胰岛素治疗概论胰岛细胞的种类胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨
基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同胰岛素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐
刺激：24UCa++增加微管微丝活动，加速?细胞颗粒的移动?细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的生理状态下葡萄糖刺激
胰岛素释放的模式胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相?细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰
,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其 峰值位于刺激后30分钟左右胰岛素分泌
时相的相关因素由不同的?细胞分泌由不同部位的?细胞分泌存在两种不同的分泌机制葡萄糖刺激影响胰岛素释放的因素I营养物
葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL
);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神
经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽影响胰岛素释放的因素II
内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素
、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动
剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰岛素释放的因素III其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动
：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。胰岛素的代谢与
分解结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期 4-5分钟清除 主要
在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛
素的生物活性胰岛素是一种合成激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖
原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生胰岛素的发现，生产，改进胰岛素分离研究小组1
921年夏天多伦多大学J.J.RMacleod生理学教授FrederickGrantBanting外科医生Cha
rlesH.Best医学院学生早期的实验结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却
过的研钵中将混合物冷冻几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物
，用于注射在狗身上的实验1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底JamesB.
Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者历史上第一位接受胰岛素注射的患者14
岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-
---血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁TedRyder--首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁早期胰岛素分离后
产生的问题数量不足，无法满足临床应用作用时间短暂，需频繁注射酸性溶液，导致注射疼痛制剂不纯，形成脓肿和免疫反应药用胰岛素
种类动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素胰岛素类似物动物胰岛素：猪
、牛；人胰岛素：人工合成；两种合成方式：大肠杆菌酵母（yeast)人和动物的差别：结构；纯度；
亲水性；不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生人胰岛素生产的历史
人胰岛素的制造胰岛素的基因工程酿造与提取胰岛素前质体的转换提纯诺和灵人胰岛素的生产过程胰岛素按作用时间分类超短效速
效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NP
H长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin目前胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢
作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30-60分钟注射胰岛素的建议不容易被遵从速效胰岛素类似
物作为药物的确胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)采用基
因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作
用时间短超短效胰岛素类似物的种类InsulinAspart,商品名诺和锐,丹麦诺和诺德公司生产InsulinLisp
ro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产诺和锐－单个氨基酸替代Aspart(诺和锐)与Lispro的区别胰岛素类似物Insu
linAspart的特性独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)所替
代，减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速可以安全有效地应用于CSII结构：B链的28和29的Prolys调换位置
结果：起效快由6聚体变为单体的速度加快，吸收加快迅速解离速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可
能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有
效慢作用长效胰岛素类似物Detemir，Glargin可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可于细胞胰岛素受体结合,同时
脱离白蛋白。Detemir，也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Detemir-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NP
H相似。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。慢作用长效胰岛素类似物-Insulindetemirinsul
indetemir作用机理胰岛素使用适应征－与WHO分类吻合1型糖尿病2型糖尿病 口服药失效(除外不配合,自我关怀差
或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各
种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等治疗目的预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症
缓解高血糖引起的症状避免频繁的低血糖发生改善生活质量，延长寿命注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收
最慢注意经常更换注射部位胰岛素治疗的不良反应常见 低血糖反应 胰岛素性水肿（4~6周） 眼屈光不正 2型肥胖病
人体重增加罕见 皮下脂肪萎缩或肥大 胰岛素过敏 胰岛素耐药胰岛素治疗致低血糖的原因1型糖尿病病程长，缺乏拮抗调节反应
严格的治疗2型糖尿病肾功能异常高龄/丧失自理能力未按时就餐,药物和过量运动近期体重下降酗酒(抑制拮抗激素反应
)肝肾功能异常药物作用(B受体阻滞剂,ACEI)改换注射部位注射部位的反应如何处理脱敏治疗等胰岛素注射笔的优点
简单,安全和有效对于某些类型的患者特别有用: -繁忙及不规律的生活方式 -手抖 -视力欠佳者 -需要多次注射
-频繁旅行者规格齐全的“笔芯”,提供了使用的灵活性可一次注射较大剂量的胰岛素为患者提供了舒服的注射方式功能合一,
使用方便笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧剂量准确,血糖控制良好,低血糖发生减少给药系统的进展目前越来越多的患者使用笔型
注射系统取代了传统注射器将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置电子笔型注射器更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统吸入式胰岛
素胰岛素泵持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量人工
胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素Asp
B28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysC
ysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGl
uLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeu
HisGinValAsnPheB20B30A1GlyThrGluPheTyrProLysThrG
lyThrGluPheTyrAspLysThr23242526
27282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyr
LysProThrLispro23242526272
82930胰岛素类似物InsulinLispro的特性常规人胰岛素胰岛素类似物Aspart，
Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织ThrGluLysValPhe
AsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleG
lyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLe
uTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B
29C14脂肪酸链(Myristicacid)ThrHSA:人血清百蛋白扩散吸收受体作用总的体重指
数非脂肪组织体重指数50556065707580基础状态1年体重指数
(kg)胰岛素治疗后体重增加的构成(36名2型糖尿病患者)BirkelandKI,etal.:JIntern
Med,1994胰岛素治疗期间体重改变与血糖控制改善的关系(26名2型糖尿病患者，胰岛素治疗6个月后)Wolffenb
uttelBHR,etal.:DiabetesRes,1990胰岛素治疗期间体重增加的30%是由于非脂肪组织体重指
数(LeanBodyMass)增加所造成的胰岛素治疗引起的体重增加不是持续的，在开始的体重增加后，就会进入一个体重恒定
期胰岛素治疗引起的体重增加有可能反映了在胰岛素治疗开始之前，代谢失衡期间的体重丢失得到了恢复非肥胖患者中，胰岛素
治疗期间的体重增加水平与血糖控制改善程度之间存在着显著的相关关系胰岛素治疗与体重改变传统注射器笔形注射
器高科技电子给药器胰岛素注射系统的发展1922年1985年1999年胰多肽<2%F细胞(PP
)生长抑素及小量胃泌素3-5%D细胞(?)胰岛胰、C肽及胰岛素原75%B细胞(?)胰高血糖素20%A细胞(?)
分泌物约占胰岛细胞总数的%细胞种类(主要类型)胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLn
CysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn151
01521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaL
auTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysTh
r151015202530SSSS胰岛素的生物合成胰岛素结构基因MRNA前胰岛素原翻译核糖
体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同
一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADP
K+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流0204060801000306090Time(m
ins)第一时相第二时相时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌2上左：Frederick
G.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip
(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.M
acleod(1876-1935)LeonardThompson胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素
的来源和纯化缬氨酸丙氨酸丙氨酸牛胰岛素异亮氨酸苏氨酸丙氨酸猪胰岛素异亮氨酸苏氨酸苏氨酸人胰岛素A10
A8B30GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSMarkussen通过猪胰岛素的酶置换1980年Goeddel等及Chance等通过DNA技术生物合成1979-1981年Sieber等从氨基酸中化学合成1974年Mirdky等从人尸体胰腺中提取1963年发明的科学家技术生产年代质量控制和包装 |
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