COS或DMF文件编写内容要求

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(CTD格式)

模块2：通用技术文件概要

2.3质量汇总(QOS)

2.3.S药物

2.3.S.1一般信息

2.3.S.2生产

2.3.S.3性质

2.3.S.4药物的控制

2.3.S.5参考标准品或参考物质

2.3.S.6容器封闭系统

2.3.S.7稳定性



模块3：质量

3.1模块3的目录

3.2.数据主体

3.2.S药物

3.2.S.1一般信息

3.2.S.1.1命名

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3一般性质

3.2.S.2生产

3.2.S.2.1生产商

3.2.S.2.2生产工艺和工艺控制的描述

3.2.S.2.3物料的控制

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5工艺验证和/或评估

3.2.S.2.6生产工艺开发

3.2.S.3特征

3.2.S.3.1结构确认和其他特征

3.2.S.3.2杂质

3.2.S.4药物的控制

3.2.S.4.1质量指标

3.2.S.4.2分析规程

3.2.S.4.3分析方法的验证

3.2.S.4.4批分析

3.2.S.4.5质量指标的合理性

3.2.S.5参考标准品或参考物质

3.2.S.6容器封闭系统

3.2.S.7稳定性

3.2.S.7.1稳定性汇总和结论

3.2.S.7.2批准后的稳定性试验方案和对稳定性试验的承诺

3.2.S.7.3稳定性数据

序号

重要性 1 工厂资料

(1)工厂名称

(2)地址

(3)联系人姓名

(4)联系电话

(5)传真

(6)电子邮件地址 (1)如有欧洲(或美国)代理，也请列示相同项目；

(2)如果工厂总部与生产厂的资料不同，也请提供。 2 产品名称

(1)国际非专利名(INN)

(2)药典名称(USP,EP,BP,JP等)

(3)化学名

(4)美国采用名称(USAN)

(5)英国采用名称

(6)化学文摘号。



制剂相关资料

(1)剂型制剂的含量规格给药方式和建议说明。…)等)

(7)手性

(8)异构体(包括邻位和间位的异构体)。

(9)颗粒度(基于10批产品的平均值的指标，即)

(10)堆密度(松密度或紧密度；也是基于10批产品的平均值的指标，即)。 (1)可能有些性质不适于某些产品；

(2)颗粒度和堆密度是指未经磨粉、粉碎或微粉化产品的性质。

磨粉等步骤是产品的增加的加工过程；磨粉产品的颗粒度和堆密度将另外分别讨论。 7 产品主要生产工厂名称(即前述)；

合同工厂名称(如某些协助生产某些前体或中间体的工厂)；

合同实验室(对产品常规检验提供条件的单位)。 8 工厂和车间介绍

工厂概述(位置、环境、面积、人员、产品、主要荣誉等)

生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等)

车间主要设备列表：a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。

车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统)的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的SOP)。 9 QC实验室介绍：设施、人员 10. 生产工艺和工艺控制

请给出工艺流程图(ProcessFlowChart，包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)。



请给出合成过程的流程图包括分子量

请程序化地叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件(例如温度、压力、H、时间)。应该和主要工艺一样详细的解释和说明另一种工艺再加工步骤证明再加工步骤是合理的。≤0.1%

残留溶剂指标。溶剂包括生产中使用到的溶剂、作为反应物使用的有机溶剂、原料(特别是起始物料中的残留溶剂)。每个残留溶剂指标分别基于10批以上的数据的计算。

颗粒度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品)

堆积密度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品)



所有杂质和潜在杂质的结构式。



杂质(HPLC)检测方法的验证方案和报告：至少包括系统适应性实验、准确度、精密度、专属性(峰纯度)、线性和范围、检测限、定量限、耐受性。



含量(HPLC)检测方法的验证方案和报告：至少包括系统适应性实验、准确度、精密度、专属性(峰纯度)、线性和范围、耐受性。



残留溶剂(GC)检测方法的验证方案和报告：至少包括系统适应性实验、准确度(回收率试验：把标准品加入到充分干燥<105oC烘3小时以上>的样品中，与标准溶液比较)、精密度、专属性(与标准溶剂分析纯比较，计算峰与峰之间的分辨率)、线性和范围、检测限、定量限、耐受性。



用于稳定性研究样品检测的杂质(HPLC)和含量(HPLC)检测方法的专属性验证(用二极管阵列仪验证峰纯度)。以便确定HPLC方法是能够显示产品的稳定性的。这需要结合产品的强制降解试验(即破坏性试验)进行。

三份连续批号的成品化验报告单(CoA)复印件。

请说明成品质量指标的每一项的依据、理由以及合理性。 12 物料控制A



所有原材料(包括原料、起始物料、试剂、溶剂、催化剂)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

分别提供所有原材料的质量指标

分别提供所有原材料的化验方法

提供所有原材料的化验报告单复印件各一份。

请说明关键物料的指标的合理性 (1)起始物料需要规定其杂质和残留溶剂指标。



(2)纯化水必需要有微生物指标：菌落总数和不得有药典所列的4种致病菌。另外，电导率和总有机碳是药典规定项目。电导率的测定方法至少符合USP27版方法。 13 物料控制B



请提供所有包装材料(内包材和外包材)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

分别提供所有包装材料的质量指标

分别提供所有包装材料的化验方法

提供所有包装材料的化验报告单复印件各一份。

提供内包装材料的红外光谱图复印件一份。且说明是LDPE或是HDPE。

接触产品的包材是食品级的证明或说明。 内包装材料(聚乙烯薄膜袋)必需有红外光谱鉴别这一指标，作为常规检验。



包材需要详列各种包装规格，比如：

25kg、50kg和100kg纸板桶(内衬双层PE袋)；

25kg、50kg和600kg聚丙烯袋(内衬双层或单层PE袋) 15 物料控制D

关键中间体列表(包括使用到的回收溶剂)

各个关键中间体的质量指标

各个关键中间体的化验方法

各个关键中间体的化验报告单复印件 16 关键中间控制

列表表示关键中间步骤、各步骤的参数或质量指标范围、相应的检测/化验方法。

规定这些关键中间步骤的合理性

关键中间步骤的参数或质量指标范围的合理性 17 请提供工艺验证方案和报告。 对于非无菌产品不需要。但需要说明工艺已经经过验证，并符合规定的工艺参数范围和产品的质量指标。 18 请提供工艺开发、改进的报告。特别是最近(后)一次的工艺变更。这些变更包括：生产工艺(参数)、设备、生产车间、生产地点、原材料、包装材料、原材料和包装材料和供应商、稳定性研究等。并请列表显示变更前后的关键工艺参数指标(范围)的比较。 19 结构确认

请提供某一批产品和EP标准品的以下图谱和相应的解析(结构分析)：

红外光谱(IR)

紫外扫描图谱(UV)

质谱(MS)

核磁共振氢谱(1H-NMR)

核磁共振碳谱(13C-NMR)

差热分析(DSC)

X-光衍射图谱

元素分析(样品和理论值)

晶体显微照片(未经粉碎的样品以及EP标准品)

结构解析报告 请清楚标示每一张图谱，包括样品名称、批号和日期。



应通过晶体显微照片、X-光衍射图谱和差热分析(DSC)图谱说明产品是否具有多晶型性。 20 杂质分析

所有潜在的已知的有机杂质的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、中间体、副产物、降解产物、同分异构体、手性异构体、不同晶型等)、去除方式、质量指标(每个已知杂质、最大未知单杂以及总杂质)。需要结合长期稳定性试验、加速稳定性试验、破坏性试验、HPLC方法验证结合分析。

所有潜在的残留溶剂的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、副产物等)、去除方式、质量指标。

所有潜在的无机杂质的来源、去除(如结晶、离子交换、活性炭吸附等)以及质量指标。无机杂质包括：

重金属(Pb)、硫酸根(SO42-)、氯离子(Cl-)、醋酸根离子(AC-)、焦亚硫酸根、碳酸根等。

分析所有杂质指标的合理性。 21 成品的批分析，统计10-20批的含量、杂质(单杂、总杂)、残留溶剂、干燥失重等指标。并附3批化验报告单以及相应批次的批分析原始记录。 22 标准品

说明日常检验所用的标准品是“自备的工作标准品”、“中检所标准品”、“EP标准品”，还是“USP标准品”。

如果使用的是“自备的工作标准品”或“中检所标准品”作为工作标准品，需要提供其来源，以及合成工艺。

工作标准品(“自备的工作标准品”或“中检所标准品”两者都需要)与EP标准品的比较：

包括含量、杂质以及相应的HPLC图谱和IR(工作标准品和EP标准品)。含量的绝对偏差应当在2%以内。 23 请提供产品的包装规程，以及相应的内外包材的工程图(标明尺寸)。

(USP或EP产品的)标签格式。

说明选择这类包材的理由：如防潮性、避光性、耐热性、承重、撞击等等。 24 稳定性研究

加速和长期稳定性研究方案(SOP)，包括稳定性留样批次的规定、研究条件(符合ICH指南Q1A)

有关批次的长期(至少2年)和加速稳定性(至少6个月)研究结果汇总表。

建议稳定性样品的检测至少包括：含量、杂质(单杂和总杂)、干燥失重、熔点、比旋光度、溶液pH值等，不需要检测残留溶剂、鉴别等项目。偏差值不能够超过成品指标的5%(相对差值)。

稳定性样品的含量和杂质分析，至少有一种是HPLC方法，且该方法是经过验证、证明是能够显示稳定性的(峰纯度验证)。

破坏性(强制降解：酸、碱、高温、高湿、强光、氧化剂等)试验的条件和结果统计；附相关图谱。

根据以上结果，得出的产品有效期(或重新化验周期)。

如果提交文件时没有达到(2)中的时间规定，需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门(EDQM或FDA)。



























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