲安慰剂FPG下降幅度:利拉鲁肽1.2mg：
－1.6mmol/L利拉鲁肽1.8mg：－1.7mmol/L
格列美脲：－1.3mmol/L安慰剂：+0.4mmol/L
LEAD-2研究:利拉鲁肽有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲
－2.6－2.3－1.7－0.6－2.5Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90
(LEAD-2)p<0.001,p<0.0001利拉鲁肽vs.安慰剂与其它早期治疗药物相比，利拉鲁肽达到
复合终点的患者更多(1)达到终点的受试者(%)利拉鲁肽1.8mg(n=1513)利拉鲁肽1.2mg
(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲类(n=447)噻唑烷二酮类(n=226
)甘精胰岛素(n=225)安慰剂(n=505)p<0.0001
vs.利拉鲁肽1.8mg;p<0.001vs.利拉鲁肽1.8mg;p<0.0001vs.利拉鲁肽
1.2mgHbA1c<7.0%+无体重增加+无低血糖ZinmanBeta
l.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重
复合终点的受试者明显更多p<0.01vs.liraglutide1.8mg达到复合终点的患者比率（％）利拉鲁肽1.
8mgn=1363利拉鲁肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲类n=490噻唑烷二酮类
n=231甘精胰岛素n=232安慰剂n=524HbA1c<7.0%+无体重增加
+SBP<130mmHg与其它早期治疗药物相比，利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2)ZinmanB
etal.ADA2009;P-537一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多利拉鲁
肽早期治疗的长期结果如何？时间（周）p<0.05;p<0.01HbA1c持续显著降低时间（周）体重变化（kg）
利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mgGarberA.etal.DiabetesObesMe
tab2011;13:348–56血压变化（mmHg）轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少LEAD-3研究:利
拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著SBP降低体重持续显著降低利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲8mg
低血糖事件发生数/年/人0.0HbA1c（%）0体重（kg）事件/患者/年轻度低血糖(<3.1mmol/L
)发生少p<0.0001血压变化(mmHg）Naucketal.DiabetesObesityandMeta
bolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012LEAD-2研究:利拉鲁肽持续观察长达2年，
多重获益显著HbA1c持续显著降低SBP降低体重持续显著降低平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果
为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)0.052周时改为利拉鲁肽时间（周）在52周时
改为利拉鲁肽体重变化（kg）HbA1c（%）Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1
986-93利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgLira-DPP-4i研究:利拉鲁肽持续观察1.5年，多重获益显著
0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2SBP下降
血压变化（mmHg）HbA1c持续显著降低事件/患者/年轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少利拉鲁肽1.2mg利
拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽在临床实际应用中，也表现出长期
有效和安全PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38:103-12.一个意大利糖尿病门诊对
205名2型糖尿病患者给予利拉鲁肽治疗，并进行为期2年的临床随访治疗方案：利拉鲁肽作为添加治疗39%，作为替换治疗61%；其中
与胰岛素联用者20%糖尿病病程:≤5年者占21%,>15年者占32%基线BMI:≤30kg/m2者占38%患者比例(%
)n=205n=166n=150n=124n=104每次随访HbA1c达标的患者比例利拉鲁肽在临床实际应用中治疗2年
的多重获益PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38:103-12.7.2%-1.0%
P<0.0185.4kg-4.9kgP<0.01-4.0cmP<0.01104.3kgP<0.01;
p=0.03人GLP-1类似物利拉鲁肽的有益作用能保护β细胞，改善细胞功能，减少β细胞凋亡具有全面降低空
腹和餐后血糖，降体重，降血压，低血糖发生风险低的多重疗效在疾病早期，单独应用或者与二甲双胍/磺脲联合疗效优于其它对照组，并可在长
达2年的时间中保持疗效多因素复合终点达标率优于与其它糖尿病早期治疗药物2013AACE最新指南：推荐GLP-1RA作为仅次
于二甲双胍的优先用药选择GLP-1RA被推荐为仅次于二甲双胍的优先用药选择；GLP-1RA是二甲双胍联合用药的首选；GLP-
1RA疗效好、获益多、不良反应少。AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorith
m.EndocrPract.2013;19:327-36.药物排列次序是推荐的治疗路径GLP-1RAGLP-
1RA√不良反应少、临床获益进行中的LEADER?研究将提供更多利拉鲁肽长期获益证据目的：了解利拉鲁肽对2型糖尿病伴高心
血管病高风险的患者其心血管结局和其他具有重要意义的临床事件的长期影响开始于2010年9月1日患者招募18个月超过3
0个国家超过9000名患者(中国入组92例)入选标准:2型糖尿病患者HbA1c?7.0%未使用过降糖药或≥1种OA
D治疗或用基础/预混胰岛素治疗（单用或与OAD联合）高心血管风险标准护理+利拉鲁肽(1.8mg)标准护理+安慰剂
随机分组导入2周3.5?5年Bergenstaletal.Diabetes2011;59(Suppl.1
):2303研究目标和试验设计LEADER?,利拉鲁肽治疗糖尿病的效果和反应：心血管结局评估总结2型糖尿病早期起始治疗、
多因素综合管理、并长期持续干预势在必行，应包括保护β细胞、降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施人GLP-1
类似物利拉鲁肽具有多重效应，能改善β细胞功能、全面降糖、减轻体重、低血糖发生少，在糖尿病病程早期应用可在长达2年的治疗中保持疗效
最新AACE糖尿病综合管理法则将GLP-1受体激动剂推荐为仅次于二甲双胍的优先用药选择谢谢！美国临床内分泌医师协
会(AACE)在新版临床实践指南(CPG)中强调，应着力开发糖尿病综合治疗计划。4月5日发表的新指南旨在对现有指南作进一步完善，
包括AACE之前制定的CPG。新指南提倡用综合性方案代替常规糖尿病管理，其证据基础为：尽管血糖控制指标如糖化血红蛋白A1c和血糖漂
移对心血管疾病风险具有一定影响，但肥胖、血压、血脂异常和高凝状态等其他因素也发挥重要作用(Endocr.Pract.2011;
17[suppl2])。指南编写委员会联合主席兼AACE当选主席YehudaHandelsman在接受采访时说，AACE制定指
南的目标是为医务工作者提供有用工具，开发糖尿病及其并发症综合性防治方案，并且强调不仅要关注高血糖，还要控制所有相关的心血管危险因素
。该指南分为执行摘要和附录部分，执行摘要中以问与答的形式提出建议，附录中针对每一条建议提供相应支持证据。新指南倡导个体化治疗方案
，并基于糖尿病病程、合并症、寿命和安全提供治疗的能力建立个体治疗目标。除2型糖尿病之外，CPG中也提到了对糖尿病前期、1型糖尿病、
儿童/青少年糖尿病、妊娠合并糖尿病以及住院高血糖患者的治疗；还纳入了当前糖尿病治疗中的一些有争议问题，如新的糖尿病诊断标准、药物治
疗和手术治疗，以及新的治疗和监测技术，如胰岛素泵和连续血糖监测等，还包括一些较少被涉及的领域，如睡眠与呼吸障碍、抑郁等。加利福尼
亚州美国代谢研究所医学主管兼首席研究员Handelsman博士说，“这是一部最先进的临床指南，针对现实问题提供最新的循证医学证据，
支持医务工作者为糖尿病患者制定最恰当的个体化治疗方案。”1.强调用综合性糖尿病管理方案代替常规的糖尿病管理；newgui
delinesadvocatethatacomprehensiveapproachistakenandsugge
stthattheclinicianshouldmovebeyondasimplefocusonglycem
iccontrol.Thiscomprehensiveapproachisbasedontheevidence
thatalthoughglycemiccontrolparametershaveanimpactoncard
iovasculardisease(CVD)risk,mortality,andqualityoflife,ot
herfactorsalsoaffectclinicaloutcomesinpersonswithDM.Hy
poglycemiaisanimportantconsiderationinthetreatmentstrateg
yforT1DMandT2DM.Itremainsasignificantbarrierintermsof
treatmentadherenceandachievementofglycemicgoals.Inadults
withT2DM,treatmentstrategiesshouldavoidtherapeuticagents
thatcanproduceseverehypoglycemia.Thedatathatdetemiriss
afeinpregnancyareconvincing(209[EL3;SCR],210[EL3;retr
ospectivestudySS]).However,eventhoughglargineiswidelyuse
d,therearestillnoconclusivereportsonitssafety大量
研究证实GLP-1在人体内还具有多重重要的生理作用：首先，GLP-1作用于胰腺的β细胞，可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合
成，并促进细胞新生抑制细胞凋亡。GLP-1还可作用于α细胞，抑制胰高糖素的分泌。在有效降低血糖的同时且不增加低血糖发生。GLP-
1还可作用于肝脏，从而减少肝糖输出。作用于胃肠道减弱胃肠运动，延缓胃排空，减少摄食，从而影响体重。作用于外周肌肉，提高胰岛素敏
感性。此外，GLP-1作用于大脑，可以降低食欲增加饱腹感，从而减少能量摄入，还具有神经保护作用，改善认知与记忆功能。对于心脏，
发现GLP-1具有保护与改善心脏功能的作用。正是由于以上多重作用，基于GLP-1的治疗可有效地面对2型糖尿病治疗的多种挑战。
PCPslidekitPost-ParisDraft1AnimatedslideThefamilyof
incretin-basedtherapiesIncretin-basedtherapiescanbebroadl
ydividedinto:DPP-4inhibitors(i.e.sitagliptin,vildagliptin)
GLP-1receptoragonists(Exenatide,lirgalutide)Withinthiss
econdcategoryhowever,theGLP-1Ragonistscanbeclassedaseit
her:Exendin-basedtherapies(exenatide,exenatideLAR)whichhav
e~50%sequenceidentitytohumanGLP-1HumanGLP-1analogues(l
iraglutide)whichhaveshareamuchhigherpercentageofaminoac
idswithhumanGLP-1(97%)首先，让我们重温β细胞在2型糖尿病的发生发展过程中扮演的重要角色。
1997年后磺脲/胰岛素强化组及传统组患者的糖化血红蛋白已经没有差异。1997年后二甲双胍强化组及传统组患者的糖化血红蛋白
已经没有差异。At10years,theriskreductionsinthesulfonylurea–
insulingroupwere9%foranydiabetes-relatedendpoint(0.04)a
nd24%formicrovasculardisease(P=0.001)(Table2andFig.3
and4).Inaddition,post-trialriskreductionsemergedinthesu
lfonylurea–insulingroupfordiabetes-relateddeath(17%,P=0.0
1),myocardialinfarction(15%,P=0.01),anddeathfromanycau
se(13%,P=0.007).inthemetformingroup,theriskreduction
foranydiabetes-relatedendpointwas21%(P=0.01),fordiabet
es-relateddeath30%(P=0.01),formyocardialinfarction33%(P
=0.005),andfordeathfromanycause27%(P=0.002)(Table2
andFig.3and4).ADVANCE研究：Attheendofthefollow-upperi
od,themeanglycatedhemoglobinvalueswere6.5%intheintensiv
econtrolgroupand7.3%inthestandard-controlgroup.Themean
bodyweightduringthefollow-upperiodwas0.7kggreaterinthe
intensive-controlgroupthaninthestandard-controlgroup(P<0
.001).Onaverage,therateofseverehypoglycemiceventswas0.7
eventper100patientsperyearintheintensive-controlgroupa
nd0.4eventper100patientsperyearinthestandard-controlgr
oup.ACCORD研究：与基线相比体重增加>10kg的患者比例，14%(标准)vs.28%(强化)Ascompar
edwiththestandard-therapygroup,theintensive-therapygrouph
adsignificantlyhigherratesofhypoglycemia,weightgain,andf
luidretention(Table3).Theannualizedrateofhypoglycemicepi
sodesrequiringmedicalassistancewas3.1%intheintensive-ther
apygroupand1.0%inthestandard-therapygroup,andthemeanwe
ightgainat3yearswas3.5kgand0.4kginthetwogroups,res
pectively.STENO-2研究是一项随机,开放，平行对照试验。各有80名患者被随机分配到常规治疗组和强化治疗组。平均
随访时间约7.8年。常规治疗组是根据1988年丹麦医学会推荐的治疗目标由GP进行常规的血糖，血脂，血压等多重心血管危险因素的干预
，患者随访由GP来决定。强化治疗组是由专科医生，护士和营养学家组成的治疗团队通过生活方式干预和阶梯式的药物治疗对包括血糖，血脂，
血压等多重心血管危险因素的干预实现比常规治疗组更严格的指标控制，并通过定期随访来及时调整治疗措施。多因素干预包括：血糖、
血压、血脂控制复合终点包括：心源性死亡、心肌梗塞、血运重建、卒中和截肢Manystudieshaveshow
nthatnumerousfactors(e.g.hyperglycaemia,dyslipidaemia,hype
rtension)contributetothedevelopmentofcardiovasculardisease
.TheSTENO-2studyexaminedtheeffectofintensive,multifactor
ialtherapytotargetseveralmodifiablecardiovascularriskfact
orsinpatientswithtype2diabetes.Theprimarymacrovasculare
ndpointwasacompositeofdeathfromcardiovascularcauses,nonf
atalmyocardialinfarction,nonfatalstroke,revascularisationan
damputation.Patientsreceivedconventionaltreatment(n=80)b
asedonnationalguidelinesorintensivetreatment(n=80)utilisi
ngbehaviourmodificationandpharmacologictherapyinastepwise
approachtotargetelevatedglucose,raisedbloodpressure,dysl
ipidaemiaandmicroalbuminuria.Initially,patientswithahistor
yofischaemiccardiovasculardiseasealsoreceivedaspirin150m
gperdayand,after1999,aspirinwasgiventoallpatientswith
outcontraindications.Meanfollow-upperiodwas7.8years.Inten
sivetherapyledtoasignificantlygreaterreductioninHbA1c,s
ystolicbloodpressure,diastolicbloodpressure,serumcholester
olandtriglyceridesthanconventionaltreatment.Thisslideshow
sthatintensivetherapywasalsoassociatedwithasignificantd
ecreaseincompositecardiovascularendpointrelativetoconventi
onaltherapy(unadjustedhazardratiooccurrenceoffirsteventf
orintensivevs.conventionaltherapy=0.47[95%CI,0.23–0.91])
after8yearfollowupPresentationtitlePresentationtitle
PresentationtitlePresentationtitlePresentationtitleTitleKe
epallcontentinthisareaContentareaKeepalltitles,trompet
sandsubtitlesinthisareaNevermoveFooter,DateandNoplace
holdersPresentationtitlePresentationtitleGLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病—
—何时起始？持续多久？心血管疾病是糖尿病的主要致死原因糖尿病及其并发症致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾
病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿
病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元监测指标目标值
血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血压(mmHg)<130/80H
DL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠
心病合并冠心病<2.6<2.07体重指数(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<
2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/
周）>150国内外指南不断更新，一致关注综合性糖尿病管理HandelsmanY,atel,Endocrineprac
tice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南2011AACE指南：
“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调
脂、体重管理和抗凝2010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调
脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物
格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂新型降糖药也不断涌现，为治疗提供了更多选择种类时间基于肠促胰素治疗的新一代
药物，因其独特的作用机制和多重有益作用为糖尿病的治疗带来希望。GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GL
P-1心脏保护作用心脏输出大脑 神经保护作用 食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃
胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道BaggioLLetal.Gastroenterol2
007;132;2131–57当前，基于肠促胰素治疗的药物品种众多沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀西格列汀基于人GL
P-1结构基于Exendin-4结构利拉鲁肽阿必鲁肽DulaglutideSemaglutide艾塞那肽利司那肽
艾塞那肽OW基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂作为人GLP-1类似物的代表药物，如
何更好的使用利拉鲁肽？何时起始治疗？治疗持续多久？2型糖尿病大型干预性终点研究的启示GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的
作用主要内容2型糖尿病血糖控制干预性研究众多，结果各异RECORDORIGINLookAHEADBARI-2DAd
ditionPROactiveKumamotoUKPDS:早期强化降糖治疗，远期微血管终点获益——代谢记忆效应Rury
R.H.etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolinTy
pe2diabetes.NEnglJMed2008;359:1577-89血糖达标要尽早！强化降糖治疗对糖尿病
大血管并发症的效果各异研究项目心血管疾病死亡率UKPDS↓ACCORDADVANCEVADTSteno-2AD
DITION-EU？？主要研究期随访期UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)
Group.Lancet.1998;352:854-865HolmanRR.etal.NEnglJMed.
2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDi
abetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECo
llaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWet
al.NEnglJMed2009;360:129-39GaedeP,etal.NEnglJMed
2008;358:580-91GriffinSJ.etal.Lancet.2011;378:156-67UKP
DS:强化降糖治疗减少大血管终点事件风险比风险比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)
Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.
2008;359:1577-89风险比风险比强化降糖治疗减少全因死亡相对风险强化降糖治疗减少心梗相对风险UKPDS研
究的启示UKPDS研究中初诊患者，长期（中位干预10年）强化血糖控制可以降低大血管疾病的风险,但这一效应在10.7~17年
（中位数）后显现。虽然在UKPDS前期治疗中未发现“在减少大血管病变方面强化治疗有明确获益”（无统计学差异），但这种好
的“记忆效应”没有消除且继续维持，在后续的10年追踪观察研究中终于发现明确的强化血糖所带来的益处。研究基线特征强化降糖结果
年龄病程干预随访既往CV事件UKPDS53初诊10年10年降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE6
68年5年—大血管病变32%减少微血管事件但未减少大血管事件VADT6011.5年5.6年—高血压72
%大血管病变40%未减少心血管事件ACCORD6210年3.5年—大血管病变35%未减少心血管事件，增加
死亡ADVANCE,VADT,ACCORD研究的启示早期干预，长期干预，有助于未来获益HolmanRR.etal
.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovas
cularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-5
9TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72
DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39ADVANCE,VADT
,ACCORD研究的启示体重降低，重度低血糖减少，有助于未来获益研究HbA1c(%)体重重度低血糖(每100患者年)
标准治疗强化治疗标准治疗强化治疗标准治疗强化治疗ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.4
0.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb
412Kg-千克，Ib-磅TheActiontoControlCardiovascularRiskinDi
abetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECo
llaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWet
al.NEnglJMed2009;360:129-39强化治疗组，血糖控制更低、体重增加更多、重度低血糖发生更多
Steno-2:研究设计2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包
括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标GaedeP,e
tal.NEnglJMed2008;358:580-91常规治疗强化治疗微血管死亡4年n=80n=
80n=160微血管死亡4年大血管大血管8年8年Steno-2研究后随访:强化治疗组获益显著随访年数
HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89)
,P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54
(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组病程较短的2型糖尿病患者，早期、强化、多
因素干预，并长期坚持，可以显著改善患者的预后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:5
80-91ADDITION:研究设计社区医疗中心筛查出的2型糖尿病患者平均干预5.3年强化治疗包括生活方式，血糖，血压，
血脂等多因素干预5年随访后的主要终点事件：首次心血管事件的发生，如心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，血运重建和非创伤性
截肢。首次心血管事件发生GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67强化治疗组，各
国心血管事件均有降低的趋势主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建以及非创伤性截肢0.10.
20.512有利于强化治疗有利于常规治疗总体(I-squared=0.0%)荷兰丹麦英国国家0.83
(0.65to1.05)0.96(0.45to2.03)0.83(0.59to1.16)0.80(0.55
to1.17)危险比(95%可信区间)GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:15
6-67强化治疗组，心血管复合终点的累积概率有降低趋势常规治疗强化治疗GriffinSJ.etal.Lancet
2011;378:156-672型糖尿病大型干预性终点研究的启示GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用主要内容尽
早起始治疗并长期持续干预，临床获益更多！人GLP-1类似物利拉鲁肽具有多种重要生理作用动物实验?分泌能力?胰岛素原
/胰岛素?第一时相胰岛素分泌?β细胞功能(HOMA-B)?β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究?β细胞
凋亡?β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49
(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；
Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bre
genholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtet
al.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53
:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用
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aContentareaKeepalltitles,trompetsandsubtitlesinthisar
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Presentationtitle美国临床内分泌医师协会(AACE)在新版临床实践指南(CPG)中强调，应着力开
发糖尿病综合治疗计划。4月5日发表的新指南旨在对现有指南作进一步完善，包括AACE之前制定的CPG。新指南提倡用综合性方案代替常
规糖尿病管理，其证据基础为：尽管血糖控制指标如糖化血红蛋白A1c和血糖漂移对心血管疾病风险具有一定影响，但肥胖、血压、血脂异常和高
凝状态等其他因素也发挥重要作用(Endocr.Pract.2011;17[suppl2])。指南编写委员会联合主席兼AACE
当选主席YehudaHandelsman在接受采访时说，AACE制定指南的目标是为医务工作者提供有用工具，开发糖尿病及其并发症综
合性防治方案，并且强调不仅要关注高血糖，还要控制所有相关的心血管危险因素。该指南分为执行摘要和附录部分，执行摘要中以问与答的形式
提出建议，附录中针对每一条建议提供相应支持证据。新指南倡导个体化治疗方案，并基于糖尿病病程、合并症、寿命和安全提供治疗的能力建立个
体治疗目标。除2型糖尿病之外，CPG中也提到了对糖尿病前期、1型糖尿病、儿童/青少年糖尿病、妊娠合并糖尿病以及住院高血糖患者的治疗
；还纳入了当前糖尿病治疗中的一些有争议问题，如新的糖尿病诊断标准、药物治疗和手术治疗，以及新的治疗和监测技术，如胰岛素泵和连续血糖
监测等，还包括一些较少被涉及的领域，如睡眠与呼吸障碍、抑郁等。加利福尼亚州美国代谢研究所医学主管兼首席研究员Handelsman
博士说，“这是一部最先进的临床指南，针对现实问题提供最新的循证医学证据，支持医务工作者为糖尿病患者制定最恰当的个体化治疗方案。”
1.强调用综合性糖尿病管理方案代替常规的糖尿病管理；newguidelinesadvocatethatacompr
ehensiveapproachistakenandsuggestthattheclinicianshould
movebeyondasimplefocusonglycemiccontrol.Thiscomprehensi
veapproachisbasedontheevidencethatalthoughglycemiccontr
olparametershaveanimpactoncardiovasculardisease(CVD)risk
,mortality,andqualityoflife,otherfactorsalsoaffectclini
caloutcomesinpersonswithDM.Hypoglycemiaisanimportantco
nsiderationinthetreatmentstrategyforT1DMandT2DM.Itremai
nsasignificantbarrierintermsoftreatmentadherenceandachi
evementofglycemicgoals.InadultswithT2DM,treatmentstrateg
iesshouldavoidtherapeuticagentsthatcanproduceseverehypog
lycemia.Thedatathatdetemirissafeinpregnancyareconvinci
ng(209[EL3;SCR],210[EL3;retrospectivestudySS]).However
,eventhoughglargineiswidelyused,therearestillnoconclus
ivereportsonitssafety大量研究证实GLP-1在人体内还具有多重重要的生理作用：首先
，GLP-1作用于胰腺的β细胞，可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合成，并促进细胞新生抑制细胞凋亡。GLP-1还可作用于α细胞
，抑制胰高糖素的分泌。在有效降低血糖的同时且不增加低血糖发生。GLP-1还可作用于肝脏，从而减少肝糖输出。作用于胃肠道减弱胃肠
运动，延缓胃排空，减少摄食，从而影响体重。作用于外周肌肉，提高胰岛素敏感性。此外，GLP-1作用于大脑，可以降低食欲增加饱腹感
，从而减少能量摄入，还具有神经保护作用，改善认知与记忆功能。对于心脏，发现GLP-1具有保护与改善心脏功能的作用。正是由于以上
多重作用，基于GLP-1的治疗可有效地面对2型糖尿病治疗的多种挑战。PCPslidekitPost-ParisD
raft1AnimatedslideThefamilyofincretin-basedtherapiesIn
cretin-basedtherapiescanbebroadlydividedinto:DPP-4inhibit
ors(i.e.sitagliptin,vildagliptin)GLP-1receptoragonists(Ex
enatide,lirgalutide)Withinthissecondcategoryhowever,theG
LP-1Ragonistscanbeclassedaseither:Exendin-basedtherapies
(exenatide,exenatideLAR)whichhave~50%sequenceidentitytoh
umanGLP-1HumanGLP-1analogues(liraglutide)whichhaveshare
amuchhigherpercentageofaminoacidswithhumanGLP-1(97%)
首先，让我们重温β细胞在2型糖尿病的发生发展过程中扮演的重要角色。1997年后磺脲/胰岛素强化组及传统组患者的糖化血
红蛋白已经没有差异。1997年后二甲双胍强化组及传统组患者的糖化血红蛋白已经没有差异。At10years,the
riskreductionsinthesulfonylurea–insulingroupwere9%forany
diabetes-relatedendpoint(0.04)and24%formicrovasculardise
ase(P=0.001)(Table2andFig.3and4).Inaddition,post-tri
alriskreductionsemergedinthesulfonylurea–insulingroupfor
diabetes-relateddeath(17%,P=0.01),myocardialinfarction(15
%,P=0.01),anddeathfromanycause(13%,P=0.007).inthe
metformingroup,theriskreductionforanydiabetes-relatedend
pointwas21%(P=0.01),fordiabetes-relateddeath30%(P=0.0
1),formyocardialinfarction33%(P=0.005),andfordeathfrom
anycause27%(P=0.002)(Table2andFig.3and4).ADVANC
E研究：Attheendofthefollow-upperiod,themeanglycatedhemoglo
binvalueswere6.5%intheintensivecontrolgroupand7.3%int
hestandard-controlgroup.Themeanbodyweightduringthefollow
-upperiodwas0.7kggreaterintheintensive-controlgrouptha
ninthestandard-controlgroup(P<0.001).Onaverage,therateo
fseverehypoglycemiceventswas0.7eventper100patientspery
earintheintensive-controlgroupand0.4eventper100patients
peryearinthestandard-controlgroup.ACCORD研究：与基线相比体重增加>10kg
的患者比例，14%(标准)vs.28%(强化)Ascomparedwiththestandard-therapy
group,theintensive-therapygrouphadsignificantlyhigherrates
ofhypoglycemia,weightgain,andfluidretention(Table3).The
annualizedrateofhypoglycemicepisodesrequiringmedicalassis
tancewas3.1%intheintensive-therapygroupand1.0%inthesta
ndard-therapygroup,andthemeanweightgainat3yearswas3.5
kgand0.4kginthetwogroups,respectively.STENO-2研究是一项随机,开
放，平行对照试验。各有80名患者被随机分配到常规治疗组和强化治疗组。平均随访时间约7.8年。常规治疗组是根据1988年丹麦医学会
推荐的治疗目标由GP进行常规的血糖，血脂，血压等多重心血管危险因素的干预，患者随访由GP来决定。强化治疗组是由专科医生，护士和营
养学家组成的治疗团队通过生活方式干预和阶梯式的药物治疗对包括血糖，血脂，血压等多重心血管危险因素的干预实现比常规治疗组更严格的指标
控制，并通过定期随访来及时调整治疗措施。多因素干预包括：血糖、血压、血脂控制复合终点包括：心源性死亡、心肌梗
塞、血运重建、卒中和截肢Manystudieshaveshownthatnumerousfactors(e.g.
hyperglycaemia,dyslipidaemia,hypertension)contributetothed
evelopmentofcardiovasculardisease.TheSTENO-2studyexamined
theeffectofintensive,multifactorialtherapytotargetseveral
modifiablecardiovascularriskfactorsinpatientswithtype2d
iabetes.Theprimarymacrovascularendpointwasacompositeofde
athfromcardiovascularcauses,nonfatalmyocardialinfarction,n
onfatalstroke,revascularisationandamputation.Patientsrece
ivedconventionaltreatment(n=80)basedonnationalguidelineso
rintensivetreatment(n=80)utilisingbehaviourmodificationand
pharmacologictherapyinastepwiseapproachtotargetelevated
glucose,raisedbloodpressure,dyslipidaemiaandmicroalbuminuri
a.Initially,patientswithahistoryofischaemiccardiovascular
diseasealsoreceivedaspirin150mgperdayand,after1999,as
pirinwasgiventoallpatientswithoutcontraindications.Meanf
ollow-upperiodwas7.8years.Intensivetherapyledtoasignifi
cantlygreaterreductioninHbA1c,systolicbloodpressure,diast
olicbloodpressure,serumcholesterolandtriglyceridesthancon
ventionaltreatment.Thisslideshowsthatintensivetherapywas
alsoassociatedwithasignificantdecreaseincompositecardiova
scularendpointrelativetoconventionaltherapy(unadjustedhaza
rdratiooccurrenceoffirsteventforintensivevs.conventional
therapy=0.47[95%CI,0.23–0.91])after8yearfollowupAD
DITION研究的干预研究部分，共纳入3057例经过健康筛查确诊的T2DM患者，随机分为两组，即多种危险因素强化治疗组与常规治疗组
。强化治疗组的干预措施包括：治疗性生活方式改善（如控制饮食、增加运动、戒烟以及坚持用药等），对HbA1c≥6.5%、BP≥120/
80mmHg、和/或总胆固醇≥3.5mmol/L者予以降糖、降压和/或降胆固醇治疗，建议每位接受降压治疗者服用阿司匹林。此外，还通
过发放宣传资料的方式对患者加强健康教育。对于常规治疗组患者，依照各自国家现行的糖尿病防治指南进行综合治疗。在研究期间，常规治疗组的
干预措施与治疗目标也随着指南的更新而相应调整。换言之，两组间干预措施的区别在于对常规治疗组仅根据指南要求进行治疗，而对强化治疗组患
者予以比指南要求更为严格的干预。对两组受试者平均随访5.3年。其主要终点是由首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血
运重建以及非创伤性截肢所组成的复合终点，次要终点包括全因死亡、发生肾脏损害、视网膜病变以及医疗经济学指标等。首先，让我们重温
β细胞在2型糖尿病的发生发展过程中扮演的重要角色。和内源性GLP-1一样，利拉鲁肽对β细胞具有多重积极保护作用：
在2型糖尿病患者中进行的研究发现，诺和力?（利拉鲁肽）可以改善β细胞功能和β细胞对葡萄糖的敏感性，增加胰岛素分泌能力和第一时相
胰岛素分泌，促进胰岛素的合成，降低胰岛素原与胰岛素的比值。体外研究和动物实验证实诺和力?（利拉鲁肽）可以减少β细胞凋亡，增加
β细胞量。更令人兴奋的发现是，对糖尿病小鼠模型进行同源胰岛移植，48小时后检测移植的胰岛β细胞凋亡情况，结果发现利拉鲁肽治疗
小鼠β细胞凋亡显著减少。提示利拉鲁肽能抑制胰岛β细胞凋亡。西罗莫司：一种免疫抑制剂，具有beta细胞毒性。FIG.3.P
roliferationandapoptosisof-cellsafterislettransplantation.
Isletgraftsprocured2wkor48haftertransplantation(n=5pe
rtreatmentgroupandtimepoint)werestainedforimmunofluoresc
encemicroscopy.Insulin(green)andBrdUincorporation(red)(A)
orinsulin(red)andTUNEL(green)(B),respectively.Representa
tivesamplesareshowninAandB,whereassummativetabulations
fromallsamples(aminimumof100insulinstainingcellspersam
ple)areshowngraphicallyinCandD,respectively.Photomicrogr
aphsweretakenusinga10xobjectivelens.Asterisks(,)in
dicatestatisticallysignificant(P<0.05)whencomparedbyANOVA
andposthoctestwiththecorrespondingnonliraglutide-treatedc
ontrolgroups.本研究在成人非糖尿病个体中检测胰岛β细胞复制与凋亡的频率，并据此估算胰岛存活时间[总β细胞数
/每日β细胞损失数]，结果发现非糖尿病个体的胰岛更新时间长达2.5年~5年。由此推断，如果某种药物可以抑制甚至逆转β细胞的凋亡，如
人GLP-1类似物，那么这种影响需要长时间才能获益。AbstractNumber:1479-PAuthors:PET
ERC.BUTLER,ROBERTA.RITZEL,ALEXANDRAE.BUTLER,ROBERTA.RI
ZZAInstitutions:LosAngeles,CA;Rochester,MNResults:Thea
dulthumanpancreascontains～onemillionisletswithfrequentap
parentlynewlyformingisletsbuddingfromexocrineducts,remini
scentofisletdevelopmentinembryoniclife.Ifnewisletsconti
nuetobeformedinadults,itislikelythatisletturnoverdict
atesbeta-cellmass.Toaddressthispossibilitywesoughttoest
imateisletturnoverinnon-diabetichumans.Weexaminedisletsi
npancreasautopsysamplesfrom48non-diabetichumans(31obese;BMI>25kg/m2and17lean;BMI<25kg/m2;agerange43-94years)andquantifiedthemeanisletfrequencyofbeta-cellreplicationandapoptosisusingKi-67andTUNEL.TimelapsestudiesandpublisheddatasuggestKi-67stainingispositiveinmitioticcellsfor～24hoursandTUNELstaininginapoptoticcellsfor～1hour.Giventheseassumptions,wemultipliedthefrequencyofTUNELandKi-67positivebeta-cellsby24and1respectivelytocomputebeta-cellapoptosisandreplication/day/islet.Withthisdatawecomputedthenetbeta-cellloss/day/islet(beta-cellapoptosisinvariablyexceededbeta-cellreplication).Wealsoquantified(morphometrically)themeannumberofbeta-cells/islet.Wethencomputedthepredictedmeanisletsurvivaltimeindays[(totalbeta-cells/islet)/(beta-cellloss/day)].Thisapproachprovidesapredictedisletsurvivalof～5and2.5yearsinleanandobesenon-diabetichumansubjectsrespectively.Isletdensitywascomparableinthetwogroups.Ifthenumberofisletsremainsstableinadulthumansthisimpliesnewisletformationandloss(turnover)of～200,000and～400,000peryearinleanversusobesenon-diabetichumans.Whilethesedatanecessarilyinvolveseveralimportantassumptions,theyprovideafirstestimateofthescaleofisletturnoverinhumans.Ifisletturnoverissustainedinhumanswithtype-1and/ortype-2diabetes,inhibitionofthepresumptiveshortenedisletsurvivaltimeinthesediseases(specificimmuno-tolerance,reversalofglucosetoxicityetc)mayleadtorestorationofbeta-cellmass.Thesedataalsoprovideameasureofthetimescalethatwouldberequiredtoseebenefitsofsuchastrategy(～1-3years).作为基于GLP-1的治疗，利拉鲁肽可以显著改善胰岛素的分泌功能，下面我们一起来看看Beta细胞稳态评估模型指数：LEAD-2研究显示：利拉鲁肽1.2mg组从基线时的47%提高至70%；利拉鲁肽1.8mg组从基线时的43%提高至71%；格列美脲4mg组从基线值43%提高至68%.利拉鲁肽与安慰剂相比具有统计学差异。LEAD-1研究显示：利拉鲁肽1.2mg组从基线时的71%提高至99%；利拉鲁肽1.8mg组从基线时的56%提高至91%；罗格列酮4mg组从基线值46%提高至59%。与罗格列酮组相比，利拉鲁肽（1.8mg组或1.2mg组）HOMA-B增加有统计学差异（P<0.05）综合考虑血糖达标，体重不增加，和无低血糖发生三方面因素，利拉鲁肽与其他药物相比可使更多患者达到复合终点。综合考虑血糖达标，体重不增加，和收缩压水平三方面因素，利拉鲁肽可使更多患者达到复合终点。 |
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